隨著全球腫瘤疾病負擔的加重，腫瘤相關研究熱點每年涌現大量研究論文，其類型多樣且涵蓋面廣。為了讓對腫瘤領域感興趣的讀者快捷地了解前沿熱點，本文從 2019 年度發布的基本科學指標（ESI）熱點論文中根據學科分類篩選出腫瘤領域相關文獻。進一步采用文獻計量學、統計描述、分層歸納、分析解讀等方法來揭示腫瘤疾病領域研究的脈絡及特征，概括該領域的最新進展和發展方向，為未來研究方向的拓展提供信息和提示。最終納入 549 篇文獻，主要集中在臨床醫學領域；發表相關論文最多的國家/地區是美國，中國發文貢獻量位列第四；發表論文數量最高的研究機構為德州大學（University of Texas）系統；N Engl J Med 期刊發表文章數量最多，Lancet Oncol、J Clin Oncol、JAMA Oncol、Cancer Discov 等腫瘤領域的專科高影響力期刊也發表了許多文章。本文就腫瘤基礎研究、流行病學研究以及按原發病灶所屬系統劃分的各個腫瘤類型等 12 個研究方向對腫瘤領域前沿熱點進行了梳理和總結。
引用本文： 韓雪嬌, 李雪梅, 龔小清, 李柏宏, 白蓓, 張龍浩, 蒲劍, 李音, 張鳴明. 腫瘤領域全球研究熱點——基于 ESI 熱點論文的計量分析. 生物醫學工程學雜志, 2020, 37(6): 1012-1024. doi: 10.7507/1001-5515.202009083 復制
引言
據美國癌癥學會 2018 年發布的《全球癌癥統計 2018》顯示，2018 年全球新增 1 800 萬例癌癥患者，同時有超過 960 萬人因癌癥死亡。在所有癌癥種類中，肺癌發病率最高（占比 11.6%），其次為女性乳腺癌（占比 11.6%）、前列腺癌（占比 7.1%）、結直腸癌（占比 6.1%）。各癌癥種類的死亡率方面，肺癌仍然占據首位（占比 18.4%），其次為結直腸癌（占比 9.2%）、胃癌（占比 8.2%）、肝癌（占比 8.2%）[1]。作為最主要的非傳染類致死原因之一，腫瘤的發病率逐年增加，并有可能成為 21 世紀最主要致死原因[2]。因此，全球有大量研究者開展腫瘤相關研究，腫瘤領域也成為醫學研究最熱門的方向。2019 年，僅在 Web of Science 核心合集數據庫收錄的腫瘤領域相關論文就多達 104 485 篇，被引也高達 174 972 次[3]。但海量的研究呈現質量參差不齊、研究方向分散等問題，對感興趣的讀者造成了不小的信息負擔。同時，由于腫瘤自身的獨特性，根據其原發病灶所在組織器官系統不同，其病理機制以及涉及基因差異較大，也給感興趣的讀者造成很大的困擾。
通過持續跟蹤全球最具影響力的科研和學術論文，分析這些熱門研究的貢獻者和研究內容，能夠揭示熱門研究和重要領域的主要貢獻者和潛在合作者，同時也能夠對腫瘤領域不同的重點研究方向有一個綜合的了解。
因此，研究前沿熱點的分析能提供一個獨特的視角來揭示腫瘤領域研究的脈絡，可以簡明扼要地概括該領域的最新進展和發展方向，為未來研究方向的把握拓展奠定基礎。
1 方法
1.1 前沿熱點的遴選
科睿唯安基本科學指標（Essential Science Indicators，ESI）數據庫每 2 個月基于研究成果影響力指標更新一次數據，同時發布一批 ESI 熱點論文（即在 2 年內發表且在近 2 個月內被引次數排在相應學科領域全球前 1‰以內的論文），這些論文及相關研究受到了同行高度認可和關注，代表著該領域最具影響力和發展前景的研究方向。ESI 數據庫包含 21 個學科大類，其中與醫學相關的有 8 個學科分類，分別為臨床醫學、生物學與生物化學、免疫學、微生物學、分子生物學與遺傳學、神經科學與行為學、心理學與精神病學以及藥理毒理學。這 8 個領域在 2019 年度共計發布了 3 299 篇 ESI 熱點論文，本研究在此基礎上根據研究類型及研究內容對腫瘤領域論文作了進一步遴選。
1.2 數據的收集與整理
四川大學華西醫院學科信息服務團隊于 2019 年 1 月、3 月、5 月、7 月、9 月、11 月分 6 次收集了 ESI 發布的 8 個醫學相關領域熱點論文，并使用 Office Access 2016 提前設計標準的論文信息提取表，分別對文章的題目、期刊、作者、被引次數、參與國家、研究領域、研究方向、關鍵詞、通信作者國家及單位、文章類型、研究是否為多中心研究或跨國合作研究、基金資助類型、文章主要內容、三級學科分類以及熱門研究方向等信息進行提取，每次團隊提取結束匯總后，分別由兩名研究者獨立審核、校對，匯總后根據學科分類篩選出腫瘤領域的文章進行下一步歸納分析。
1.3 數據分析與研究熱點前沿報告撰寫
采用文獻計量學、統計描述等方法對熱點論文的年份、期刊、國家/地區、機構、學科類別、影響因子等信息的分布特征進行分析，通過統計描述和統計圖表展示腫瘤領域熱門研究的國家級機構貢獻以及期刊等分布。選取納入論文中被引次數排序前 10% 的論文，通過分層歸納分析法梳理總結腫瘤領域的研究熱點和前沿。
2 腫瘤領域熱點研究分布
2019 年度發布的 ESI 熱點論文中共有 549 篇腫瘤領域相關論文，分別發表于 2016 年（18 篇）、2017 年（163 篇）、2018 年（262 篇）和 2019 年（106 篇），其中被引次數最高的論文是 2018 年在 Ca-A Cancer J Clin 雜志上發表的《2018 年全球癌癥統計：GLOBOCAN 對 185 個國家 36 種癌癥發病率和死亡率進行的估計》，被引次數達到 15 033 次。腫瘤領域相關熱點論文主要分布于臨床醫學（422 篇）、藥理學及毒理學（61 篇）、分子生物學及遺傳學（27 篇）、生物學及生物化學（22 篇）等學科領域。它們所采用的研究類型多樣，主要為干預性臨床試驗 175 篇（31.9%）、綜述 99 篇（18.0%）、基礎研究 91 篇（16.6%）、臨床指南/專家共識 43 篇（7.8%）、隊列研究 41 篇（7.5%）等。
2.1 國家貢獻
這 549 篇熱點論文主要由 38 個國家牽頭共計超 106 個國家和地區參與完成。貢獻最多的國家分別是美國、澳大利亞、英國、中國、加拿大、法國、比利時、德國、意大利和奧地利等。美國是腫瘤領域熱點論文的最主要來源國家，論文數量遠高于其他國家和地區；而中國的發文貢獻量位列第四，其中中國內地 50 篇，中國臺灣 3 篇，中國香港 1 篇（見圖 1）。
圖1
腫瘤領域疾病熱點論文國家/地區發表貢獻
Figure1.
National/regional contributions to the publication of hot papers on oncology
2.2 研究機構貢獻
共計有 327 所研究機構作為通信單位參與了腫瘤領域熱點論文的發表，其中大學或學院發表 273 篇，醫院發表 37 篇，科研中心發表 32 篇。發表論文數量最高的研究機構為德州大學系統，共發表了 29 篇熱點論文；哈佛大學其次，共發表了 21 篇；斯隆·凱特琳紀念癌癥中心、加州大學系統并列第三位，發文數量為 13 篇；約翰霍普金斯大學、華盛頓大學并列第四位，發文數量 7 篇（見圖 2）。
圖2
腫瘤領域疾病熱點論文研究機構發表貢獻
Figure2.
Contributions of research institutions to the publication of hot papers on oncology
2.3 期刊分布
2019 年入選的腫瘤領域熱點論文分別發表在 155 本期刊上，其中既包括 N Engl J Med、Lancet、JAMA、Nature 等綜合性頂級期刊，也包括 Lancet Oncol、J Clin Oncol、JAMA Oncol、Cancer Discov 等腫瘤領域的專科頂級期刊。發表熱點論文數量最多的期刊是 N Engl J Med，共有 63 篇，占熱點論文總量的 11.5%；Lancet Oncol 發表 43 篇，J Clin Oncol 發表 41 篇，Lancet 發表 30 篇，Nature 發表 24 篇（見表 1）。
表1
腫瘤領域熱點論文期刊分布
Table1.
Journal distribution of hot papers on oncology
2.4 中國研究
我國研究者在腫瘤領域貢獻了 54 篇熱點論文，占所有腫瘤領域熱點論文數量的 9.8%，分別發表于 2017 年（5 篇）、2018 年（36 篇）和 2019 年（13 篇）。被引次數最高為 367 次，平均被引次數為 23.6 次。從研究類型來看，包括 28 篇基礎研究、8 篇綜述、3 篇隊列研究、3 篇流行病學研究，其他類型研究數量較少。其研究領域主要分布于臨床醫學（27 篇）、藥理學及毒理學（16 篇）、生物學及生物化學（6 篇）。發表期刊方面，發文數量最多的是 Nature，共計 5 篇，其后是 JAMA Oncol（4 篇）、Cancer Res（4 篇）、Biomed Pharmacother（3 篇）和 Biochem Biophys Res Commun（3 篇）等。
2.5 腫瘤領域全球研究熱點
由于腫瘤并不是單一器官/系統疾病，其原發病灶可能出現在人體任何部位，因此其相關研究與其他疾病領域有所差異。2019 年度發布的腫瘤領域熱點論文除基礎研究及流行病學研究外，根據腫瘤原發病灶所屬器官系統不同分為不同的研究方向，主要集中在消化系統腫瘤相關研究（240 篇）、泌尿系統腫瘤相關研究（198 篇）、血液系統腫瘤相關研究（169 篇）等，其他各組織器官系統也均有大量相關研究。本文就腫瘤領域基礎研究、腫瘤流行病學研究、神經系統腫瘤、頭面部腫瘤、呼吸系統腫瘤、乳腺腫瘤、消化系統腫瘤、泌尿系統腫瘤、生殖系統腫瘤、骨與軟組織腫瘤、血液腫瘤、皮膚體表腫瘤 12 個方向的頂級論文（納入論文按被引次數排序的前 10%，被引次數位于全球前 1?）進行了梳理和總結（概覽見表 2～7）[1, 4-81]。
表2
腫瘤領域全球研究熱點——基礎與流行病學
Table2.
Global research hotspots on oncology: basic research and epidemiological research
表3
腫瘤領域全球研究熱點——神經系統與頭面部腫瘤
Table3.
Global research hotspots on oncology: nervous system and head/face tumor
表4
腫瘤領域全球研究熱點——呼吸系統與乳腺腫瘤
Table4.
Global research hotspots on oncology: respiratory system and breast cancer
表5
腫瘤領域全球研究熱點——消化系統腫瘤
Table5.
Global research hotspots on oncology: digestive system
表6
腫瘤領域全球研究熱點——泌尿系統腫瘤與生殖系統腫瘤
Table6.
Global research hotspots on oncology: urinary system and reproductive system
表7
腫瘤領域全球研究熱點——骨與軟組織腫瘤、血液腫瘤、皮膚體表腫瘤
Table7.
Global research hotspots on oncology: bone and soft tissues, hepatology, skin and body surface
2.5.1 腫瘤領域基礎研究
腫瘤領域的基礎研究（見表 2）最為關注的是免疫檢查點抑制劑與腫瘤治療相關的不良事件[4-7]，包括腫瘤超進展[4]、內分泌功能障礙[5]，以及 2 篇不良事件的系統評價與 Meta 分析[6 7]。腫瘤超進展（hyperprogression disease，HPD）是免疫檢查點阻斷治療后腫瘤不但沒有縮小，反而加速生長的現象，是免疫檢查點抑制劑治療的新的不良反應，其標志物及發生機制尚不清楚[4]。免疫檢查點抑制劑治療的最常見不良反應為疲勞、瘙癢和腹瀉[7]；甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進癥是最常見的內分泌免疫相關不良事件[5]；致命性毒性反應包括心肌炎、神經系統毒性反應、結腸炎等[6]。有 3 篇研究的是長鏈非編碼 RNA（Inc RNA）和 micro RNA（miRNA）[8-10]，包括 LINC0339 促進非小細胞肺癌的腫瘤發生[8]，外泌體遞送 miR-26a 可抑制肝癌細胞生長[10]及評估一種類似于 miR-34a 的脂質體在晚期實體瘤患者中的療效和安全性[9]。另外 3 篇研究內容分別為：從木耳菜提取出的苯基丙氨酸苷類化合物具有抗血管活性[12]，非編碼區是腫瘤特異性抗原的主要來源[13]和 HER 激酶抑制劑在 HER2 和 HER3 突變腫瘤患者中的療效[11]。
2.5.2 腫瘤流行病學
腫瘤流行病學研究（見表 2）為腫瘤學各個方向的資源投入奠定了基礎。其中有 4 篇[1, 14-16]文獻受到了極大的關注，2 篇主要探討美國的流行病學，包括癌癥篩查[15]和潛在危險因素引起的癌癥發病和死亡的比例[16]；另外 2 篇則關注全球癌癥發病率和死亡率[1]及 5 年生存率的統計[14]。據統計，2018 年有 1 810 萬癌癥新發病例和 960 萬例癌癥死亡病例，發病率較高的依次是肺癌、乳腺癌、前列腺癌和結腸直腸癌；死亡率依次是肺癌、結腸直腸癌、胃癌和肝癌[1]；對大多數癌癥來說，5 年生存率最高的 8 個國家依次為美國、加拿大、澳大利亞、新西蘭、芬蘭、冰島、挪威和瑞典[14]。美國的研究則評估了危險因素（吸煙；二手煙；超重；飲酒；食用紅肉及加工肉類；少吃水果/蔬菜、膳食纖維及膳食鈣；缺乏身體活動；紫外線輻射及 6 個癌癥相關感染）占美國癌癥發病例數的 42.0% 和死亡例數的 45.1%，其中吸煙所占比例最高，其次是超重和酒精攝入[16]。
2.5.3 神經系統腫瘤
神經系統腫瘤（見表 3）最受關注的 4 篇論文[17-20]中被引最高的一篇是手術腔內立體定向放射外科手術（stereotactic radiosurgery，SRS）和全腦放射治療（whole brain radiotherapy，WBRT）在腦轉移瘤術后患者中的療效和安全性比較。結果發現，兩組之間的總體生存雖然沒有差異，但與 SRS 相比，WBRT 患者的認知功能下降更為常見，提示 SRS 是一種副作用較小的替代 WBRT 的療法[17]。另一篇研究的是一種靶向 EGFRvIII 的肽類腫瘤疫苗（Rindopepimut）聯合替莫唑胺在新診斷的 EGFRvIII 陽性膠質母細胞瘤患者中的療效和安全性，但最終發現 Rindopepimut 不能延長新診斷膠質瘤患者的生存時間[18]。還有一篇研究腫瘤電場療法（tumor-treating fields，TTFields）對膠質母細胞瘤的治療效果，腫瘤電場療法可通過向腫瘤傳遞低強度交變電場干擾腫瘤細胞分裂，研究結果發現該療法改善了膠質母細胞瘤患者的無進展生存率和總生存率[19]。最后一篇基礎研究是關于 EGFR 通路調控的 NEAT1 促進膠質母細胞瘤的生長和侵襲[20]。
2.5.4 頭面部腫瘤
研究頭面部腫瘤（見表 3）的文獻共計 6 篇[21-26]，其中臨床試驗 5 篇[21-25]，還有 1 篇研究頭頸部鱗狀細胞癌的原發灶和轉移灶的單細胞轉錄組分析[26]。臨床試驗研究中被引最高的是在鉑類和西妥昔單抗難治性復發/轉移性頭頸部鱗狀細胞癌患者中，派姆單抗（Pembrolizumab）顯示出抗腫瘤活性和良好的安全性[21]。其次是放療聯合順鉑或放療聯合西妥昔單抗治療低風險人乳頭瘤病毒陽性口咽癌的隨機對照試驗，但結果證明西妥昔單抗不僅沒有降低毒性反應，反而降低了生存[22]。另外 3 篇分別是在復發或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌患者中，派姆單抗[23]和納武單抗（Nivolumab）[24]比標準療法（甲氨蝶呤、多西他賽或西妥昔單抗）的療效和安全性更好，以及納武單抗聯合伊匹單抗（Ipilimumab）或納武單抗單藥治療對黑色素瘤腦轉移患者有效[25]。
2.5.5 呼吸系統腫瘤
研究呼吸系統腫瘤（見表 4）的文獻有 7 篇[27-33]，其中 4 篇是臨床試驗，包括：納武單抗治療進展期非小細胞肺癌的 5 年隨訪結果顯示部分患者可獲得持續反應及長期生存[27]；派姆單抗在 PD-1 陽性的惡性胸膜間皮瘤患者中耐受性良好，可能具有抗腫瘤活性[28]；德瓦魯單抗（Durvalumab）在晚期非小細胞肺癌，尤其是在 EGFR 突變或 ALK 重排的患者中的療效研究[30]；還有吉非替尼與長春瑞濱聯合順鉑輔助治療 II-IIIA（N1-N2）期 EGFR 突變型非小細胞肺癌的療效分析，結果顯示吉非替尼輔助治療顯著延長了患者的無病生存期，降低了毒性反應，但總體生存數據尚不成熟[29]。另外 3 篇分別是在非小細胞肺癌中檢驗三種商品化 PD-L1 免疫組化染色的一致性程度[31]，使用分子標記評估肺癌腦轉移患者的預后[32]，以及免疫檢查點抑制劑治療在晚期非小細胞肺癌患者預后相關的臨床和分子特征的 Meta 分析[33]。
2.5.6 乳腺腫瘤
研究乳腺腫瘤（見表 4）的文獻有 6 篇[34-39]，其中 5 篇是關于乳腺癌的研究[34-38]；另 1 篇研究的是乳房植入物與乳腺增生性大細胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）之間的關聯，結果顯示乳房植入物與乳腺 ALCL 風險增加有關，但絕對風險仍然很小[39]。在有關乳腺癌的研究中引用率最高的是比較腋窩淋巴結清掃和前哨淋巴結清掃對浸潤性乳腺癌前哨淋巴結轉移患者 10 年總生存率的影響，最終發現兩組總生存率無顯著差異[34]；其次是關于內分泌治療和化學內分泌治療在雌激素受體陽性、HER2 陰性、腋窩淋巴結無轉移乳腺癌患者中療效相似的研究[35]。另外 3 篇研究內容分別為：在 HER2 陽性、可手術的乳腺癌患者中，帕妥珠單抗（Pertuzumab）聯合曲妥珠單抗（Trastuzumab）和化療，其無侵襲性生存率顯著提高，但發生腹瀉也更為常見[36]；評估深度學習算法在檢測乳腺癌患者淋巴結 HE 組織切片轉移方面的性能，并與病理學家的診斷結果進行比較[37]；還有增加的腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）與三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）和 HER2 陽性乳腺癌的生存效益有關，但是 HER2 陰性管腔乳腺癌的不利預后因素，表明不同亞型的乳腺癌其免疫浸潤的生物學特性不同[38]。
2.5.7 消化系統腫瘤
與消化系統腫瘤（見表 5）相關的文獻共計 13 篇[40-52]。其中 6 篇與結直腸癌相關[40-45]，包括梭桿菌及其相關微生物群在轉移灶中保持定植[40]；結腸癌患者免疫評分評估預后[42]；Ⅲ期結腸癌原發灶定位與 Ras 和 Braf 突變狀態的關系[41]；2018 年度結直腸癌患者的癌癥死亡率預測[43]；還有 2 篇臨床試驗，一是研究納武單抗聯合伊匹單抗在治療錯配修復缺陷/高度微衛星不穩定的轉移性結直腸癌中取得持久臨床獲益[45]，另一項是在未治療的 KRAS 野生型晚期或轉移性結直腸癌患者中，西妥昔單抗或貝伐珠單抗聯合一線化療作為初始治療無明顯差異[44]。被引頻次最高的文獻是研究美國神經內分泌腫瘤患者的發病率、患病率和生存結局[50]。有 2 篇文獻研究林奇綜合征基因型對腫瘤風險和生存期的影響[52]和家族性腺瘤性息肉病患者含有致瘤菌的結腸生物膜[51]。另外幾篇文獻分別是：卡博替尼改善了晚期和進展期肝細胞癌患者的生存[48]；胰腺癌長期存活患者的獨特新抗原的鑒定[47]；人源類器官（patient-derived organoids，PDO) 分析確定了胰腺癌化療的常見反應[46]；還有環狀 RNA 譜證實 CIRCPVT1 是胃癌的增殖因子和預后標志物[49]。
2.5.8 泌尿系統腫瘤
共計 9 篇文獻研究泌尿系統腫瘤[53-61]（見表 6），其中 7 篇關于前列腺癌[53-59]，僅 2 篇研究腎癌[60-61]。在有關前列腺癌的臨床試驗中，伊匹單抗雖不能改善無癥狀或癥狀輕微的初次化療、無內臟轉移的轉移性、去勢抗性前列腺癌患者的總生存期，但其無進展生存期和前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）應答率均增加[53]。在非轉移性去勢耐藥前列腺癌患者中，使用雄激素受體抑制劑阿帕魯胺（Apalutamide）可明顯延長患者的無轉移生存率和癥狀進展時間[54]。轉移灶定向療法（metastasis-directed therapy，MDT）與主動檢測相比，寡轉移復發性前列腺癌患者的無雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）的生存期顯著延長[55]。隨機進行單一 PSA 篩查與不篩查相比，中位隨訪 10 年，前列腺癌死亡率無顯著差異，但低風險前列腺癌病例的檢出率有所上升[56]。對于轉移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，MCRPC）患者，服用低劑量醋酸阿比特龍（同時進食低脂早餐）與標準劑量用藥相比，其 PSA 反應率與無進展生存率無顯著差異[57]。在醋酸阿比特龍加強的松治療的 MCRPC 患者中再使用恩雜魯胺，大多數患者觀察到兩種藥劑間的交叉耐藥性，但仍有一些受益于恩雜魯胺治療[58]。還有一篇基礎研究是關于 RB1 和 TRP53 的缺失促進前列腺癌細胞的轉移、譜系可塑性和抗雄激素治療的抵抗[59]。兩篇腎癌研究的內容分別為：對腎透明細胞癌患者進行全外顯子組測序發現免疫檢查點治療的臨床效益與 PBRM1 基因功能缺失突變相關[60]；隨機對照臨床試驗發現在中危或低危轉移性腎細胞癌患者中，單用蘇尼替尼的療效并不亞于腎切除聯合蘇尼替尼治療[61]。
2.5.9 生殖系統腫瘤
有 4 篇文獻[62-65]研究生殖系統腫瘤（見表 6）且均關于卵巢癌患者的治療，其中 2 篇研究多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制劑奧拉帕利（Olaparib）[62-63]，另外 2 篇研究 PARP 抑制劑 Rucaparib[64-65]。奧拉帕利維持治療鉑敏感、復發性卵巢癌患者（包括 BRCA1 和 BRCA2 突變患者）可顯著改善生存率且耐受性良好[62]；奧拉帕利維持治療使新診斷的晚期卵巢癌和 BRCA1/2 突變患者的疾病進展或死亡風險降低了 70%[63]。Rucaparib 可顯著提高鉑類敏感性卵巢癌患者的無進展生存率[65]；Rucaparib 治療 BRCA 突變或 BRCA 野生型且高雜合性缺失的、鉑類敏感的卵巢癌患者的無進展生存要優于 BRCA 野生型且低雜合性缺失的患者[64]。
2.5.10 骨與軟組織腫瘤
骨與軟組織腫瘤（見表 7）中有兩項研究[66-67]最受關注。一篇是研究派姆單抗治療晚期軟組織肉瘤和骨肉瘤的安全性和活性，結果顯示派姆單抗在未分化多形性肉瘤或去分化脂肪肉瘤患者中顯示出良好的活性[66]。另一篇則比較了雄激素剝奪治療聯合前列腺同步放療與單獨雄激素剝奪治療對原發性骨轉移性前列腺癌患者生存率的影響，但結果發現增加前列腺同步放療并不能提高總體生存率[67]。
2.5.11 血液腫瘤
共計 8 篇文獻致力于血液腫瘤（見表 7）的研究[68-75]，其中 5 篇是臨床試驗[68-72]。BCL-2 抑制劑 Venetoclax 在非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）中進行了首次Ⅰ期臨床試驗以確定其安全性、藥代動力學和療效[68]。Venetoclax 聯合地西他濱或阿扎胞苷在初治老年急性髓系白血病患者中進行了療效和安全性研究[70]。Venetoclax 聯合 Rituximab 治療復發或難治性慢性淋巴細胞白血病[71]，Venetoclax 均表現出良好的療效。派姆單抗在復發/難治性經典霍奇金淋巴瘤中表現出良好的療效和安全性[72]。根據早期正電子發射計算機斷層掃描（positron emission tomography，PET）結果改變治療方案可改善霍奇金淋巴瘤患者的預后，Ⅰ期和Ⅱ期霍奇金淋巴瘤患者接受 2 個周期的 ABVD 化療方案后，PET 陽性者治療轉為 BEACOPP ESC 和累及淋巴結放療（involved-node radiotherapy，INRT），可顯著改善 5 年無進展生存率；PET 轉為陰性者，單單用 ABVD 并沒能達到非劣效性，而免去 INRT 則增加了復發的可能[69]。另外 3 篇研究分別是：用二代測序技術檢測急性髓系白血病（acute myelocytic leukemia，AML）患者的微小分子殘留病變預測復發的臨床價值[73]，用深度測序預測健康人患上 AML 的風險[74]以及表達抗 B 細胞成熟抗原（B-cell maturation antigen，BCMA）的嵌合抗原受體 T 細胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）對復發/難治性多發性骨髓瘤有明顯的抑制作用[75]。
2.5.12 皮膚體表腫瘤
關于皮膚體表腫瘤（見表 7）的文獻有 6 篇[76-81]，其中 5 篇是關于黑色素瘤[76-80]，僅有 1 篇研究 Cemiplimab 在晚期皮膚鱗狀細胞癌患者中的療效和安全性[81]。有關黑色素瘤的研究中引用頻次最高的是回顧性分析在患有嚴重自身免疫性疾病或用伊匹單抗出現嚴重免疫相關不良事件的黑色素瘤患者中，抗 PD-1 治療可引起相對頻繁的免疫毒性，但這些毒性往往較輕，不需要停止治療[76]。其次是研究在誘導期因不良反應停止納武單抗聯合伊匹單抗治療的晚期黑色素瘤患者與未停止治療的患者療效相當，提示停藥后患者仍可受益于聯合治療[77]。另外 3 篇均為有關黑色素瘤的臨床試驗，分別為：在晚期黑色素瘤患者中，Talimogene laherparepvec（一種溶瘤病毒）聯合伊匹單抗比伊匹單抗單藥治療客觀應答率更高[78]；派姆單抗的總體生存率優于伊匹單抗[80]；在 BRAF 突變型晚期、不可切除或轉移性黑色素瘤患者中，BRAF 抑制劑 Encorafenib 聯合 MEK 抑制劑 Binimetinib 療效顯著，這可能是一種新的治療選擇[79]。
3 小結
腫瘤領域仍是醫學研究最熱門的方向，其中免疫檢查點抑制劑與腫瘤治療相關不良事件之間的關系、遺傳基因促進腫瘤發生發展的機制仍是基礎研究領域的重點研究方向。探究癌癥疾病負擔以及危險因素相關的流行病學研究也是腫瘤領域研究者重點關注的內容，每年全球癌癥統計以及美國癌癥統計數據發布后，被大量相關學者引用。此外，各個系統、器官相關的腫瘤，全球學者也在努力探索新的診療方式，值得關注的是，提前干預和飲食療法受到了越來越多的重視。新的藥物和手術治療方式也取得了一些突破性進展。本文概述了腫瘤領域當前最受關注的一些研究，梳理了研究的脈絡及其貢獻者，為腫瘤研究的興趣讀者提供了一個全面的視角，以了解腫瘤領域的研究前沿和熱點。
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
引言
據美國癌癥學會 2018 年發布的《全球癌癥統計 2018》顯示，2018 年全球新增 1 800 萬例癌癥患者，同時有超過 960 萬人因癌癥死亡。在所有癌癥種類中，肺癌發病率最高（占比 11.6%），其次為女性乳腺癌（占比 11.6%）、前列腺癌（占比 7.1%）、結直腸癌（占比 6.1%）。各癌癥種類的死亡率方面，肺癌仍然占據首位（占比 18.4%），其次為結直腸癌（占比 9.2%）、胃癌（占比 8.2%）、肝癌（占比 8.2%）[1]。作為最主要的非傳染類致死原因之一，腫瘤的發病率逐年增加，并有可能成為 21 世紀最主要致死原因[2]。因此，全球有大量研究者開展腫瘤相關研究，腫瘤領域也成為醫學研究最熱門的方向。2019 年，僅在 Web of Science 核心合集數據庫收錄的腫瘤領域相關論文就多達 104 485 篇，被引也高達 174 972 次[3]。但海量的研究呈現質量參差不齊、研究方向分散等問題，對感興趣的讀者造成了不小的信息負擔。同時，由于腫瘤自身的獨特性，根據其原發病灶所在組織器官系統不同，其病理機制以及涉及基因差異較大，也給感興趣的讀者造成很大的困擾。
通過持續跟蹤全球最具影響力的科研和學術論文，分析這些熱門研究的貢獻者和研究內容，能夠揭示熱門研究和重要領域的主要貢獻者和潛在合作者，同時也能夠對腫瘤領域不同的重點研究方向有一個綜合的了解。
因此，研究前沿熱點的分析能提供一個獨特的視角來揭示腫瘤領域研究的脈絡，可以簡明扼要地概括該領域的最新進展和發展方向，為未來研究方向的把握拓展奠定基礎。
1 方法
1.1 前沿熱點的遴選
科睿唯安基本科學指標（Essential Science Indicators，ESI）數據庫每 2 個月基于研究成果影響力指標更新一次數據，同時發布一批 ESI 熱點論文（即在 2 年內發表且在近 2 個月內被引次數排在相應學科領域全球前 1‰以內的論文），這些論文及相關研究受到了同行高度認可和關注，代表著該領域最具影響力和發展前景的研究方向。ESI 數據庫包含 21 個學科大類，其中與醫學相關的有 8 個學科分類，分別為臨床醫學、生物學與生物化學、免疫學、微生物學、分子生物學與遺傳學、神經科學與行為學、心理學與精神病學以及藥理毒理學。這 8 個領域在 2019 年度共計發布了 3 299 篇 ESI 熱點論文，本研究在此基礎上根據研究類型及研究內容對腫瘤領域論文作了進一步遴選。
1.2 數據的收集與整理
四川大學華西醫院學科信息服務團隊于 2019 年 1 月、3 月、5 月、7 月、9 月、11 月分 6 次收集了 ESI 發布的 8 個醫學相關領域熱點論文，并使用 Office Access 2016 提前設計標準的論文信息提取表，分別對文章的題目、期刊、作者、被引次數、參與國家、研究領域、研究方向、關鍵詞、通信作者國家及單位、文章類型、研究是否為多中心研究或跨國合作研究、基金資助類型、文章主要內容、三級學科分類以及熱門研究方向等信息進行提取，每次團隊提取結束匯總后，分別由兩名研究者獨立審核、校對，匯總后根據學科分類篩選出腫瘤領域的文章進行下一步歸納分析。
1.3 數據分析與研究熱點前沿報告撰寫
采用文獻計量學、統計描述等方法對熱點論文的年份、期刊、國家/地區、機構、學科類別、影響因子等信息的分布特征進行分析，通過統計描述和統計圖表展示腫瘤領域熱門研究的國家級機構貢獻以及期刊等分布。選取納入論文中被引次數排序前 10% 的論文，通過分層歸納分析法梳理總結腫瘤領域的研究熱點和前沿。
2 腫瘤領域熱點研究分布
2019 年度發布的 ESI 熱點論文中共有 549 篇腫瘤領域相關論文，分別發表于 2016 年（18 篇）、2017 年（163 篇）、2018 年（262 篇）和 2019 年（106 篇），其中被引次數最高的論文是 2018 年在 Ca-A Cancer J Clin 雜志上發表的《2018 年全球癌癥統計：GLOBOCAN 對 185 個國家 36 種癌癥發病率和死亡率進行的估計》，被引次數達到 15 033 次。腫瘤領域相關熱點論文主要分布于臨床醫學（422 篇）、藥理學及毒理學（61 篇）、分子生物學及遺傳學（27 篇）、生物學及生物化學（22 篇）等學科領域。它們所采用的研究類型多樣，主要為干預性臨床試驗 175 篇（31.9%）、綜述 99 篇（18.0%）、基礎研究 91 篇（16.6%）、臨床指南/專家共識 43 篇（7.8%）、隊列研究 41 篇（7.5%）等。
2.1 國家貢獻
這 549 篇熱點論文主要由 38 個國家牽頭共計超 106 個國家和地區參與完成。貢獻最多的國家分別是美國、澳大利亞、英國、中國、加拿大、法國、比利時、德國、意大利和奧地利等。美國是腫瘤領域熱點論文的最主要來源國家，論文數量遠高于其他國家和地區；而中國的發文貢獻量位列第四，其中中國內地 50 篇，中國臺灣 3 篇，中國香港 1 篇（見圖 1）。
圖1
腫瘤領域疾病熱點論文國家/地區發表貢獻
Figure1.
National/regional contributions to the publication of hot papers on oncology
2.2 研究機構貢獻
共計有 327 所研究機構作為通信單位參與了腫瘤領域熱點論文的發表，其中大學或學院發表 273 篇，醫院發表 37 篇，科研中心發表 32 篇。發表論文數量最高的研究機構為德州大學系統，共發表了 29 篇熱點論文；哈佛大學其次，共發表了 21 篇；斯隆·凱特琳紀念癌癥中心、加州大學系統并列第三位，發文數量為 13 篇；約翰霍普金斯大學、華盛頓大學并列第四位，發文數量 7 篇（見圖 2）。
圖2
腫瘤領域疾病熱點論文研究機構發表貢獻
Figure2.
Contributions of research institutions to the publication of hot papers on oncology
2.3 期刊分布
2019 年入選的腫瘤領域熱點論文分別發表在 155 本期刊上，其中既包括 N Engl J Med、Lancet、JAMA、Nature 等綜合性頂級期刊，也包括 Lancet Oncol、J Clin Oncol、JAMA Oncol、Cancer Discov 等腫瘤領域的專科頂級期刊。發表熱點論文數量最多的期刊是 N Engl J Med，共有 63 篇，占熱點論文總量的 11.5%；Lancet Oncol 發表 43 篇，J Clin Oncol 發表 41 篇，Lancet 發表 30 篇，Nature 發表 24 篇（見表 1）。
表1
腫瘤領域熱點論文期刊分布
Table1.
Journal distribution of hot papers on oncology
2.4 中國研究
我國研究者在腫瘤領域貢獻了 54 篇熱點論文，占所有腫瘤領域熱點論文數量的 9.8%，分別發表于 2017 年（5 篇）、2018 年（36 篇）和 2019 年（13 篇）。被引次數最高為 367 次，平均被引次數為 23.6 次。從研究類型來看，包括 28 篇基礎研究、8 篇綜述、3 篇隊列研究、3 篇流行病學研究，其他類型研究數量較少。其研究領域主要分布于臨床醫學（27 篇）、藥理學及毒理學（16 篇）、生物學及生物化學（6 篇）。發表期刊方面，發文數量最多的是 Nature，共計 5 篇，其后是 JAMA Oncol（4 篇）、Cancer Res（4 篇）、Biomed Pharmacother（3 篇）和 Biochem Biophys Res Commun（3 篇）等。
2.5 腫瘤領域全球研究熱點
由于腫瘤并不是單一器官/系統疾病，其原發病灶可能出現在人體任何部位，因此其相關研究與其他疾病領域有所差異。2019 年度發布的腫瘤領域熱點論文除基礎研究及流行病學研究外，根據腫瘤原發病灶所屬器官系統不同分為不同的研究方向，主要集中在消化系統腫瘤相關研究（240 篇）、泌尿系統腫瘤相關研究（198 篇）、血液系統腫瘤相關研究（169 篇）等，其他各組織器官系統也均有大量相關研究。本文就腫瘤領域基礎研究、腫瘤流行病學研究、神經系統腫瘤、頭面部腫瘤、呼吸系統腫瘤、乳腺腫瘤、消化系統腫瘤、泌尿系統腫瘤、生殖系統腫瘤、骨與軟組織腫瘤、血液腫瘤、皮膚體表腫瘤 12 個方向的頂級論文（納入論文按被引次數排序的前 10%，被引次數位于全球前 1?）進行了梳理和總結（概覽見表 2～7）[1, 4-81]。
表2
腫瘤領域全球研究熱點——基礎與流行病學
Table2.
Global research hotspots on oncology: basic research and epidemiological research
表3
腫瘤領域全球研究熱點——神經系統與頭面部腫瘤
Table3.
Global research hotspots on oncology: nervous system and head/face tumor
表4
腫瘤領域全球研究熱點——呼吸系統與乳腺腫瘤
Table4.
Global research hotspots on oncology: respiratory system and breast cancer
表5
腫瘤領域全球研究熱點——消化系統腫瘤
Table5.
Global research hotspots on oncology: digestive system
表6
腫瘤領域全球研究熱點——泌尿系統腫瘤與生殖系統腫瘤
Table6.
Global research hotspots on oncology: urinary system and reproductive system
表7
腫瘤領域全球研究熱點——骨與軟組織腫瘤、血液腫瘤、皮膚體表腫瘤
Table7.
Global research hotspots on oncology: bone and soft tissues, hepatology, skin and body surface
2.5.1 腫瘤領域基礎研究
腫瘤領域的基礎研究（見表 2）最為關注的是免疫檢查點抑制劑與腫瘤治療相關的不良事件[4-7]，包括腫瘤超進展[4]、內分泌功能障礙[5]，以及 2 篇不良事件的系統評價與 Meta 分析[6 7]。腫瘤超進展（hyperprogression disease，HPD）是免疫檢查點阻斷治療后腫瘤不但沒有縮小，反而加速生長的現象，是免疫檢查點抑制劑治療的新的不良反應，其標志物及發生機制尚不清楚[4]。免疫檢查點抑制劑治療的最常見不良反應為疲勞、瘙癢和腹瀉[7]；甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進癥是最常見的內分泌免疫相關不良事件[5]；致命性毒性反應包括心肌炎、神經系統毒性反應、結腸炎等[6]。有 3 篇研究的是長鏈非編碼 RNA（Inc RNA）和 micro RNA（miRNA）[8-10]，包括 LINC0339 促進非小細胞肺癌的腫瘤發生[8]，外泌體遞送 miR-26a 可抑制肝癌細胞生長[10]及評估一種類似于 miR-34a 的脂質體在晚期實體瘤患者中的療效和安全性[9]。另外 3 篇研究內容分別為：從木耳菜提取出的苯基丙氨酸苷類化合物具有抗血管活性[12]，非編碼區是腫瘤特異性抗原的主要來源[13]和 HER 激酶抑制劑在 HER2 和 HER3 突變腫瘤患者中的療效[11]。
2.5.2 腫瘤流行病學
腫瘤流行病學研究（見表 2）為腫瘤學各個方向的資源投入奠定了基礎。其中有 4 篇[1, 14-16]文獻受到了極大的關注，2 篇主要探討美國的流行病學，包括癌癥篩查[15]和潛在危險因素引起的癌癥發病和死亡的比例[16]；另外 2 篇則關注全球癌癥發病率和死亡率[1]及 5 年生存率的統計[14]。據統計，2018 年有 1 810 萬癌癥新發病例和 960 萬例癌癥死亡病例，發病率較高的依次是肺癌、乳腺癌、前列腺癌和結腸直腸癌；死亡率依次是肺癌、結腸直腸癌、胃癌和肝癌[1]；對大多數癌癥來說，5 年生存率最高的 8 個國家依次為美國、加拿大、澳大利亞、新西蘭、芬蘭、冰島、挪威和瑞典[14]。美國的研究則評估了危險因素（吸煙；二手煙；超重；飲酒；食用紅肉及加工肉類；少吃水果/蔬菜、膳食纖維及膳食鈣；缺乏身體活動；紫外線輻射及 6 個癌癥相關感染）占美國癌癥發病例數的 42.0% 和死亡例數的 45.1%，其中吸煙所占比例最高，其次是超重和酒精攝入[16]。
2.5.3 神經系統腫瘤
神經系統腫瘤（見表 3）最受關注的 4 篇論文[17-20]中被引最高的一篇是手術腔內立體定向放射外科手術（stereotactic radiosurgery，SRS）和全腦放射治療（whole brain radiotherapy，WBRT）在腦轉移瘤術后患者中的療效和安全性比較。結果發現，兩組之間的總體生存雖然沒有差異，但與 SRS 相比，WBRT 患者的認知功能下降更為常見，提示 SRS 是一種副作用較小的替代 WBRT 的療法[17]。另一篇研究的是一種靶向 EGFRvIII 的肽類腫瘤疫苗（Rindopepimut）聯合替莫唑胺在新診斷的 EGFRvIII 陽性膠質母細胞瘤患者中的療效和安全性，但最終發現 Rindopepimut 不能延長新診斷膠質瘤患者的生存時間[18]。還有一篇研究腫瘤電場療法（tumor-treating fields，TTFields）對膠質母細胞瘤的治療效果，腫瘤電場療法可通過向腫瘤傳遞低強度交變電場干擾腫瘤細胞分裂，研究結果發現該療法改善了膠質母細胞瘤患者的無進展生存率和總生存率[19]。最后一篇基礎研究是關于 EGFR 通路調控的 NEAT1 促進膠質母細胞瘤的生長和侵襲[20]。
2.5.4 頭面部腫瘤
研究頭面部腫瘤（見表 3）的文獻共計 6 篇[21-26]，其中臨床試驗 5 篇[21-25]，還有 1 篇研究頭頸部鱗狀細胞癌的原發灶和轉移灶的單細胞轉錄組分析[26]。臨床試驗研究中被引最高的是在鉑類和西妥昔單抗難治性復發/轉移性頭頸部鱗狀細胞癌患者中，派姆單抗（Pembrolizumab）顯示出抗腫瘤活性和良好的安全性[21]。其次是放療聯合順鉑或放療聯合西妥昔單抗治療低風險人乳頭瘤病毒陽性口咽癌的隨機對照試驗，但結果證明西妥昔單抗不僅沒有降低毒性反應，反而降低了生存[22]。另外 3 篇分別是在復發或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌患者中，派姆單抗[23]和納武單抗（Nivolumab）[24]比標準療法（甲氨蝶呤、多西他賽或西妥昔單抗）的療效和安全性更好，以及納武單抗聯合伊匹單抗（Ipilimumab）或納武單抗單藥治療對黑色素瘤腦轉移患者有效[25]。
2.5.5 呼吸系統腫瘤
研究呼吸系統腫瘤（見表 4）的文獻有 7 篇[27-33]，其中 4 篇是臨床試驗，包括：納武單抗治療進展期非小細胞肺癌的 5 年隨訪結果顯示部分患者可獲得持續反應及長期生存[27]；派姆單抗在 PD-1 陽性的惡性胸膜間皮瘤患者中耐受性良好，可能具有抗腫瘤活性[28]；德瓦魯單抗（Durvalumab）在晚期非小細胞肺癌，尤其是在 EGFR 突變或 ALK 重排的患者中的療效研究[30]；還有吉非替尼與長春瑞濱聯合順鉑輔助治療 II-IIIA（N1-N2）期 EGFR 突變型非小細胞肺癌的療效分析，結果顯示吉非替尼輔助治療顯著延長了患者的無病生存期，降低了毒性反應，但總體生存數據尚不成熟[29]。另外 3 篇分別是在非小細胞肺癌中檢驗三種商品化 PD-L1 免疫組化染色的一致性程度[31]，使用分子標記評估肺癌腦轉移患者的預后[32]，以及免疫檢查點抑制劑治療在晚期非小細胞肺癌患者預后相關的臨床和分子特征的 Meta 分析[33]。
2.5.6 乳腺腫瘤
研究乳腺腫瘤（見表 4）的文獻有 6 篇[34-39]，其中 5 篇是關于乳腺癌的研究[34-38]；另 1 篇研究的是乳房植入物與乳腺增生性大細胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）之間的關聯，結果顯示乳房植入物與乳腺 ALCL 風險增加有關，但絕對風險仍然很小[39]。在有關乳腺癌的研究中引用率最高的是比較腋窩淋巴結清掃和前哨淋巴結清掃對浸潤性乳腺癌前哨淋巴結轉移患者 10 年總生存率的影響，最終發現兩組總生存率無顯著差異[34]；其次是關于內分泌治療和化學內分泌治療在雌激素受體陽性、HER2 陰性、腋窩淋巴結無轉移乳腺癌患者中療效相似的研究[35]。另外 3 篇研究內容分別為：在 HER2 陽性、可手術的乳腺癌患者中，帕妥珠單抗（Pertuzumab）聯合曲妥珠單抗（Trastuzumab）和化療，其無侵襲性生存率顯著提高，但發生腹瀉也更為常見[36]；評估深度學習算法在檢測乳腺癌患者淋巴結 HE 組織切片轉移方面的性能，并與病理學家的診斷結果進行比較[37]；還有增加的腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）與三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）和 HER2 陽性乳腺癌的生存效益有關，但是 HER2 陰性管腔乳腺癌的不利預后因素，表明不同亞型的乳腺癌其免疫浸潤的生物學特性不同[38]。
2.5.7 消化系統腫瘤
與消化系統腫瘤（見表 5）相關的文獻共計 13 篇[40-52]。其中 6 篇與結直腸癌相關[40-45]，包括梭桿菌及其相關微生物群在轉移灶中保持定植[40]；結腸癌患者免疫評分評估預后[42]；Ⅲ期結腸癌原發灶定位與 Ras 和 Braf 突變狀態的關系[41]；2018 年度結直腸癌患者的癌癥死亡率預測[43]；還有 2 篇臨床試驗，一是研究納武單抗聯合伊匹單抗在治療錯配修復缺陷/高度微衛星不穩定的轉移性結直腸癌中取得持久臨床獲益[45]，另一項是在未治療的 KRAS 野生型晚期或轉移性結直腸癌患者中，西妥昔單抗或貝伐珠單抗聯合一線化療作為初始治療無明顯差異[44]。被引頻次最高的文獻是研究美國神經內分泌腫瘤患者的發病率、患病率和生存結局[50]。有 2 篇文獻研究林奇綜合征基因型對腫瘤風險和生存期的影響[52]和家族性腺瘤性息肉病患者含有致瘤菌的結腸生物膜[51]。另外幾篇文獻分別是：卡博替尼改善了晚期和進展期肝細胞癌患者的生存[48]；胰腺癌長期存活患者的獨特新抗原的鑒定[47]；人源類器官（patient-derived organoids，PDO) 分析確定了胰腺癌化療的常見反應[46]；還有環狀 RNA 譜證實 CIRCPVT1 是胃癌的增殖因子和預后標志物[49]。
2.5.8 泌尿系統腫瘤
共計 9 篇文獻研究泌尿系統腫瘤[53-61]（見表 6），其中 7 篇關于前列腺癌[53-59]，僅 2 篇研究腎癌[60-61]。在有關前列腺癌的臨床試驗中，伊匹單抗雖不能改善無癥狀或癥狀輕微的初次化療、無內臟轉移的轉移性、去勢抗性前列腺癌患者的總生存期，但其無進展生存期和前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）應答率均增加[53]。在非轉移性去勢耐藥前列腺癌患者中，使用雄激素受體抑制劑阿帕魯胺（Apalutamide）可明顯延長患者的無轉移生存率和癥狀進展時間[54]。轉移灶定向療法（metastasis-directed therapy，MDT）與主動檢測相比，寡轉移復發性前列腺癌患者的無雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）的生存期顯著延長[55]。隨機進行單一 PSA 篩查與不篩查相比，中位隨訪 10 年，前列腺癌死亡率無顯著差異，但低風險前列腺癌病例的檢出率有所上升[56]。對于轉移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，MCRPC）患者，服用低劑量醋酸阿比特龍（同時進食低脂早餐）與標準劑量用藥相比，其 PSA 反應率與無進展生存率無顯著差異[57]。在醋酸阿比特龍加強的松治療的 MCRPC 患者中再使用恩雜魯胺，大多數患者觀察到兩種藥劑間的交叉耐藥性，但仍有一些受益于恩雜魯胺治療[58]。還有一篇基礎研究是關于 RB1 和 TRP53 的缺失促進前列腺癌細胞的轉移、譜系可塑性和抗雄激素治療的抵抗[59]。兩篇腎癌研究的內容分別為：對腎透明細胞癌患者進行全外顯子組測序發現免疫檢查點治療的臨床效益與 PBRM1 基因功能缺失突變相關[60]；隨機對照臨床試驗發現在中危或低危轉移性腎細胞癌患者中，單用蘇尼替尼的療效并不亞于腎切除聯合蘇尼替尼治療[61]。
2.5.9 生殖系統腫瘤
有 4 篇文獻[62-65]研究生殖系統腫瘤（見表 6）且均關于卵巢癌患者的治療，其中 2 篇研究多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制劑奧拉帕利（Olaparib）[62-63]，另外 2 篇研究 PARP 抑制劑 Rucaparib[64-65]。奧拉帕利維持治療鉑敏感、復發性卵巢癌患者（包括 BRCA1 和 BRCA2 突變患者）可顯著改善生存率且耐受性良好[62]；奧拉帕利維持治療使新診斷的晚期卵巢癌和 BRCA1/2 突變患者的疾病進展或死亡風險降低了 70%[63]。Rucaparib 可顯著提高鉑類敏感性卵巢癌患者的無進展生存率[65]；Rucaparib 治療 BRCA 突變或 BRCA 野生型且高雜合性缺失的、鉑類敏感的卵巢癌患者的無進展生存要優于 BRCA 野生型且低雜合性缺失的患者[64]。
2.5.10 骨與軟組織腫瘤
骨與軟組織腫瘤（見表 7）中有兩項研究[66-67]最受關注。一篇是研究派姆單抗治療晚期軟組織肉瘤和骨肉瘤的安全性和活性，結果顯示派姆單抗在未分化多形性肉瘤或去分化脂肪肉瘤患者中顯示出良好的活性[66]。另一篇則比較了雄激素剝奪治療聯合前列腺同步放療與單獨雄激素剝奪治療對原發性骨轉移性前列腺癌患者生存率的影響，但結果發現增加前列腺同步放療并不能提高總體生存率[67]。
2.5.11 血液腫瘤
共計 8 篇文獻致力于血液腫瘤（見表 7）的研究[68-75]，其中 5 篇是臨床試驗[68-72]。BCL-2 抑制劑 Venetoclax 在非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）中進行了首次Ⅰ期臨床試驗以確定其安全性、藥代動力學和療效[68]。Venetoclax 聯合地西他濱或阿扎胞苷在初治老年急性髓系白血病患者中進行了療效和安全性研究[70]。Venetoclax 聯合 Rituximab 治療復發或難治性慢性淋巴細胞白血病[71]，Venetoclax 均表現出良好的療效。派姆單抗在復發/難治性經典霍奇金淋巴瘤中表現出良好的療效和安全性[72]。根據早期正電子發射計算機斷層掃描（positron emission tomography，PET）結果改變治療方案可改善霍奇金淋巴瘤患者的預后，Ⅰ期和Ⅱ期霍奇金淋巴瘤患者接受 2 個周期的 ABVD 化療方案后，PET 陽性者治療轉為 BEACOPP ESC 和累及淋巴結放療（involved-node radiotherapy，INRT），可顯著改善 5 年無進展生存率；PET 轉為陰性者，單單用 ABVD 并沒能達到非劣效性，而免去 INRT 則增加了復發的可能[69]。另外 3 篇研究分別是：用二代測序技術檢測急性髓系白血病（acute myelocytic leukemia，AML）患者的微小分子殘留病變預測復發的臨床價值[73]，用深度測序預測健康人患上 AML 的風險[74]以及表達抗 B 細胞成熟抗原（B-cell maturation antigen，BCMA）的嵌合抗原受體 T 細胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）對復發/難治性多發性骨髓瘤有明顯的抑制作用[75]。
2.5.12 皮膚體表腫瘤
關于皮膚體表腫瘤（見表 7）的文獻有 6 篇[76-81]，其中 5 篇是關于黑色素瘤[76-80]，僅有 1 篇研究 Cemiplimab 在晚期皮膚鱗狀細胞癌患者中的療效和安全性[81]。有關黑色素瘤的研究中引用頻次最高的是回顧性分析在患有嚴重自身免疫性疾病或用伊匹單抗出現嚴重免疫相關不良事件的黑色素瘤患者中，抗 PD-1 治療可引起相對頻繁的免疫毒性，但這些毒性往往較輕，不需要停止治療[76]。其次是研究在誘導期因不良反應停止納武單抗聯合伊匹單抗治療的晚期黑色素瘤患者與未停止治療的患者療效相當，提示停藥后患者仍可受益于聯合治療[77]。另外 3 篇均為有關黑色素瘤的臨床試驗，分別為：在晚期黑色素瘤患者中，Talimogene laherparepvec（一種溶瘤病毒）聯合伊匹單抗比伊匹單抗單藥治療客觀應答率更高[78]；派姆單抗的總體生存率優于伊匹單抗[80]；在 BRAF 突變型晚期、不可切除或轉移性黑色素瘤患者中，BRAF 抑制劑 Encorafenib 聯合 MEK 抑制劑 Binimetinib 療效顯著，這可能是一種新的治療選擇[79]。
3 小結
腫瘤領域仍是醫學研究最熱門的方向，其中免疫檢查點抑制劑與腫瘤治療相關不良事件之間的關系、遺傳基因促進腫瘤發生發展的機制仍是基礎研究領域的重點研究方向。探究癌癥疾病負擔以及危險因素相關的流行病學研究也是腫瘤領域研究者重點關注的內容，每年全球癌癥統計以及美國癌癥統計數據發布后，被大量相關學者引用。此外，各個系統、器官相關的腫瘤，全球學者也在努力探索新的診療方式，值得關注的是，提前干預和飲食療法受到了越來越多的重視。新的藥物和手術治療方式也取得了一些突破性進展。本文概述了腫瘤領域當前最受關注的一些研究，梳理了研究的脈絡及其貢獻者，為腫瘤研究的興趣讀者提供了一個全面的視角，以了解腫瘤領域的研究前沿和熱點。
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
