雙心室輔助裝置（BiVAD）因多輸入輸出過程的相互作用，其植入相比左心室輔助裝置更具挑戰性。同時，因心室輔助裝置（VAD）在臨床上常工作于定轉速（CS）模式，BiVAD面臨由此引起的系統搏動性低及體循環與肺循環血容量不平衡等問題。本文提出一種縮短VAD支持時間的延時輔助方案，應用數值方法觀察延時模式對心輸出量、血流搏動性以及動脈瓣生理狀態的影響，揭示系統的血液動力學變化規律。研究表明：與CS模式相比，本文提出的輔助方案通過延時設置可滿足收縮期和舒張期內的最低灌注量要求，并能使保持關閉的動脈瓣恢復正常功能。主動脈瓣（AV）和肺動脈瓣（PV）開放比例隨延時增長而上升，且流經AV/PV的血流量有助于左、右心血容量的平衡。此外，延時模式還可以提高動脈血流的搏動指數，有助于患者心室搏動功能的恢復。
引用本文： 任儀俍, 王少俊, 高宇, 李子健, 張瑤, 王芳群. 心室輔助裝置延時模式對心血管系統血流動力學的影響. 生物醫學工程學雜志, 2022, 39(2): 329-338. doi: 10.7507/1001-5515.202109043 復制
引言
心力衰竭是心臟疾病發展的終末階段，全球心衰患者人數大約有2 200萬，并仍處于快速增長狀態[1-2]。心衰情況下，心臟無法將足夠血液泵入循環系統，而心室輔助裝置（ventricular assist device，VAD）作為一種旋轉式機械血泵，可以通過葉輪將血液從心室泵送到動脈來幫助心衰患者[3]。VAD已逐漸成為治療終末期心衰的重要手段，能夠顯著提高心力衰竭患者的心臟功能和生活質量。其中，連續型左心室輔助設備（left ventricular assist device，LVAD）常見于臨床應用中，然而LVAD的不良事件發生率并不低[4]，文獻報道10%～40％的患者在LVAD支持下發生右心室衰竭[5-7]。若LVAD受體對右心室功能障礙的藥物治療無反應，則需要進行二次手術以植入右心室輔助裝置（right ventricular assist device，RVAD），實現雙心室輔助治療[8-9]。由于多輸入多輸出系統中控制回路之間的相互作用過程，雙心室輔助設備（biventricular assist device，BiVAD）的控制比LVAD的控制更具挑戰性[10]。
臨床上，VAD常以恒定速度（constant speed，CS）模式運行，CS模式具有良好的穩定性和可控性[11]。然而，研究表明，當患者改變活動狀態而引起血管阻力變化時，BiVAD輔助在CS模式下更易發生心室抽吸等不良事件，且不能響應患者對血液動力學要求的變化[12]。健康狀況下，自然心臟所具有的搏動性對維持心臟正常活動水平有重要的生理意義。對于單個VAD輔助，未進行輔助的心室可通過自主調節機制幫助維持血流平衡，而使用BiVAD時，會發生兩衰竭心室難以維持肺部和全身循環血量的問題[13]。Arakawa等[14]針對離心式LVAD提出一種與心跳同步的驅動模式，這種反搏動模式通過在收縮期內降低轉速能夠糾正室間隔移位問題，從而改善右心功能，促進左右心的同步搏動。Ogawa等[2]也驗證了搏動與反搏動模式能夠促進搏動性并降低患者心臟負荷，同時，這種通過在舒張期內降低轉速的搏動模式還可提升主動脈瓣關閉不全（aortic insufficiency，AI）與二尖瓣關閉不全病例的系統搏動性。搏動與反搏動模式通過在心動周期的不同時期降低轉速以降低VAD對心室的輔助比率，從而實現心功能的提高，本文則通過縮短心動周期中VAD對心室的支持時間來降低VAD輔助比率，并評估其對搏動性及灌注量的影響。
除關注血液灌注需求外，VAD植入后還應注意動脈瓣的功能情況。主動脈瓣（aortic valve，AV）動力學在促進心衰心臟的恢復中起重要作用，并可能影響心臟的恢復速度。Vasudevan等[15]認為，正常的AV動力學是心肌恢復的一個重要因素，它意味著在每個心動周期中AV定期打開和關閉。然而，隨著機械循環支持與LVAD輔助水平的增加，AV的開放持續時間因LVAD輔助的增加而減少，從而導致AI等典型并發癥的發展[16-19]。長期機械輔助引起的低AV開放頻率將進一步導致AV瓣葉融合。LVAD引起的AV疾病已受到關注，但目前LVAD輔助水平對AV的生物力學影響機制尚不清楚[20]。Yu等[16]認為對于接受LVAD作康復治療的心衰患者，控制LVAD以確保AV正常工作對于避免延遲或阻止心臟恢復的并發癥很重要，并建議在泵輔助治療中完全避免AV在整個心動周期中關閉的狀態。Uriel等[21]認為，優化的血流動力學可能會對LVAD患者的臨床結果產生積極影響。可見，LVAD不僅應滿足血液灌注需求，還應綜合考慮對AV功能的影響。同理，對于BiVAD的應用，還應兼顧肺動脈瓣（pulmonary valve，PV）功能，以促進患者的心功能恢復。
為了維持輔助過程中動脈瓣的正常功能，為VAD受體創造更好的心臟恢復環境，本文基于全心血液循環系統與VAD的耦合模型，采用數值仿真的方法對LVAD、RVAD及BiVAD的不同輔助狀況進行不同程度的延時處理，探究其對雙心室血流動力學的影響，分析延時輔助模式對心輸出量、動脈瓣AV/PV的開放時長以及血流搏動性的影響，為VAD的臨床應用提供理論依據。
1 方法
1.1 全心血液循環系統等效電路
根據血液動力學和電學的相似性，建立全心血液循環系統等效電路。系統由左心系統、右心系統、體循環和肺循環4部分組成。LVAD、RVAD分別橋接在左心室與主動脈、右心室與肺動脈之間，實驗使用的離心泵模型參考課題組前期研究成果[7]。心臟周期性的收縮、舒張過程由血壓-容積關系來描述，采用Suga等[22]提出的時變心室彈性模型。VAD與全心血液循環系統耦合的等效電路如圖1所示，在等效模型中，參照人體生理學知識，對各血管內血液阻力R、血管順應性L及血液慣性C進行取值，變量縮寫釋義及元件參數見文獻[7]。對于泵模型中參數，Ri、Ro、Li、Lo分別表示心臟泵進出口套管的血流阻力和慣性，Rlk、Rrk為VAD發生異常狀況時的抽吸電阻。壓差HL、HR是根據泵模型推導的關于左、右泵轉速的函數。假設瓣膜功能均正常，不影響心血管系統血液正常流動，用二極管模型保證模型中血流的單向流動[23]。分別以Dm、Da、Dt、Dp表示二尖瓣、主動脈瓣、三尖瓣和肺動脈瓣。
圖1
VAD和心血管耦合系統等效電路圖
Figure1.
Equivalent circuit diagram of VAD and cardiovascular coupling system
基于圖1中壓力、流量的狀態變量推導出模型的狀態方程，并將其組合為聯立狀態方程，表征心血管系統血流動力學的動態特性。其中，壓力狀態量包括左心室壓力LVP、左心房壓力LAP、右心室壓力RVP、右心房壓力RAP、主動脈壓力AOP、肺動脈壓力PAP，流量包括VAD流量QLVAD、QRVAD，主動脈血流量QA及肺動脈血流量QP。在MATLAB R2018b中求解方程，得到血流動力學參數的時序數據，由式(1)可得狀態變量的值。X(tn)表示此時刻狀態變量的值，X(tn+1)表示下一時刻狀態變量的值。將心動周期中的心室舒張末期為仿真起點，賦予變量初值，每個心動周期的時長設置為0.8 s，以Δt = 0.1 ms進行數據采樣。
 |
1.2 心臟泵輔助方案
心臟一次收縮和舒張構成的一個機械活動周期，稱為心動周期。在一個心動周期中，心房和心室的機械活動都分為收縮期和舒張期兩個階段。心臟泵在收縮期或舒張期內設定不同程度的泵轉速會對心臟血液動力學產生不同的影響，從而影響輔助效果[7]。本文分別對VAD輔助下心室的收縮期與舒張期進行延時，圖2為心動周期中加入延時因子的示意圖。Δz1、Δz2分別為加入收縮期與舒張期的延時因子，均由0開始以0.05 s遞增。每個仿真實驗中僅出現一個延時因子。Δz1/Δz2 = 0 s作為對照組，稱為零延時狀態。心率為75次/分時，收縮期與舒張期分別占0.3 s與0.5 s，Δz1 = 0.3 s時稱為收縮期延時終點，此時VAD在收縮期內對病理心臟不進行輔助，Δz2 = 0.5 s時稱為舒張期延時終點。每組延時輔助均模擬10個心動周期，并取穩定狀態后的數據求取平均值作為討論結果。同一實驗中，取相鄰兩周期內的仿真結果數據，在對應時間點進行比較，若兩周期結果數值在此點上的誤差小于0.1%，則認為系統趨于穩定。
圖2
心動周期的壓力變化與延時因子位置示意圖
Figure2.
Diagram of pressure change and delay factors in cardiac cycle
為模擬不同心衰病例的VAD使用情況，本文設定了7種不同的輔助情況，并根據不同的動脈瓣工作狀況設置L/RVAD的轉速。其中，Lps表示LVAD轉速，Rps表示RVAD轉速，轉速單位統一為r/min。
（1）模擬單心衰竭的情況設置單VAD輔助模式：僅對LVAD輔助進行延時（S-Ldelay：Lps = 3 000 r/min）；僅對RVAD輔助進行延時（S-Rdelay：Rps = 2 650 r/min）。
（2）BiVAD輔助下，對單VAD設置延時，并考慮延時是否會影響對立心室結構中瓣膜原始工作狀態：僅對LVAD延時，PV正常開放（D-Lpv,o：Lps = 3 000 r/min，Rps = 2 400 r/min）與PV始終處于關閉狀態（D-Lpv,c：Lps = 3 000 r/min，Rps = 2 650 r/min）；僅對RVAD設置延時，AV正常開放（D-Rav,o：Lps = 2 600 r/min，Rps = 2 650 r/min）與AV始終閉合（D-Rav,c：Lps = 3 000 r/min，Rps = 2 650 r/min）。
（3）BiVAD輔助下，L/RVAD均進行延時，動脈瓣初始狀態均為常閉（D-LRdelay：Lps = 3 000 r/min，Rps = 2 650 r/min）。
1.3 血液動力學參數
本文針對延時輔助后的血液動力學參數進行分析評價，并探究各參數變化規律。心輸出量是一側心室每分鐘射出的血液量。心率為75次/分，搏出量為70 mL，則心輸出量約5 L·min?1。對于全心血液循環，左、右心輸出量分別由平均主動脈流量和平均肺動脈流量表示，如式（2）~（3）所示。其中，QA(n)為第n個心動周期內主動脈流量，右心輸出量亦如此。同時，流經LVAD的平均血流量
與流經AV的平均血流量
之和構成了平均主動脈流量
，平均肺動脈流量同理。
 |
 |
在一個心動周期中，當室內壓升高到高于動脈壓時，動脈瓣開放，血液被迅速射入動脈內，射血期開始。快速射血期中心室射出的血量占整個收縮期輸出血量的70%。根據生理學知識，快速射血之后，進入減慢射血期，此時心室收縮力和室內壓開始減小，射血速度減慢。當室內壓下降至低于動脈壓時，因心室射出的血液具有較大動量，仍能繼續流向動脈。然而，由于瓣膜采用通用的二極管進行建模，當動脈壓高于室內壓時，瓣膜已經關閉，無法模擬生理上減慢射血期中動脈壓高于室內壓的狀態。因此，將射血期中室內壓高于動脈壓的平均時長近似為射血期時長。動脈瓣的開放時長百分比表示為式（4），此近似值略小于實際值。
 |
健康心臟中，心室周期性的收縮運動使血液具有搏動特性。搏動血流直接影響著血管的力學特性，搏動性過低會改變血管的形態和功能，并可能導致瓣膜功能不全。以搏動指數IP來表征搏動性的大小，用于描述動脈血流的搏動特性，其定義如下：
 |
2 結果
2.1 心輸出量
根據收縮期、舒張期設置延時因子，模擬全心血液循環系統在7種不同的泵輔助模式下的生理變化。為了更清楚地觀察兩動脈瓣由關閉到開啟的生理變化，首先，針對BiVAD輔助下D-LRdelay的平均血流量變化結果（見圖3）進行分析，隨后對其余6種輔助模式的結果（見圖4）進行總結，圖中橫坐標的負號僅表示收縮期內的延時時長。
圖3
D-LRdelay模式下延時輔助的血流量圖
Figure3.
Blood flow diagram of D-LRdelay in delay assist control
圖4
不同延時輔助狀態下的血流量圖
Figure4.
Blood flow diagram of different support mode in delay assist control
由圖3所示，零延時狀態時，兩泵處于定轉速輔助狀態，此時心輸出量LCO = 5.94 L·min?1，RCO = 6.07 L·min?1，左右心輸出量相差較大，此時兩動脈瓣均處于完全閉合狀態。將零延時狀態視為參考點，參考點左側依次為收縮期內延時Δz1遞增的結果，均能達到5 L·min?1輸出，以保證正常生理活動。隨著Δz1的增加，左右心輸出量均降低，但不同時段呈現出不同的遞減規律。在延時0～0.10 s內心輸出量快速下降，而0.10～0.25 s內心輸出量幾乎不變。延時0.10 s后，流經AV血流 
開始出現并逐漸增加，該流量可彌補LVAD與RVAD之間血流量的不平衡，并且在Δz1 = 0.15 s后，PV也能夠實現有序開閉。另外，在0.10～0.30 s延時中，左右心輸出量差異ΔCO較小，為0.01 L·min?1左右，而左右泵流量差距則逐漸拉大。流經AV與PV的血流量差值與左右泵流量差值相仿，實現了左右心輸出量的平衡，這是由于 
與 
的流量差反向消除了左右泵流量差距。
由零延時向右依次為舒張期內延時Δz2遞增的結果，與收縮期內延時類似，心輸出量的下降分為快速下降與緩慢下降兩個階段。在0～0.20 s延時內，心輸出量隨VAD輔助時長減少快速降低，而0.20～0.50 s內則下降變緩。因LVAD輔助時長縮短，衰竭的左心室開始承擔部分泵血功能，左心室負荷增大，壓力逐漸增大，而主動脈壓力曲線整體下移，直到足夠使AV打開。Δz2 = 0.20 s時刻，
的出現促使左心輸出略高于右心；Δz2 = 0.25 s時，穩定的 
表明此時PV可實現正常的開閉功能。在舒張期延時中，滿足4.5 L·min?1灌注量需求的延時工作區僅為0～0.20 s，而0.20～0.40 s內心輸出量則為4 L·min?1。因此，不建議長期處于此輔助狀態。在0.40 s到舒張延時終點的狀態下，盡管兩動脈瓣開放功能已恢復，但 
此時甚至高于 
，此種狀態對于衰竭心臟的負荷過大，在臨床應用中應及時避免。
圖4表明了在不同泵延時輔助狀態下的心輸出量變化結果。在每種輔助情況下的收縮與舒張延時中，心輸出量都表現出分段下降的狀態，兩段下降過程的分界點均為某一動脈瓣單向泵血功能的恢復，表明動脈瓣開啟與否對血流量變化有顯著影響。由圖4中S-Ldelay、S-Rdelay結果表明，LVAD的任意延時均能滿足心輸出量需求，并在延時0.15 s左右恢復AV的有序開放；而對RAVD則至少需要0.25 s延時才能使PV重啟正常功能。圖4中D-Lpv,o、D-Lpv,c結果表明，BiVAD輔助情況下，經LVAD延時后，PV處于開放或常閉狀態左右心輸出量的不平衡性均得到改善。但在PV開放情況下，對LVAD進行舒張期延時不僅對AV功能產生影響，還會影響PV活性，在Δz2 ≤ 0.2 s內，
逐漸降低直至為0。同時，RCO在LVAD延時下血流量也呈下降趨勢。圖4中D-Rav,o、D-Rav,c結果顯示，BiVAD輔助下僅對RVAD延時中，LVAD血流量受影響較小，
幾乎不變。另外，AV處于正常功能狀態下，RVAD延時同樣對AV、PV功能均產生影響，
在延時增長過程中保持下降趨勢，但RVAD延時產生的抑制作用不足以使AV失去活性。
表1列出了各輔助模式下收縮期和舒張期延時內瓣膜開放的延時范圍，以及延時終點狀態下左右心輸出量中較低的一項，并基于心輸出量要求得出允許延時范圍。由表可得，滿足灌注量條件下S-Rdelay的延時范圍最小，相較于其他輔助情況更難滿足生理要求；而在BiVAD輔助下，對單VAD延時的情況基本能夠滿足灌注要求。收縮期延時終點處的心輸出量高于舒張期延時終點，并且對于使用BiVAD的D-LRdelay模式，其舒張期延時終點的血流量與S-Ldelay數值相近。
表1
延時模式下的心輸出量與延時范圍
Table1.
Cardiac output and delay duration in delay mode
2.2 動脈瓣開放時長
圖5為不同輔助模式下進行延時的動脈瓣開放時長變化，可結合圖4中流經動瓣膜的血流量全面分析瓣膜動態。在含LVAD延時的輔助模式中，AV開放百分比發生顯著變化；在含RVAD延時的輔助模式中，PV開放變化顯著。瓣膜由完全閉合到有序開啟的時刻前后，AV/PV開放時長百分比發生劇變，瓣膜恢復活性且伴隨一定開放比率。瓣膜開啟后，開放時長比率的增長速度相對降低。與收縮期延時Δz1相比，舒張期延時Δz2范圍更長。Δz2在0.3～0.5 s內，AV/PV開放時長仍能保持快速增長。當Δz1、Δz2同為0.3 s時，收縮期延時下的瓣膜開放效果較舒張期更加理想。不難發現，僅對LVAD進行延時，其對PV的開放程度產生抑制作用；反之，若僅對RVAD延時，則AV開放時長減少。
圖5
延時模式下動脈瓣的開放時長
Figure5.
Valve opening time of the cardiac cycle in delay mode
對于健康心臟，正常的AV在心動周期的約30％期間保持打開狀態，同時血液流經瓣膜被泵送到主動脈[3]。經過本文的模型驗證表明，在一個心動周期中，健康心臟的瓣膜開放百分比為AV：22.81%、PV：28.34%；而無VAD支持的心衰心臟的動脈瓣開放比例為AV：20.15％、PV：25.61%。表2列出了各輔助方式在零延時和最大允許延時時刻所能達到的動脈瓣開放最大百分比，最大允許延時為表1中滿足心輸出量需求的延時范圍的最大值。與零延時模式相比，原本保持閉合的動脈瓣基本上可重新恢復開放，而原本保持活性的動脈瓣的開放時長受到影響，開放程度低于未進行延時的結果。對于S-Rdelay，在允許的收縮期與舒張期延時中，都無法恢復PV的正常開閉功能。
表2
動脈瓣開放時長百分比
Table2.
Arterial valve opening time as a percentage of the cardiac cycle
2.3 動脈血流搏動指數
主動脈流量QA和肺動脈流量QP的搏動指數變化如圖6所示，橫坐標中負號僅表示收縮期內的延時時長。Δz1、Δz2增加后，VAD對心衰心臟的輔助比率降低，心臟承擔部分泵血工作，其自主搏動功能增強，搏動指數上升。容易發現，IP(QA)在S-Rdelay的舒張延時終點處取得最大值，而非在S-Ldelay中達到IP(QA)峰值，表明QA不僅直接受到LVAD作用，RVAD對其也有間接影響。同理，在S-Ldelay舒張延時終點處IP(QP)達到最大值。在BiVAD輔助下單VAD延時中，出現搏動指數隨延時增加而下降的情況，如D-Lpv,o中的IP(QP)以及D-Rav,o與D-Rav,c中的IP(QA)，而剩余輔助模式下，延時都能夠有效提升兩動脈血流量的搏動性。
圖6
延時模式下動脈血流的搏動指數
Figure6.
Pulsatility indices of arterial blood flow by delay mode
3 討論與分析
滿足生理灌注需求、保持動脈的功能以及提高血流的搏動性是VAD植入后需要考慮的關鍵問題。本文從上述三方面評價延時模式對系統血液動力學的影響。
在VAD輔助中，隨著收縮期或舒張期延時增長，VAD輔助時長縮短，衰竭心室開始承擔部分泵血功能，心室負荷增大促使心室壓力上升。當心室壓超過下降的動脈壓力，且壓力差超過跨瓣壓時，瓣膜開放。由圖4與表1可得，S-Rdelay所具有的延時工作范圍最小，比其他情況更難滿足臨床灌注要求。RVAD的延時對心輸出量的變化影響程度最低，但其與滿足人體正常所需的心輸出量還有差距，盡管在舒張延時后期，流經PV的血流量逐漸增多，但仍不建議在單獨使用RVAD時對其進行延時輔助。對比圖4中D-Lpv,o、D-Rav,o，BiVAD輔助且對LVAD延時中保持PV開放、對RVAD延時中保持AV開放，前者在延時增長過程中PV開放水平逐漸下降直至完全閉合，而后者在任意延時狀態均能保持AV正常開放。結果表明，RVAD對于左心系統的影響相對LVAD對右心系統的影響要弱。且對于BiVAD僅RVAD延時的情況，盡管延時增加降低了RVAD對心臟的輔助水平，但PV恢復正常開放后系統的心輸出量大小幾乎維持在同一水平，不隨延時增長而降低，且
呈線性增加趨勢。
其次，BiVAD輔助中僅對RVAD延時狀態下，AV開放或常閉狀態下任意延時均滿足心輸出需求。在D-Rav,o中，收縮期與舒張期延時使PV恢復正常功能后，系統的左、右心輸出量幾乎不變，說明單獨進行RVAD延時對于心輸出量的影響較小。這一結論在D-Rav,c中更加明顯，AV保持常閉并對RVAD延時，PV一經開啟，則此后任意延時下的心輸出量都與開啟時刻相近。在7種輔助模式中，D-Rav,c也因此在收縮期和舒張期延時終點處分別達到心輸出量最大值。
另外，延時終點處的輔助情形與Ogawa等[2]研究中心臟泵的搏動與反搏動模式相似。在兩延時終點Δz1 = 0.3 s、Δz2 = 0.5 s處，此時流經AV/PV的血流量最高，瓣膜生物活性最大，送血比率達到最高。心臟泵反搏動模式中，泵轉速在收縮期時降低，在舒張期時升高，收縮期延時終點可以認為是反搏動輔助模式在收縮期轉速降低的極限狀態，由于完全抽離泵在收縮期內的支持作用，Δz1 = 0.3 s處血流量表現出更高的
，并且除S-Rdelay外，其余模式在延時終點仍能滿足血液灌注要求。搏動模式中，在收縮期內采用較高轉速，在舒張期內采用較低轉速，舒張期延時終點可以認為是搏動模式在舒張期低轉速的極限情況。在舒張期延時終點處，可認為只對心臟的收縮期進行輔助，除D-Rav,c模式外，其余情形很難達到灌注需求，因此認為VAD在心動周期舒張期內對心室的輔助有重要作用。在Δz2 = 0.5 s處，出現 
高于 
或 
高于 
的情況，這意味著衰竭的左右心室做功高于對應側VAD的做功量，泵輔助功能下降，不利于心臟卸載和恢復，并可能加劇心衰程度。
AV保持正常功能狀況是心肌恢復的一個重要因素，為避免右心功能的衰退，也應保證PV的正常功能。對含LVAD延時的輔助情形，恢復AV功能之前的每個心動周期中，LVP持續低于AOP，AV保持常閉狀態。左心室僅有等容收縮期而無射血期，此時左心室處于空跳狀態，瓣膜和心室的固有特性失效，左心功能由LVAD承擔。同理，在PV恢復活性前右心泵血功能失效。當延時使得瓣膜開放后，在收縮期/舒張期內泵轉速的延時時長越長，泵的輔助比率越低，由心室自主泵出的血量越多，左右心室的射血期持續時間越長，AV、PV開放時間越長。在BiVAD零延時狀態下，LCO全部由LVAD流量提供，AV長時間保持關閉將導致AV小葉融合，進而影響左心室射血，阻礙心功能水平的恢復。
由圖5和表2可得，對于S-Ldelay和S-Rdelay，單VAD在輔助過程中無法直接影響另一側動脈瓣的送血功能，因此LVAD輔助時PV開放程度與RVAD輔助時AV的開放程度接近正常水平[3]。對于D-LRdelay，在收縮期延時下，AV最大開放比率低于D-Lpv,c，PV最大開放比率則低于D-Rav,c，并且注意到D-Lpv,c、D-Rav,c狀態下對應的AV、PV一經開放達到的開放比例均高于D-LRdelay。同時，D-LRdelay在舒張期允許延時范圍內無法使保持關閉的PV重新開放。值得注意的是，通過延時輔助可以使關閉的瓣膜重新正常開放，盡管其最大開放程度仍低于正常水平，但對于延緩瓣膜疾病和防止瓣膜融合仍具有現實意義。
自然心臟所具有的搏動性對于人體意義重大，它會對器官功能和外周循環造成影響。搏動指數用于表征血流量搏動性的大小。從圖6搏動指數變化曲線可知，對VAD進行延時可改善動脈血流的搏動性能。其中，S-Ldelay情況下，兩動脈血流搏動指數均上升。另外，在收縮期內延時0.10～0.15 s后AV開放，IP(QA)與IP(QP)在AV開啟前后變化趨勢無明顯差異，而在舒張期延時內AV恢復開放后，IP(QA)增長速度更快，IP(QP)則增長速度下降。反之，在S-Rdelay中也有類似的結論成立，動脈血流的搏動指數在收縮期內延時的變化速率基本不變，而在舒張期PV開放后，IP(QA)增長速度變慢，IP(QP)則增長加快。因此，舒張期延時下，搏動性的增長快慢受動脈瓣能否正常開閉影響。在7種輔助模式中，IP(QA)和IP(QP)分別在S-Rdelay和S-Ldelay的舒張延時終點處取得最大值，這種現象表明單VAD作用下，動脈血流不僅受該側VAD的直接影響，也受另一側心室功能的影響，無VAD輔助一側的動脈血流的搏動性隨VAD延時出現小幅增加。
對BiVAD輔助情況下，若只對單VAD延時，則只對延時這一側的動脈血流搏動性有提升，如在D-Rav,o中，IP(QA)隨延時增加而呈下降趨勢，在D-Rav,c中也有此現象發生，并且此時因LVAD的較高轉速，IP(QA)所具有的搏動性較低，下降幅度低。心室的周期性收縮和舒張使血液具有搏動特性，而搏動血流直接影響血管的力學特性，若搏動性過低將改變血管的形態和功能，如升主動脈的厚度減小，并可能導致AV功能不全。零延時狀態雖然能夠滿足生理灌注量，卻降低了系統搏動性，易導致胃出血和主動脈充盈不足等并發癥。動脈流量的高搏動系數表明系統能夠有效地維持動脈壓力、流量的生理搏動性，有利于保持血管彈性，有利于患者恢復正常生理活動。
LVAD輔助期間心血管系統的血液動力學已得到廣泛研究，針對旋轉式心臟泵的先進控制策略也早有學者探索，盡管本文提出了針對不同VAD的使用情況，但也應在瓣膜功能正常的情況下對其進行評估。對于瓣膜衰竭或功能不全的患者，還需考慮病變瓣膜的功能特性。若延時輔助的控制策略有效且有助于喚醒瓣膜功能并進一步促進心臟恢復，那么對于中度、輕度心衰的患者情況將十分有利。另外，在將控制方法應用于臨床病例之前，應進行體外實驗驗證，并了解此種輔助模式的副作用和弊端。
4 結論
在全心血液循環系統中，本文針對VAD應用的不同場合進行延時設置，在心衰模型中設置動脈瓣的不同功能狀況，進行收縮期與舒張期內的延時模式仿真，評估心輸出量、動脈瓣開放時長及動脈血流的搏動性。研究表明，對VAD進行延時輔助能夠在滿足灌注需求的基礎上使保持關閉的AV/PV重新開啟，確保主動脈瓣和肺動脈瓣的活性，提高動脈血流搏動性，并能夠實現左右心血容量的平衡。大部分輔助模式在收縮期內任意延時均可實現最低灌注需求，而在舒張期內則需對延時設置上限。同時，任意輔助模式下的延時都會同時影響兩動脈瓣功能，在使用BiVAD情況中更為明顯。隨著延時時長增加，VAD輔助比率下降，心臟自主泵血量的增加促使處于常閉的動脈瓣重新開啟。適當的延時可以使動脈瓣恢復正常活性，但依然無法達到健康狀態下的瓣膜開放水平。另外，延時還能夠提高動脈血流的搏動水平，并且，在舒張期延時中，搏動指數增速受動脈瓣活性影響。本文提出一種通過縮短VAD對心室的輔助時長而使動脈瓣保持正常活性的方法，在滿足心輸出量灌注需求的基礎上恢復動脈瓣的正常功能，并提高搏動性，是對心衰患者心功能恢復途徑的一種探索。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：任儀俍負責實際調查研究、實驗方法設計、軟件與程序設計、數據采集、數據分析、論文初稿撰寫以及審閱與修訂，王少俊負責數據采集和數據分析，高宇負責實際調查研究以及論文審閱與修訂，李子健負責實際調查研究和數據采集，張瑤負責軟件與程序設計以及論文審閱與修訂，王芳群負責研究資金獲取、實驗方法設計、課題監管與指導以及論文審閱與修訂。
引言
心力衰竭是心臟疾病發展的終末階段，全球心衰患者人數大約有2 200萬，并仍處于快速增長狀態[1-2]。心衰情況下，心臟無法將足夠血液泵入循環系統，而心室輔助裝置（ventricular assist device，VAD）作為一種旋轉式機械血泵，可以通過葉輪將血液從心室泵送到動脈來幫助心衰患者[3]。VAD已逐漸成為治療終末期心衰的重要手段，能夠顯著提高心力衰竭患者的心臟功能和生活質量。其中，連續型左心室輔助設備（left ventricular assist device，LVAD）常見于臨床應用中，然而LVAD的不良事件發生率并不低[4]，文獻報道10%～40％的患者在LVAD支持下發生右心室衰竭[5-7]。若LVAD受體對右心室功能障礙的藥物治療無反應，則需要進行二次手術以植入右心室輔助裝置（right ventricular assist device，RVAD），實現雙心室輔助治療[8-9]。由于多輸入多輸出系統中控制回路之間的相互作用過程，雙心室輔助設備（biventricular assist device，BiVAD）的控制比LVAD的控制更具挑戰性[10]。
臨床上，VAD常以恒定速度（constant speed，CS）模式運行，CS模式具有良好的穩定性和可控性[11]。然而，研究表明，當患者改變活動狀態而引起血管阻力變化時，BiVAD輔助在CS模式下更易發生心室抽吸等不良事件，且不能響應患者對血液動力學要求的變化[12]。健康狀況下，自然心臟所具有的搏動性對維持心臟正常活動水平有重要的生理意義。對于單個VAD輔助，未進行輔助的心室可通過自主調節機制幫助維持血流平衡，而使用BiVAD時，會發生兩衰竭心室難以維持肺部和全身循環血量的問題[13]。Arakawa等[14]針對離心式LVAD提出一種與心跳同步的驅動模式，這種反搏動模式通過在收縮期內降低轉速能夠糾正室間隔移位問題，從而改善右心功能，促進左右心的同步搏動。Ogawa等[2]也驗證了搏動與反搏動模式能夠促進搏動性并降低患者心臟負荷，同時，這種通過在舒張期內降低轉速的搏動模式還可提升主動脈瓣關閉不全（aortic insufficiency，AI）與二尖瓣關閉不全病例的系統搏動性。搏動與反搏動模式通過在心動周期的不同時期降低轉速以降低VAD對心室的輔助比率，從而實現心功能的提高，本文則通過縮短心動周期中VAD對心室的支持時間來降低VAD輔助比率，并評估其對搏動性及灌注量的影響。
除關注血液灌注需求外，VAD植入后還應注意動脈瓣的功能情況。主動脈瓣（aortic valve，AV）動力學在促進心衰心臟的恢復中起重要作用，并可能影響心臟的恢復速度。Vasudevan等[15]認為，正常的AV動力學是心肌恢復的一個重要因素，它意味著在每個心動周期中AV定期打開和關閉。然而，隨著機械循環支持與LVAD輔助水平的增加，AV的開放持續時間因LVAD輔助的增加而減少，從而導致AI等典型并發癥的發展[16-19]。長期機械輔助引起的低AV開放頻率將進一步導致AV瓣葉融合。LVAD引起的AV疾病已受到關注，但目前LVAD輔助水平對AV的生物力學影響機制尚不清楚[20]。Yu等[16]認為對于接受LVAD作康復治療的心衰患者，控制LVAD以確保AV正常工作對于避免延遲或阻止心臟恢復的并發癥很重要，并建議在泵輔助治療中完全避免AV在整個心動周期中關閉的狀態。Uriel等[21]認為，優化的血流動力學可能會對LVAD患者的臨床結果產生積極影響。可見，LVAD不僅應滿足血液灌注需求，還應綜合考慮對AV功能的影響。同理，對于BiVAD的應用，還應兼顧肺動脈瓣（pulmonary valve，PV）功能，以促進患者的心功能恢復。
為了維持輔助過程中動脈瓣的正常功能，為VAD受體創造更好的心臟恢復環境，本文基于全心血液循環系統與VAD的耦合模型，采用數值仿真的方法對LVAD、RVAD及BiVAD的不同輔助狀況進行不同程度的延時處理，探究其對雙心室血流動力學的影響，分析延時輔助模式對心輸出量、動脈瓣AV/PV的開放時長以及血流搏動性的影響，為VAD的臨床應用提供理論依據。
1 方法
1.1 全心血液循環系統等效電路
根據血液動力學和電學的相似性，建立全心血液循環系統等效電路。系統由左心系統、右心系統、體循環和肺循環4部分組成。LVAD、RVAD分別橋接在左心室與主動脈、右心室與肺動脈之間，實驗使用的離心泵模型參考課題組前期研究成果[7]。心臟周期性的收縮、舒張過程由血壓-容積關系來描述，采用Suga等[22]提出的時變心室彈性模型。VAD與全心血液循環系統耦合的等效電路如圖1所示，在等效模型中，參照人體生理學知識，對各血管內血液阻力R、血管順應性L及血液慣性C進行取值，變量縮寫釋義及元件參數見文獻[7]。對于泵模型中參數，Ri、Ro、Li、Lo分別表示心臟泵進出口套管的血流阻力和慣性，Rlk、Rrk為VAD發生異常狀況時的抽吸電阻。壓差HL、HR是根據泵模型推導的關于左、右泵轉速的函數。假設瓣膜功能均正常，不影響心血管系統血液正常流動，用二極管模型保證模型中血流的單向流動[23]。分別以Dm、Da、Dt、Dp表示二尖瓣、主動脈瓣、三尖瓣和肺動脈瓣。
圖1
VAD和心血管耦合系統等效電路圖
Figure1.
Equivalent circuit diagram of VAD and cardiovascular coupling system
基于圖1中壓力、流量的狀態變量推導出模型的狀態方程，并將其組合為聯立狀態方程，表征心血管系統血流動力學的動態特性。其中，壓力狀態量包括左心室壓力LVP、左心房壓力LAP、右心室壓力RVP、右心房壓力RAP、主動脈壓力AOP、肺動脈壓力PAP，流量包括VAD流量QLVAD、QRVAD，主動脈血流量QA及肺動脈血流量QP。在MATLAB R2018b中求解方程，得到血流動力學參數的時序數據，由式(1)可得狀態變量的值。X(tn)表示此時刻狀態變量的值，X(tn+1)表示下一時刻狀態變量的值。將心動周期中的心室舒張末期為仿真起點，賦予變量初值，每個心動周期的時長設置為0.8 s，以Δt = 0.1 ms進行數據采樣。
|
1.2 心臟泵輔助方案
心臟一次收縮和舒張構成的一個機械活動周期，稱為心動周期。在一個心動周期中，心房和心室的機械活動都分為收縮期和舒張期兩個階段。心臟泵在收縮期或舒張期內設定不同程度的泵轉速會對心臟血液動力學產生不同的影響，從而影響輔助效果[7]。本文分別對VAD輔助下心室的收縮期與舒張期進行延時，圖2為心動周期中加入延時因子的示意圖。Δz1、Δz2分別為加入收縮期與舒張期的延時因子，均由0開始以0.05 s遞增。每個仿真實驗中僅出現一個延時因子。Δz1/Δz2 = 0 s作為對照組，稱為零延時狀態。心率為75次/分時，收縮期與舒張期分別占0.3 s與0.5 s，Δz1 = 0.3 s時稱為收縮期延時終點，此時VAD在收縮期內對病理心臟不進行輔助，Δz2 = 0.5 s時稱為舒張期延時終點。每組延時輔助均模擬10個心動周期，并取穩定狀態后的數據求取平均值作為討論結果。同一實驗中，取相鄰兩周期內的仿真結果數據，在對應時間點進行比較，若兩周期結果數值在此點上的誤差小于0.1%，則認為系統趨于穩定。
圖2
心動周期的壓力變化與延時因子位置示意圖
Figure2.
Diagram of pressure change and delay factors in cardiac cycle
為模擬不同心衰病例的VAD使用情況，本文設定了7種不同的輔助情況，并根據不同的動脈瓣工作狀況設置L/RVAD的轉速。其中，Lps表示LVAD轉速，Rps表示RVAD轉速，轉速單位統一為r/min。
（1）模擬單心衰竭的情況設置單VAD輔助模式：僅對LVAD輔助進行延時（S-Ldelay：Lps = 3 000 r/min）；僅對RVAD輔助進行延時（S-Rdelay：Rps = 2 650 r/min）。
（2）BiVAD輔助下，對單VAD設置延時，并考慮延時是否會影響對立心室結構中瓣膜原始工作狀態：僅對LVAD延時，PV正常開放（D-Lpv,o：Lps = 3 000 r/min，Rps = 2 400 r/min）與PV始終處于關閉狀態（D-Lpv,c：Lps = 3 000 r/min，Rps = 2 650 r/min）；僅對RVAD設置延時，AV正常開放（D-Rav,o：Lps = 2 600 r/min，Rps = 2 650 r/min）與AV始終閉合（D-Rav,c：Lps = 3 000 r/min，Rps = 2 650 r/min）。
（3）BiVAD輔助下，L/RVAD均進行延時，動脈瓣初始狀態均為常閉（D-LRdelay：Lps = 3 000 r/min，Rps = 2 650 r/min）。
1.3 血液動力學參數
本文針對延時輔助后的血液動力學參數進行分析評價，并探究各參數變化規律。心輸出量是一側心室每分鐘射出的血液量。心率為75次/分，搏出量為70 mL，則心輸出量約5 L·min?1。對于全心血液循環，左、右心輸出量分別由平均主動脈流量和平均肺動脈流量表示，如式（2）~（3）所示。其中，QA(n)為第n個心動周期內主動脈流量，右心輸出量亦如此。同時，流經LVAD的平均血流量與流經AV的平均血流量之和構成了平均主動脈流量，平均肺動脈流量同理。
|
|
在一個心動周期中，當室內壓升高到高于動脈壓時，動脈瓣開放，血液被迅速射入動脈內，射血期開始。快速射血期中心室射出的血量占整個收縮期輸出血量的70%。根據生理學知識，快速射血之后，進入減慢射血期，此時心室收縮力和室內壓開始減小，射血速度減慢。當室內壓下降至低于動脈壓時，因心室射出的血液具有較大動量，仍能繼續流向動脈。然而，由于瓣膜采用通用的二極管進行建模，當動脈壓高于室內壓時，瓣膜已經關閉，無法模擬生理上減慢射血期中動脈壓高于室內壓的狀態。因此，將射血期中室內壓高于動脈壓的平均時長近似為射血期時長。動脈瓣的開放時長百分比表示為式（4），此近似值略小于實際值。
|
健康心臟中，心室周期性的收縮運動使血液具有搏動特性。搏動血流直接影響著血管的力學特性，搏動性過低會改變血管的形態和功能，并可能導致瓣膜功能不全。以搏動指數IP來表征搏動性的大小，用于描述動脈血流的搏動特性，其定義如下：
|
2 結果
2.1 心輸出量
根據收縮期、舒張期設置延時因子，模擬全心血液循環系統在7種不同的泵輔助模式下的生理變化。為了更清楚地觀察兩動脈瓣由關閉到開啟的生理變化，首先，針對BiVAD輔助下D-LRdelay的平均血流量變化結果（見圖3）進行分析，隨后對其余6種輔助模式的結果（見圖4）進行總結，圖中橫坐標的負號僅表示收縮期內的延時時長。
圖3
D-LRdelay模式下延時輔助的血流量圖
Figure3.
Blood flow diagram of D-LRdelay in delay assist control
圖4
不同延時輔助狀態下的血流量圖
Figure4.
Blood flow diagram of different support mode in delay assist control
由圖3所示，零延時狀態時，兩泵處于定轉速輔助狀態，此時心輸出量LCO = 5.94 L·min?1，RCO = 6.07 L·min?1，左右心輸出量相差較大，此時兩動脈瓣均處于完全閉合狀態。將零延時狀態視為參考點，參考點左側依次為收縮期內延時Δz1遞增的結果，均能達到5 L·min?1輸出，以保證正常生理活動。隨著Δz1的增加，左右心輸出量均降低，但不同時段呈現出不同的遞減規律。在延時0～0.10 s內心輸出量快速下降，而0.10～0.25 s內心輸出量幾乎不變。延時0.10 s后，流經AV血流 開始出現并逐漸增加，該流量可彌補LVAD與RVAD之間血流量的不平衡，并且在Δz1 = 0.15 s后，PV也能夠實現有序開閉。另外，在0.10～0.30 s延時中，左右心輸出量差異ΔCO較小，為0.01 L·min?1左右，而左右泵流量差距則逐漸拉大。流經AV與PV的血流量差值與左右泵流量差值相仿，實現了左右心輸出量的平衡，這是由于 與 的流量差反向消除了左右泵流量差距。
由零延時向右依次為舒張期內延時Δz2遞增的結果，與收縮期內延時類似，心輸出量的下降分為快速下降與緩慢下降兩個階段。在0～0.20 s延時內，心輸出量隨VAD輔助時長減少快速降低，而0.20～0.50 s內則下降變緩。因LVAD輔助時長縮短，衰竭的左心室開始承擔部分泵血功能，左心室負荷增大，壓力逐漸增大，而主動脈壓力曲線整體下移，直到足夠使AV打開。Δz2 = 0.20 s時刻， 的出現促使左心輸出略高于右心；Δz2 = 0.25 s時，穩定的 表明此時PV可實現正常的開閉功能。在舒張期延時中，滿足4.5 L·min?1灌注量需求的延時工作區僅為0～0.20 s，而0.20～0.40 s內心輸出量則為4 L·min?1。因此，不建議長期處于此輔助狀態。在0.40 s到舒張延時終點的狀態下，盡管兩動脈瓣開放功能已恢復，但 此時甚至高于 ，此種狀態對于衰竭心臟的負荷過大，在臨床應用中應及時避免。
圖4表明了在不同泵延時輔助狀態下的心輸出量變化結果。在每種輔助情況下的收縮與舒張延時中，心輸出量都表現出分段下降的狀態，兩段下降過程的分界點均為某一動脈瓣單向泵血功能的恢復，表明動脈瓣開啟與否對血流量變化有顯著影響。由圖4中S-Ldelay、S-Rdelay結果表明，LVAD的任意延時均能滿足心輸出量需求，并在延時0.15 s左右恢復AV的有序開放；而對RAVD則至少需要0.25 s延時才能使PV重啟正常功能。圖4中D-Lpv,o、D-Lpv,c結果表明，BiVAD輔助情況下，經LVAD延時后，PV處于開放或常閉狀態左右心輸出量的不平衡性均得到改善。但在PV開放情況下，對LVAD進行舒張期延時不僅對AV功能產生影響，還會影響PV活性，在Δz2 ≤ 0.2 s內， 逐漸降低直至為0。同時，RCO在LVAD延時下血流量也呈下降趨勢。圖4中D-Rav,o、D-Rav,c結果顯示，BiVAD輔助下僅對RVAD延時中，LVAD血流量受影響較小， 幾乎不變。另外，AV處于正常功能狀態下，RVAD延時同樣對AV、PV功能均產生影響， 在延時增長過程中保持下降趨勢，但RVAD延時產生的抑制作用不足以使AV失去活性。
表1列出了各輔助模式下收縮期和舒張期延時內瓣膜開放的延時范圍，以及延時終點狀態下左右心輸出量中較低的一項，并基于心輸出量要求得出允許延時范圍。由表可得，滿足灌注量條件下S-Rdelay的延時范圍最小，相較于其他輔助情況更難滿足生理要求；而在BiVAD輔助下，對單VAD延時的情況基本能夠滿足灌注要求。收縮期延時終點處的心輸出量高于舒張期延時終點，并且對于使用BiVAD的D-LRdelay模式，其舒張期延時終點的血流量與S-Ldelay數值相近。
表1
延時模式下的心輸出量與延時范圍
Table1.
Cardiac output and delay duration in delay mode
2.2 動脈瓣開放時長
圖5為不同輔助模式下進行延時的動脈瓣開放時長變化，可結合圖4中流經動瓣膜的血流量全面分析瓣膜動態。在含LVAD延時的輔助模式中，AV開放百分比發生顯著變化；在含RVAD延時的輔助模式中，PV開放變化顯著。瓣膜由完全閉合到有序開啟的時刻前后，AV/PV開放時長百分比發生劇變，瓣膜恢復活性且伴隨一定開放比率。瓣膜開啟后，開放時長比率的增長速度相對降低。與收縮期延時Δz1相比，舒張期延時Δz2范圍更長。Δz2在0.3～0.5 s內，AV/PV開放時長仍能保持快速增長。當Δz1、Δz2同為0.3 s時，收縮期延時下的瓣膜開放效果較舒張期更加理想。不難發現，僅對LVAD進行延時，其對PV的開放程度產生抑制作用；反之，若僅對RVAD延時，則AV開放時長減少。
圖5
延時模式下動脈瓣的開放時長
Figure5.
Valve opening time of the cardiac cycle in delay mode
對于健康心臟，正常的AV在心動周期的約30％期間保持打開狀態，同時血液流經瓣膜被泵送到主動脈[3]。經過本文的模型驗證表明，在一個心動周期中，健康心臟的瓣膜開放百分比為AV：22.81%、PV：28.34%；而無VAD支持的心衰心臟的動脈瓣開放比例為AV：20.15％、PV：25.61%。表2列出了各輔助方式在零延時和最大允許延時時刻所能達到的動脈瓣開放最大百分比，最大允許延時為表1中滿足心輸出量需求的延時范圍的最大值。與零延時模式相比，原本保持閉合的動脈瓣基本上可重新恢復開放，而原本保持活性的動脈瓣的開放時長受到影響，開放程度低于未進行延時的結果。對于S-Rdelay，在允許的收縮期與舒張期延時中，都無法恢復PV的正常開閉功能。
表2
動脈瓣開放時長百分比
Table2.
Arterial valve opening time as a percentage of the cardiac cycle
2.3 動脈血流搏動指數
主動脈流量QA和肺動脈流量QP的搏動指數變化如圖6所示，橫坐標中負號僅表示收縮期內的延時時長。Δz1、Δz2增加后，VAD對心衰心臟的輔助比率降低，心臟承擔部分泵血工作，其自主搏動功能增強，搏動指數上升。容易發現，IP(QA)在S-Rdelay的舒張延時終點處取得最大值，而非在S-Ldelay中達到IP(QA)峰值，表明QA不僅直接受到LVAD作用，RVAD對其也有間接影響。同理，在S-Ldelay舒張延時終點處IP(QP)達到最大值。在BiVAD輔助下單VAD延時中，出現搏動指數隨延時增加而下降的情況，如D-Lpv,o中的IP(QP)以及D-Rav,o與D-Rav,c中的IP(QA)，而剩余輔助模式下，延時都能夠有效提升兩動脈血流量的搏動性。
圖6
延時模式下動脈血流的搏動指數
Figure6.
Pulsatility indices of arterial blood flow by delay mode
3 討論與分析
滿足生理灌注需求、保持動脈的功能以及提高血流的搏動性是VAD植入后需要考慮的關鍵問題。本文從上述三方面評價延時模式對系統血液動力學的影響。
在VAD輔助中，隨著收縮期或舒張期延時增長，VAD輔助時長縮短，衰竭心室開始承擔部分泵血功能，心室負荷增大促使心室壓力上升。當心室壓超過下降的動脈壓力，且壓力差超過跨瓣壓時，瓣膜開放。由圖4與表1可得，S-Rdelay所具有的延時工作范圍最小，比其他情況更難滿足臨床灌注要求。RVAD的延時對心輸出量的變化影響程度最低，但其與滿足人體正常所需的心輸出量還有差距，盡管在舒張延時后期，流經PV的血流量逐漸增多，但仍不建議在單獨使用RVAD時對其進行延時輔助。對比圖4中D-Lpv,o、D-Rav,o，BiVAD輔助且對LVAD延時中保持PV開放、對RVAD延時中保持AV開放，前者在延時增長過程中PV開放水平逐漸下降直至完全閉合，而后者在任意延時狀態均能保持AV正常開放。結果表明，RVAD對于左心系統的影響相對LVAD對右心系統的影響要弱。且對于BiVAD僅RVAD延時的情況，盡管延時增加降低了RVAD對心臟的輔助水平，但PV恢復正常開放后系統的心輸出量大小幾乎維持在同一水平，不隨延時增長而降低，且呈線性增加趨勢。
其次，BiVAD輔助中僅對RVAD延時狀態下，AV開放或常閉狀態下任意延時均滿足心輸出需求。在D-Rav,o中，收縮期與舒張期延時使PV恢復正常功能后，系統的左、右心輸出量幾乎不變，說明單獨進行RVAD延時對于心輸出量的影響較小。這一結論在D-Rav,c中更加明顯，AV保持常閉并對RVAD延時，PV一經開啟，則此后任意延時下的心輸出量都與開啟時刻相近。在7種輔助模式中，D-Rav,c也因此在收縮期和舒張期延時終點處分別達到心輸出量最大值。
另外，延時終點處的輔助情形與Ogawa等[2]研究中心臟泵的搏動與反搏動模式相似。在兩延時終點Δz1 = 0.3 s、Δz2 = 0.5 s處，此時流經AV/PV的血流量最高，瓣膜生物活性最大，送血比率達到最高。心臟泵反搏動模式中，泵轉速在收縮期時降低，在舒張期時升高，收縮期延時終點可以認為是反搏動輔助模式在收縮期轉速降低的極限狀態，由于完全抽離泵在收縮期內的支持作用，Δz1 = 0.3 s處血流量表現出更高的，并且除S-Rdelay外，其余模式在延時終點仍能滿足血液灌注要求。搏動模式中，在收縮期內采用較高轉速，在舒張期內采用較低轉速，舒張期延時終點可以認為是搏動模式在舒張期低轉速的極限情況。在舒張期延時終點處，可認為只對心臟的收縮期進行輔助，除D-Rav,c模式外，其余情形很難達到灌注需求，因此認為VAD在心動周期舒張期內對心室的輔助有重要作用。在Δz2 = 0.5 s處，出現 高于 或 高于 的情況，這意味著衰竭的左右心室做功高于對應側VAD的做功量，泵輔助功能下降，不利于心臟卸載和恢復，并可能加劇心衰程度。
AV保持正常功能狀況是心肌恢復的一個重要因素，為避免右心功能的衰退，也應保證PV的正常功能。對含LVAD延時的輔助情形，恢復AV功能之前的每個心動周期中，LVP持續低于AOP，AV保持常閉狀態。左心室僅有等容收縮期而無射血期，此時左心室處于空跳狀態，瓣膜和心室的固有特性失效，左心功能由LVAD承擔。同理，在PV恢復活性前右心泵血功能失效。當延時使得瓣膜開放后，在收縮期/舒張期內泵轉速的延時時長越長，泵的輔助比率越低，由心室自主泵出的血量越多，左右心室的射血期持續時間越長，AV、PV開放時間越長。在BiVAD零延時狀態下，LCO全部由LVAD流量提供，AV長時間保持關閉將導致AV小葉融合，進而影響左心室射血，阻礙心功能水平的恢復。
由圖5和表2可得，對于S-Ldelay和S-Rdelay，單VAD在輔助過程中無法直接影響另一側動脈瓣的送血功能，因此LVAD輔助時PV開放程度與RVAD輔助時AV的開放程度接近正常水平[3]。對于D-LRdelay，在收縮期延時下，AV最大開放比率低于D-Lpv,c，PV最大開放比率則低于D-Rav,c，并且注意到D-Lpv,c、D-Rav,c狀態下對應的AV、PV一經開放達到的開放比例均高于D-LRdelay。同時，D-LRdelay在舒張期允許延時范圍內無法使保持關閉的PV重新開放。值得注意的是，通過延時輔助可以使關閉的瓣膜重新正常開放，盡管其最大開放程度仍低于正常水平，但對于延緩瓣膜疾病和防止瓣膜融合仍具有現實意義。
自然心臟所具有的搏動性對于人體意義重大，它會對器官功能和外周循環造成影響。搏動指數用于表征血流量搏動性的大小。從圖6搏動指數變化曲線可知，對VAD進行延時可改善動脈血流的搏動性能。其中，S-Ldelay情況下，兩動脈血流搏動指數均上升。另外，在收縮期內延時0.10～0.15 s后AV開放，IP(QA)與IP(QP)在AV開啟前后變化趨勢無明顯差異，而在舒張期延時內AV恢復開放后，IP(QA)增長速度更快，IP(QP)則增長速度下降。反之，在S-Rdelay中也有類似的結論成立，動脈血流的搏動指數在收縮期內延時的變化速率基本不變，而在舒張期PV開放后，IP(QA)增長速度變慢，IP(QP)則增長加快。因此，舒張期延時下，搏動性的增長快慢受動脈瓣能否正常開閉影響。在7種輔助模式中，IP(QA)和IP(QP)分別在S-Rdelay和S-Ldelay的舒張延時終點處取得最大值，這種現象表明單VAD作用下，動脈血流不僅受該側VAD的直接影響，也受另一側心室功能的影響，無VAD輔助一側的動脈血流的搏動性隨VAD延時出現小幅增加。
對BiVAD輔助情況下，若只對單VAD延時，則只對延時這一側的動脈血流搏動性有提升，如在D-Rav,o中，IP(QA)隨延時增加而呈下降趨勢，在D-Rav,c中也有此現象發生，并且此時因LVAD的較高轉速，IP(QA)所具有的搏動性較低，下降幅度低。心室的周期性收縮和舒張使血液具有搏動特性，而搏動血流直接影響血管的力學特性，若搏動性過低將改變血管的形態和功能，如升主動脈的厚度減小，并可能導致AV功能不全。零延時狀態雖然能夠滿足生理灌注量，卻降低了系統搏動性，易導致胃出血和主動脈充盈不足等并發癥。動脈流量的高搏動系數表明系統能夠有效地維持動脈壓力、流量的生理搏動性，有利于保持血管彈性，有利于患者恢復正常生理活動。
LVAD輔助期間心血管系統的血液動力學已得到廣泛研究，針對旋轉式心臟泵的先進控制策略也早有學者探索，盡管本文提出了針對不同VAD的使用情況，但也應在瓣膜功能正常的情況下對其進行評估。對于瓣膜衰竭或功能不全的患者，還需考慮病變瓣膜的功能特性。若延時輔助的控制策略有效且有助于喚醒瓣膜功能并進一步促進心臟恢復，那么對于中度、輕度心衰的患者情況將十分有利。另外，在將控制方法應用于臨床病例之前，應進行體外實驗驗證，并了解此種輔助模式的副作用和弊端。
4 結論
在全心血液循環系統中，本文針對VAD應用的不同場合進行延時設置，在心衰模型中設置動脈瓣的不同功能狀況，進行收縮期與舒張期內的延時模式仿真，評估心輸出量、動脈瓣開放時長及動脈血流的搏動性。研究表明，對VAD進行延時輔助能夠在滿足灌注需求的基礎上使保持關閉的AV/PV重新開啟，確保主動脈瓣和肺動脈瓣的活性，提高動脈血流搏動性，并能夠實現左右心血容量的平衡。大部分輔助模式在收縮期內任意延時均可實現最低灌注需求，而在舒張期內則需對延時設置上限。同時，任意輔助模式下的延時都會同時影響兩動脈瓣功能，在使用BiVAD情況中更為明顯。隨著延時時長增加，VAD輔助比率下降，心臟自主泵血量的增加促使處于常閉的動脈瓣重新開啟。適當的延時可以使動脈瓣恢復正常活性，但依然無法達到健康狀態下的瓣膜開放水平。另外，延時還能夠提高動脈血流的搏動水平，并且，在舒張期延時中，搏動指數增速受動脈瓣活性影響。本文提出一種通過縮短VAD對心室的輔助時長而使動脈瓣保持正常活性的方法，在滿足心輸出量灌注需求的基礎上恢復動脈瓣的正常功能，并提高搏動性，是對心衰患者心功能恢復途徑的一種探索。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：任儀俍負責實際調查研究、實驗方法設計、軟件與程序設計、數據采集、數據分析、論文初稿撰寫以及審閱與修訂，王少俊負責數據采集和數據分析，高宇負責實際調查研究以及論文審閱與修訂，李子健負責實際調查研究和數據采集，張瑤負責軟件與程序設計以及論文審閱與修訂，王芳群負責研究資金獲取、實驗方法設計、課題監管與指導以及論文審閱與修訂。
