生物可降解支架是經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的一個里程碑，其中生物可降解聚合物支架由于其生物相容性好、降解速度適中、降解產物無毒副作用受到普遍關注，但是由于聚合物材料力學性能較差，影響了聚合物支架的臨床應用。本文從支架構型設計入手，分析通過構型設計來提高聚合物支架的徑向支撐力、柔順性，以及減小回縮率。此外，本文還以支架數值模擬、體外實驗和動物實驗等結果為依據，詳細介紹聚合物支架的構型設計對結果的影響和相關力學性能研究，以期對今后聚合物支架的研究發展提供參考。
引用本文： 陳宇, 王冠石, 陳沖, 孫安強, 馮文韜, 蔣文濤. 生物可降解聚合物支架構型設計與力學性能研究. 生物醫學工程學雜志, 2020, 37(6): 967-973. doi: 10.7507/1001-5515.202009039 復制
引言
《中國心血管病報告 2018》指出，由冠心病冠脈狹窄引起的心衰是危及人類生命健康安全的主要疾病之一[1]，冠脈介入支架治療已經成為治療心血管狹窄的主要手段，而血管內支架是心血管介入治療中最重要的植入設備，其療效決定著心血管疾病治療的成敗。目前，臨床上支架植入術后出現的主要問題是支架內再狹窄（in-stent restenosis，ISR），其中金屬裸支架（bare metal stent，BMS）發生再狹窄率高達 20%～30%，藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES）發生再狹窄率在 10% 以下，但無論 BMS 還是 DES，其中都有金屬支架作為異物長期存在，阻礙了血管的全面修復，進而可能引發晚期支架血栓（late stent thrombosis，LST）和拉伸疲勞導致的支撐斷裂。
生物可降解支架（biodegradable stents，BDSs）被譽為冠狀動脈介入的第四個里程碑，這是一類可逐步降解的血管支架，用于防止血管急性閉合和反沖，同時提供一種抗增殖藥物，以延緩收縮性重塑和過度的新生內膜增生[2]，隨后支架逐漸降解并被機體吸收，克服了支架留在體內導致的晚期支架內再狹窄和靶病變血運重建（target lesion revascularization，TLR）的問題。目前已有的生物可降解支架主要由可生物降解的聚合物或金屬材料制成，常見的可降解聚合物支架材料有聚乳酸（polylactic acid，PLA）、聚左旋乳酸（poly-l-lactic acid，PLLA）和聚羥基乙酸（poly-glycolicacid，PGA）等，而金屬材料包括鎂合金和鐵合金等；兩者的區別在于，生物可降解金屬比聚合物具有更好的力學性能，但聚合物材料在降解性能方面更具優勢，具有更為適合的降解時間。
20 世紀 80 年代，學者們開始對生物可降解支架展開相應研究，杜克大學的 Stack 等[3]報告了將生物降解材料作為心血管支架設計材料的一些早期應用。隨后，相關研究單位和企業開發了多種生物可降解聚合物支架，如 Igaki-Tamai 支架（Kyoto Medical，日本）、Absorb BVS（Abbott Vascular，美國）、DESolve 支架（Elixir Medical Corpoartion，美國）等[4]，這些支架普遍具有生物相容性好、降解速度可調性好、降解產物無毒副作用等優點[5]。但目前生物可降解聚合物支架仍存在一些亟需解決的問題，例如所采用的聚合物材料由于力學性能較差，難以滿足臨床應用等，主要涉及支架的支撐性能和降解特性兩個方面。徑向支撐性能一直是支架設計需考慮的主要性能指標，因為支架植入體內后需要承受血管壁施加的壓力，并防止動脈的急性彈性反沖。而生物可降解聚合物支架的徑向強度和剛度比金屬支架低很多，其中與徑向支撐密切相關的彈性模量在聚乳酸支架中僅為 2.8～4.0 GPa[6]，這在血管重建過程中往往不能提供足夠的徑向支撐[7]，容易引起彈性回縮[8]。另外，支架材料的形狀、大小、結晶度和分子量等會影響材料的降解時間。人體內環境（動態負荷、血流、組織重塑等）對降解或腐蝕速率均有影響，材料的降解會降低機械強度，造成植入病灶的局部堿化、制氫等不良反應。為了防止后期管腔丟失或靶病變血運重建，降解時間需要與血管重塑期相匹配。因此，設計生物可降解聚合物支架還需考慮生物可吸收材料的降解特性。
由于聚合物支架構型設計與力學性能緊密聯系，目前已有研究通過改進材料的管加工工藝、優化幾何參數（如最大化支架環厚度和寬度[9]）、采用不等高支架環[10]等來增加支架的力學性能。本文綜述分析了支架構型對生物可降解聚合物支架的徑向支撐力、柔順性及回縮率等性能的影響規律，展示了在數值模擬、體外實驗和動物實驗方面的研究結果，為獲得綜合力學性能良好的生物可降解聚合物支架在構型設計上提供參考。
1 生物可降解支架的構型
從生物可降解技術發展的初始，學術界和工業界都一直在追求完美的生物可降解支架。生物可降解支架的設計要求是能在預期合理的時間內給血管提供結構支持，以促進動脈愈合，其結構設計需要綜合考慮材料的屬性、支架的幾何形狀以及它們所承受的載荷條件，因此在整體設計過程中涉及多個具體的相關變量。
為使支架有足夠的支撐力，方便壓握，能貼壁，并快速內皮化，需要考慮在支架的壓握、撐開、輸運過程中，支架構型對徑向支撐強度、柔順性（彎曲剛度）、回縮率（徑向回縮率和軸向短縮率）的影響。
血管支架主要由支架環（strut）和連接筋（link）構成，如圖 1 所示。支架環是為修復和維持病變血管通暢提供支撐的核心元件，而連接筋則起著連接相鄰支架環的作用。為了安放時定位需要，還需要設計顯影孔。根據支架的支架環和連接筋的連接形式，支架可分為閉環支架（closed cell）和開環（open cell）支架。當兩相鄰的支架環和兩個連接筋包圍的網格中有多個波峰和/或波谷鄰接橋時，支架環與連接筋之間的連接方式即為開環設計，如圖 1 所示。相比而言，開環支架有更大的支架材料未覆蓋的間隙。在相同材料和工藝的前提下，聚合物支架的支架環和連接筋的構型設計，決定了支架結構的力學表現。
圖1
可降解支架平面設計圖和三維模型
Figure1.
Flat view and three-dimensional model of biodegradable polymeric stent
1.1 支架環
支架環是聚合物支架設計中最重要的部分，其功能主要是在狹窄的血管中起著維持支架形狀，保證支架撐開后的徑向支撐力的作用。支架環的結構尺寸對支架性能有多方面的影響，其模式的變化會影響徑向力學性能[7]。常見的支架環構型有圓弧形、六邊形、三角形、U 型等基本構型。支架環的厚度是影響經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）后血管再內皮化和整體長期血管愈合反應的重要因素[11]。當支架環的寬度和厚度受限制時，可以根據最大剛度調整支架環的波幅和彎曲半徑。較大的波幅和彎曲半徑可以增加支架的柔度，但同時支架環的夾角角度不宜過小，否則彎曲處的塑性變形較小，容易產生更大的彈性反沖。
有學者采用多目標優序方法對支架單元結構（閉口、平行和開口弧梁單元結構）的力學性能進行了分析，相對于開口弧梁，閉口和平行弧梁單元的覆蓋率略大，支架環密度增大能夠提供較大的徑向支撐力[12]，以保證支架的力學支撐強度；有學者通過實驗和數值模擬壓縮和膨脹過程，評估具有不同支架環（圓形、三角形、六邊形和樣條）支架的力學性能，認為六邊形支架環在影響支架性能的各種因素之間提供了最佳的平衡[13]；也有學者通過數值模擬驗證了支架環之間的間距較大、支架環曲率半徑和波幅振幅較大的設計是較好的支架設計[14]；另外，也有研究者提出了采用不等高支架環結構，增大擴張后支架環單元夾角，以提高徑向支撐力[10]。
1.2 連接筋
血管支架的連接筋與支架的柔順性密切相關。BMS 和 DES 由于覆蓋率（支架與血管的接觸面積）一般小于 20%，因此可以設計為 I 型、S 型、N 型、V 型、U 型等多種形狀。不同連接筋結構的支架，對支架柔順性甚至藥物釋放都有區別[15-16]。
生物可降解聚合物支架由于受徑向支撐力的限制，因此覆蓋率會接近 30% 的上限，因此連接筋的設計主要采用直線連接的形式。相對直線形式的連接筋結構，采用彎曲形式在支架拉伸時更容易產生變形，以減小支架的軸向回縮率。支架中的連接筋提高了支架的堅固性，與閉環設計相比，開環設計有更少的連接筋，提供了更高的支架柔順性，有助于減輕動脈損傷和減少新內膜反應[11]。
1.3 顯影孔
聚合物支架存在 X 射線顯影困難的問題，在沒有標記物的情況下，血管造影難以定位，因此聚合物支架的第一個支架環和最后一個支架環會設計顯影孔，在顯影孔中安裝顯影珠以便于定位。顯影孔的設計使得聚合物支架第一個支架環和最后一個支架環的設計和其他環的設計不一樣，設計時需要考慮加寬第一環和最后一環的環間距離，以防止支架壓握時出現支架環折疊和擠壓的情況。
2 生物可降解聚合物支架的力學性能
對支架的力學性能要求多而復雜，性能之間相互影響及制約，當一個性能得到改進時，通常會以犧牲另一個性能為代價。因此在支架的設計中，應根據實際情況，平衡性能之間的關系，設計出綜合性能良好的支架。
2.1 徑向支撐力
徑向支撐力是衡量支架承受徑向壓縮的能力[17]。由于聚合物材料的力學性能較弱，徑向支撐強度問題成為制約生物可降解聚合物支架發展并難以得到廣泛應用的主要問題。研究認為聚合物支架的徑向支撐性能受支架環的結構設計（如彎曲半徑和幅度、軸向間距和厚度）和材料性能的影響[4]。一般來說，考慮在幾何結構上最大化支架體的厚度和寬度來增加徑向強度[18]。為了達到和金屬支架接近的支撐力，聚合物支架的厚度（120～150 μm）普遍比金屬支架厚（70～80 μm）一倍左右，但容易產生阻礙血流和延遲內皮化等問題[19]，臨床再狹窄發生率更高[20-21]。而如果通過增加支架環的寬度以提高徑向支撐力，卻又會帶來支架覆蓋率增加的弊端。
2.2 柔順性
柔順性是指支架的軸向彎曲能力[22]。支架植入中需要適應血管內部復雜的環境，柔順性好的支架可以更好適應血管的曲率，因此柔順性是支架設計的一個重要參數。良好的柔順性可以保證支架在導管系統的引導下順利通過復雜的血管路徑，也可以使支架在擴張后與血管充分貼合，減少對血管壁的機械損傷[23]。另外，支架的柔順性也是主要不良心臟事件的額外預測因子[24]。
支架的柔順性往往采用三點彎曲法或四點彎曲法進行測試[11, 25]。支架的柔順性由支架環和連接筋結構形狀及它們之間的連接方式共同決定，支架環對柔順性有一定影響，其所包圍的面積越大，支架的柔順性越好[26]；連接筋的形狀及厚度在柔順性的研究中起著重要作用[27]，其厚度的增加會導致支架柔順性變差[28]。
針對支架柔順性的研究多采用彎曲剛度這一參數對支架柔順性進行評估。它是柔順性的倒數[29]，用于衡量結構抗彎曲變形能力的指標。閉環設計的支架在每一支架環單元均有連接筋，導致其彎曲剛度相對較高，柔順性較差，從而使得支架難以壓握，也可能出現扭結和不完全擴張。而開放設計支架的連接筋和內部拐點較少，血管支架的覆蓋率較低，具有良好的柔順性及血管順應性，更為符合彎曲血管或曲折的解剖結構[30]。
2.3 回縮率
支架的回縮率是指由于材料特性和幾何特征的因素，支架從球囊擴張到卸壓后產生徑向和軸向的回縮，即支架的直徑尺寸和長度的變化。它是選擇支架的一個非常重要的指標。支架發生徑向回縮的原因是支架被擴張后，受到血管壁回縮施加給支架的反向壓強，存在一定的彈性形變。徑向回縮過多的支架需要加壓至更大的尺寸，卸壓后獲得合適的尺寸來適應患者的血管尺寸。但過大的徑向回縮率會使支架在過度加壓后損傷血管，從而達不到療效。同時，雖然較長的支架存在可能會導致旁側支脈受損，且伴隨較高的再狹窄率等缺點，但由于支架在擴張過程中的回縮率，必定會使支架縮短，這不但影響支架的定位精度，而且可能因為不能完全覆蓋血管病變位置而影響療效，從而迫使臨床醫生更傾向選擇較長的支架來保證治療效果。研究表明，影響支架軸向短縮率的主要因素是連接筋的結構形式和連接位置，采用具有彎曲結構的連接筋且連接位置處于支撐單元直線段的中間處可有效減小支架的軸向短縮率，結合臨床研究更愿意選擇回縮率較低的支架的需求[31]，因此要求所設計的支架徑向回彈在 4% 以下，軸向長度變化率在 20% 以下。
3 生物可降解聚合物支架的數值模擬
3.1 支架力學性能有限元分析
在支架等血管內植入物用于臨床之前，需要通過實驗來測試其力學性能，以便評估植入物的治療效果。由于體外實驗和動物實驗的復雜性和長期性，有限元方法成為解決這類問題的另一類選擇。支架在植入血管和服役過程中經歷了壓握、球囊擴張、彈性回縮和支撐等主要階段，研究者往往在有限元軟件中建立壓握殼、球囊、心血管支架的簡易模型，并賦予相應的材料屬性，將上述模型進行裝配并施加邊界條件和載荷，使支架在壓握殼和球囊的作用下壓縮和擴張來模擬支架在體外壓握和體內撐開的過程。然后，通過模擬結果，提取出支架不同狀態下的應力、應變、變形過程等數據，從而對支架的各項力學性能如徑向支撐強度[32]、回縮率[16]、最大后擴直徑[33]、斷裂和疲勞情況[34]進行分析和預測。也可以建立血管模型來分析支架撐開對血管和斑塊的影響[35]。
3.2 支架血流動力學模擬
血管內支架的存在會引起正常血管的流量和血流動力學的改變，導致多種生物反應，如炎癥、血栓形成、新內膜增生和再內皮化。支架的血流動力學模擬一般通過構建支架的三維模型，再創建血管內流場及血管壁；設置血液的黏度以及血流初始速度等邊界條件，采用計算流體力學方法進行計算，以獲取支架植入后的流場變化、血管壁內的藥物或者氧氣分布等情況[36-37]。也可以基于計算機斷層掃描技術、核磁共振技術、超聲和數字減影圖像等醫學影像技術建立基于精確解剖結構的個性化三維模型，為數值模擬提供更可靠的數據基礎。正是由于計算流體力學、有限元分析、流固耦合技術以及高性能計算機硬件的發展為血液動力學特性分析提供了有力的支持。
4 生物可降解聚合物支架實驗
4.1 生物可降解聚合物支架體外實驗
聚合物支架在植入后開始降解，降解過程中先是分子量的下降，質量丟失，帶來材料力學性能的消失，由于血管上周期性的壓力始終存在，支架會出現斷裂，并在外力作用下分解為碎片。冠脈支架的徑向支撐力需要維持 6 個月[38]，保持支架物理完整不出現斷裂至少需要 2～4 個月。因此，對支架降解過程中的力學性能測試，比單純的支架加工完成后的靜態力學測試，更具有臨床意義。
全降解支架體外實驗一般在磷酸鹽緩沖溶液（phosphate buffered saline，PBS）作為模擬人工體液的環境下，以 pH = 7.4 保持 37° ± 1° 恒溫，并以 80 r/min 的循環速度測試 6 個月，考察支架分子量及力學性能。支架降解測試環境及測試結果如圖 2 所示。
圖2
生物可降解聚合物支架降解測試環境和測試結果
Figure2.
Test environment and results of biodegradable polymeric stent
支架的疲勞測試是為了評估支架在生理環境中的結構完整性，是一項重要的測試指標。聚合物材料由長鏈分子組成，產生銀紋和剪切帶等不可逆的性狀表現是聚合物出現機械疲勞效應的重要原因[39]。心血管支架在使用期間往往會受到脈動循環壓力載荷和血管壁的徑向壓力的重復加載，由此形成的疲勞效應可能發生裂紋萌生和微觀結構上的小裂紋擴展[40]，情況嚴重會造成支架的斷裂。另外，支架在壓握和撐開過程中存在的殘余應力也會影響支架整體的應力狀態，從而影響支架的疲勞特性。因此基于患者使用安全的角度，美國食品藥品監督管理局（food and drug administration，FDA）要求支架的使用壽命在 10 年以上，相當于大約 4 × 109 個收縮-舒張周期（假定心跳頻率為 72 次/min）[41]。
疲勞性能測試一般采用運行頻率在 25～35 Hz 的專用支架疲勞測試設備上進行，每半年循環次數可以達到 4 億次，水浴溫度在 37° ± 1°，疲勞條件考慮壓力和形變，壓力測試范圍在 0～450 mm Hg（精度 0.5% F.S.），激光形變測試范圍在 0～2.5 mm（精度 0.2% F.S.）。疲勞測試環境及支架疲勞測試后的掃描電鏡圖（Quanta 259 FEG，FEI，美國），如圖 3 所示。
圖3
生物可降解聚合物支架疲勞測試環境和掃描電鏡結果
Figure3.
The fatigue test environment and the results from scanning electron microscope for biodegradable polymeric stent
4.2 生物可降解聚合物支架的動物實驗
將支架植入動物動脈（以豬的冠狀動脈或新西蘭兔的主動脈為例）內進行動物體內組織相容性實驗。術中支架釋放后和植入手術完成后 1、3、6、12 個月進行光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）觀察血管內皮化的情況。實驗后，在不同時間段取出支架，觀察支架表面有無血栓附著，動脈管壁有無明顯炎癥反應，是否被完整內皮化，管壁有沒有明顯平滑肌細胞增生，血管管腔是否通暢等[42]。如圖 4 所示是支架植入豬冠狀動脈的實驗場景以及植入血管內腔的金屬支架（對照組）及聚合物支架（測試組）在植入即刻、28、90、180、360 d 的 OCT 檢測結果。術后 28 d 金屬支架及聚合物支架表明均已被內皮覆蓋，到 180 d 的植入期，血管內壁光滑，都沒有明顯的血栓出現。
圖4
生物可降解聚合物支架的動物實驗和 OCT 檢測結果
Figure4.
Animal experiment and OCT observation of biodegradable polymeric stent
5 結論
生物可降解聚合物支架具有良好的生物相容性，能被人體完全吸收且對人體沒有明顯副作用，具有廣闊的應用前景和極高的臨床應用潛力。本文從支架幾何構型的角度，討論了生物可降解聚合物支架的生物力學性能：徑向支撐力、柔順性及回縮率等，并通過數值模擬、體外實驗和動物實驗來驗證生物可降解聚合物支架設計的合理性。由于人體內生物力學問題的復雜性，對生物可降解聚合物支架的構型設計及研究仍將是未來的熱點領域之一。
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
引言
《中國心血管病報告 2018》指出，由冠心病冠脈狹窄引起的心衰是危及人類生命健康安全的主要疾病之一[1]，冠脈介入支架治療已經成為治療心血管狹窄的主要手段，而血管內支架是心血管介入治療中最重要的植入設備，其療效決定著心血管疾病治療的成敗。目前，臨床上支架植入術后出現的主要問題是支架內再狹窄（in-stent restenosis，ISR），其中金屬裸支架（bare metal stent，BMS）發生再狹窄率高達 20%～30%，藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES）發生再狹窄率在 10% 以下，但無論 BMS 還是 DES，其中都有金屬支架作為異物長期存在，阻礙了血管的全面修復，進而可能引發晚期支架血栓（late stent thrombosis，LST）和拉伸疲勞導致的支撐斷裂。
生物可降解支架（biodegradable stents，BDSs）被譽為冠狀動脈介入的第四個里程碑，這是一類可逐步降解的血管支架，用于防止血管急性閉合和反沖，同時提供一種抗增殖藥物，以延緩收縮性重塑和過度的新生內膜增生[2]，隨后支架逐漸降解并被機體吸收，克服了支架留在體內導致的晚期支架內再狹窄和靶病變血運重建（target lesion revascularization，TLR）的問題。目前已有的生物可降解支架主要由可生物降解的聚合物或金屬材料制成，常見的可降解聚合物支架材料有聚乳酸（polylactic acid，PLA）、聚左旋乳酸（poly-l-lactic acid，PLLA）和聚羥基乙酸（poly-glycolicacid，PGA）等，而金屬材料包括鎂合金和鐵合金等；兩者的區別在于，生物可降解金屬比聚合物具有更好的力學性能，但聚合物材料在降解性能方面更具優勢，具有更為適合的降解時間。
20 世紀 80 年代，學者們開始對生物可降解支架展開相應研究，杜克大學的 Stack 等[3]報告了將生物降解材料作為心血管支架設計材料的一些早期應用。隨后，相關研究單位和企業開發了多種生物可降解聚合物支架，如 Igaki-Tamai 支架（Kyoto Medical，日本）、Absorb BVS（Abbott Vascular，美國）、DESolve 支架（Elixir Medical Corpoartion，美國）等[4]，這些支架普遍具有生物相容性好、降解速度可調性好、降解產物無毒副作用等優點[5]。但目前生物可降解聚合物支架仍存在一些亟需解決的問題，例如所采用的聚合物材料由于力學性能較差，難以滿足臨床應用等，主要涉及支架的支撐性能和降解特性兩個方面。徑向支撐性能一直是支架設計需考慮的主要性能指標，因為支架植入體內后需要承受血管壁施加的壓力，并防止動脈的急性彈性反沖。而生物可降解聚合物支架的徑向強度和剛度比金屬支架低很多，其中與徑向支撐密切相關的彈性模量在聚乳酸支架中僅為 2.8～4.0 GPa[6]，這在血管重建過程中往往不能提供足夠的徑向支撐[7]，容易引起彈性回縮[8]。另外，支架材料的形狀、大小、結晶度和分子量等會影響材料的降解時間。人體內環境（動態負荷、血流、組織重塑等）對降解或腐蝕速率均有影響，材料的降解會降低機械強度，造成植入病灶的局部堿化、制氫等不良反應。為了防止后期管腔丟失或靶病變血運重建，降解時間需要與血管重塑期相匹配。因此，設計生物可降解聚合物支架還需考慮生物可吸收材料的降解特性。
由于聚合物支架構型設計與力學性能緊密聯系，目前已有研究通過改進材料的管加工工藝、優化幾何參數（如最大化支架環厚度和寬度[9]）、采用不等高支架環[10]等來增加支架的力學性能。本文綜述分析了支架構型對生物可降解聚合物支架的徑向支撐力、柔順性及回縮率等性能的影響規律，展示了在數值模擬、體外實驗和動物實驗方面的研究結果，為獲得綜合力學性能良好的生物可降解聚合物支架在構型設計上提供參考。
1 生物可降解支架的構型
從生物可降解技術發展的初始，學術界和工業界都一直在追求完美的生物可降解支架。生物可降解支架的設計要求是能在預期合理的時間內給血管提供結構支持，以促進動脈愈合，其結構設計需要綜合考慮材料的屬性、支架的幾何形狀以及它們所承受的載荷條件，因此在整體設計過程中涉及多個具體的相關變量。
為使支架有足夠的支撐力，方便壓握，能貼壁，并快速內皮化，需要考慮在支架的壓握、撐開、輸運過程中，支架構型對徑向支撐強度、柔順性（彎曲剛度）、回縮率（徑向回縮率和軸向短縮率）的影響。
血管支架主要由支架環（strut）和連接筋（link）構成，如圖 1 所示。支架環是為修復和維持病變血管通暢提供支撐的核心元件，而連接筋則起著連接相鄰支架環的作用。為了安放時定位需要，還需要設計顯影孔。根據支架的支架環和連接筋的連接形式，支架可分為閉環支架（closed cell）和開環（open cell）支架。當兩相鄰的支架環和兩個連接筋包圍的網格中有多個波峰和/或波谷鄰接橋時，支架環與連接筋之間的連接方式即為開環設計，如圖 1 所示。相比而言，開環支架有更大的支架材料未覆蓋的間隙。在相同材料和工藝的前提下，聚合物支架的支架環和連接筋的構型設計，決定了支架結構的力學表現。
圖1
可降解支架平面設計圖和三維模型
Figure1.
Flat view and three-dimensional model of biodegradable polymeric stent
1.1 支架環
支架環是聚合物支架設計中最重要的部分，其功能主要是在狹窄的血管中起著維持支架形狀，保證支架撐開后的徑向支撐力的作用。支架環的結構尺寸對支架性能有多方面的影響，其模式的變化會影響徑向力學性能[7]。常見的支架環構型有圓弧形、六邊形、三角形、U 型等基本構型。支架環的厚度是影響經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）后血管再內皮化和整體長期血管愈合反應的重要因素[11]。當支架環的寬度和厚度受限制時，可以根據最大剛度調整支架環的波幅和彎曲半徑。較大的波幅和彎曲半徑可以增加支架的柔度，但同時支架環的夾角角度不宜過小，否則彎曲處的塑性變形較小，容易產生更大的彈性反沖。
有學者采用多目標優序方法對支架單元結構（閉口、平行和開口弧梁單元結構）的力學性能進行了分析，相對于開口弧梁，閉口和平行弧梁單元的覆蓋率略大，支架環密度增大能夠提供較大的徑向支撐力[12]，以保證支架的力學支撐強度；有學者通過實驗和數值模擬壓縮和膨脹過程，評估具有不同支架環（圓形、三角形、六邊形和樣條）支架的力學性能，認為六邊形支架環在影響支架性能的各種因素之間提供了最佳的平衡[13]；也有學者通過數值模擬驗證了支架環之間的間距較大、支架環曲率半徑和波幅振幅較大的設計是較好的支架設計[14]；另外，也有研究者提出了采用不等高支架環結構，增大擴張后支架環單元夾角，以提高徑向支撐力[10]。
1.2 連接筋
血管支架的連接筋與支架的柔順性密切相關。BMS 和 DES 由于覆蓋率（支架與血管的接觸面積）一般小于 20%，因此可以設計為 I 型、S 型、N 型、V 型、U 型等多種形狀。不同連接筋結構的支架，對支架柔順性甚至藥物釋放都有區別[15-16]。
生物可降解聚合物支架由于受徑向支撐力的限制，因此覆蓋率會接近 30% 的上限，因此連接筋的設計主要采用直線連接的形式。相對直線形式的連接筋結構，采用彎曲形式在支架拉伸時更容易產生變形，以減小支架的軸向回縮率。支架中的連接筋提高了支架的堅固性，與閉環設計相比，開環設計有更少的連接筋，提供了更高的支架柔順性，有助于減輕動脈損傷和減少新內膜反應[11]。
1.3 顯影孔
聚合物支架存在 X 射線顯影困難的問題，在沒有標記物的情況下，血管造影難以定位，因此聚合物支架的第一個支架環和最后一個支架環會設計顯影孔，在顯影孔中安裝顯影珠以便于定位。顯影孔的設計使得聚合物支架第一個支架環和最后一個支架環的設計和其他環的設計不一樣，設計時需要考慮加寬第一環和最后一環的環間距離，以防止支架壓握時出現支架環折疊和擠壓的情況。
2 生物可降解聚合物支架的力學性能
對支架的力學性能要求多而復雜，性能之間相互影響及制約，當一個性能得到改進時，通常會以犧牲另一個性能為代價。因此在支架的設計中，應根據實際情況，平衡性能之間的關系，設計出綜合性能良好的支架。
2.1 徑向支撐力
徑向支撐力是衡量支架承受徑向壓縮的能力[17]。由于聚合物材料的力學性能較弱，徑向支撐強度問題成為制約生物可降解聚合物支架發展并難以得到廣泛應用的主要問題。研究認為聚合物支架的徑向支撐性能受支架環的結構設計（如彎曲半徑和幅度、軸向間距和厚度）和材料性能的影響[4]。一般來說，考慮在幾何結構上最大化支架體的厚度和寬度來增加徑向強度[18]。為了達到和金屬支架接近的支撐力，聚合物支架的厚度（120～150 μm）普遍比金屬支架厚（70～80 μm）一倍左右，但容易產生阻礙血流和延遲內皮化等問題[19]，臨床再狹窄發生率更高[20-21]。而如果通過增加支架環的寬度以提高徑向支撐力，卻又會帶來支架覆蓋率增加的弊端。
2.2 柔順性
柔順性是指支架的軸向彎曲能力[22]。支架植入中需要適應血管內部復雜的環境，柔順性好的支架可以更好適應血管的曲率，因此柔順性是支架設計的一個重要參數。良好的柔順性可以保證支架在導管系統的引導下順利通過復雜的血管路徑，也可以使支架在擴張后與血管充分貼合，減少對血管壁的機械損傷[23]。另外，支架的柔順性也是主要不良心臟事件的額外預測因子[24]。
支架的柔順性往往采用三點彎曲法或四點彎曲法進行測試[11, 25]。支架的柔順性由支架環和連接筋結構形狀及它們之間的連接方式共同決定，支架環對柔順性有一定影響，其所包圍的面積越大，支架的柔順性越好[26]；連接筋的形狀及厚度在柔順性的研究中起著重要作用[27]，其厚度的增加會導致支架柔順性變差[28]。
針對支架柔順性的研究多采用彎曲剛度這一參數對支架柔順性進行評估。它是柔順性的倒數[29]，用于衡量結構抗彎曲變形能力的指標。閉環設計的支架在每一支架環單元均有連接筋，導致其彎曲剛度相對較高，柔順性較差，從而使得支架難以壓握，也可能出現扭結和不完全擴張。而開放設計支架的連接筋和內部拐點較少，血管支架的覆蓋率較低，具有良好的柔順性及血管順應性，更為符合彎曲血管或曲折的解剖結構[30]。
2.3 回縮率
支架的回縮率是指由于材料特性和幾何特征的因素，支架從球囊擴張到卸壓后產生徑向和軸向的回縮，即支架的直徑尺寸和長度的變化。它是選擇支架的一個非常重要的指標。支架發生徑向回縮的原因是支架被擴張后，受到血管壁回縮施加給支架的反向壓強，存在一定的彈性形變。徑向回縮過多的支架需要加壓至更大的尺寸，卸壓后獲得合適的尺寸來適應患者的血管尺寸。但過大的徑向回縮率會使支架在過度加壓后損傷血管，從而達不到療效。同時，雖然較長的支架存在可能會導致旁側支脈受損，且伴隨較高的再狹窄率等缺點，但由于支架在擴張過程中的回縮率，必定會使支架縮短，這不但影響支架的定位精度，而且可能因為不能完全覆蓋血管病變位置而影響療效，從而迫使臨床醫生更傾向選擇較長的支架來保證治療效果。研究表明，影響支架軸向短縮率的主要因素是連接筋的結構形式和連接位置，采用具有彎曲結構的連接筋且連接位置處于支撐單元直線段的中間處可有效減小支架的軸向短縮率，結合臨床研究更愿意選擇回縮率較低的支架的需求[31]，因此要求所設計的支架徑向回彈在 4% 以下，軸向長度變化率在 20% 以下。
3 生物可降解聚合物支架的數值模擬
3.1 支架力學性能有限元分析
在支架等血管內植入物用于臨床之前，需要通過實驗來測試其力學性能，以便評估植入物的治療效果。由于體外實驗和動物實驗的復雜性和長期性，有限元方法成為解決這類問題的另一類選擇。支架在植入血管和服役過程中經歷了壓握、球囊擴張、彈性回縮和支撐等主要階段，研究者往往在有限元軟件中建立壓握殼、球囊、心血管支架的簡易模型，并賦予相應的材料屬性，將上述模型進行裝配并施加邊界條件和載荷，使支架在壓握殼和球囊的作用下壓縮和擴張來模擬支架在體外壓握和體內撐開的過程。然后，通過模擬結果，提取出支架不同狀態下的應力、應變、變形過程等數據，從而對支架的各項力學性能如徑向支撐強度[32]、回縮率[16]、最大后擴直徑[33]、斷裂和疲勞情況[34]進行分析和預測。也可以建立血管模型來分析支架撐開對血管和斑塊的影響[35]。
3.2 支架血流動力學模擬
血管內支架的存在會引起正常血管的流量和血流動力學的改變，導致多種生物反應，如炎癥、血栓形成、新內膜增生和再內皮化。支架的血流動力學模擬一般通過構建支架的三維模型，再創建血管內流場及血管壁；設置血液的黏度以及血流初始速度等邊界條件，采用計算流體力學方法進行計算，以獲取支架植入后的流場變化、血管壁內的藥物或者氧氣分布等情況[36-37]。也可以基于計算機斷層掃描技術、核磁共振技術、超聲和數字減影圖像等醫學影像技術建立基于精確解剖結構的個性化三維模型，為數值模擬提供更可靠的數據基礎。正是由于計算流體力學、有限元分析、流固耦合技術以及高性能計算機硬件的發展為血液動力學特性分析提供了有力的支持。
4 生物可降解聚合物支架實驗
4.1 生物可降解聚合物支架體外實驗
聚合物支架在植入后開始降解，降解過程中先是分子量的下降，質量丟失，帶來材料力學性能的消失，由于血管上周期性的壓力始終存在，支架會出現斷裂，并在外力作用下分解為碎片。冠脈支架的徑向支撐力需要維持 6 個月[38]，保持支架物理完整不出現斷裂至少需要 2～4 個月。因此，對支架降解過程中的力學性能測試，比單純的支架加工完成后的靜態力學測試，更具有臨床意義。
全降解支架體外實驗一般在磷酸鹽緩沖溶液（phosphate buffered saline，PBS）作為模擬人工體液的環境下，以 pH = 7.4 保持 37° ± 1° 恒溫，并以 80 r/min 的循環速度測試 6 個月，考察支架分子量及力學性能。支架降解測試環境及測試結果如圖 2 所示。
圖2
生物可降解聚合物支架降解測試環境和測試結果
Figure2.
Test environment and results of biodegradable polymeric stent
支架的疲勞測試是為了評估支架在生理環境中的結構完整性，是一項重要的測試指標。聚合物材料由長鏈分子組成，產生銀紋和剪切帶等不可逆的性狀表現是聚合物出現機械疲勞效應的重要原因[39]。心血管支架在使用期間往往會受到脈動循環壓力載荷和血管壁的徑向壓力的重復加載，由此形成的疲勞效應可能發生裂紋萌生和微觀結構上的小裂紋擴展[40]，情況嚴重會造成支架的斷裂。另外，支架在壓握和撐開過程中存在的殘余應力也會影響支架整體的應力狀態，從而影響支架的疲勞特性。因此基于患者使用安全的角度，美國食品藥品監督管理局（food and drug administration，FDA）要求支架的使用壽命在 10 年以上，相當于大約 4 × 109 個收縮-舒張周期（假定心跳頻率為 72 次/min）[41]。
疲勞性能測試一般采用運行頻率在 25～35 Hz 的專用支架疲勞測試設備上進行，每半年循環次數可以達到 4 億次，水浴溫度在 37° ± 1°，疲勞條件考慮壓力和形變，壓力測試范圍在 0～450 mm Hg（精度 0.5% F.S.），激光形變測試范圍在 0～2.5 mm（精度 0.2% F.S.）。疲勞測試環境及支架疲勞測試后的掃描電鏡圖（Quanta 259 FEG，FEI，美國），如圖 3 所示。
圖3
生物可降解聚合物支架疲勞測試環境和掃描電鏡結果
Figure3.
The fatigue test environment and the results from scanning electron microscope for biodegradable polymeric stent
4.2 生物可降解聚合物支架的動物實驗
將支架植入動物動脈（以豬的冠狀動脈或新西蘭兔的主動脈為例）內進行動物體內組織相容性實驗。術中支架釋放后和植入手術完成后 1、3、6、12 個月進行光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）觀察血管內皮化的情況。實驗后，在不同時間段取出支架，觀察支架表面有無血栓附著，動脈管壁有無明顯炎癥反應，是否被完整內皮化，管壁有沒有明顯平滑肌細胞增生，血管管腔是否通暢等[42]。如圖 4 所示是支架植入豬冠狀動脈的實驗場景以及植入血管內腔的金屬支架（對照組）及聚合物支架（測試組）在植入即刻、28、90、180、360 d 的 OCT 檢測結果。術后 28 d 金屬支架及聚合物支架表明均已被內皮覆蓋，到 180 d 的植入期，血管內壁光滑，都沒有明顯的血栓出現。
圖4
生物可降解聚合物支架的動物實驗和 OCT 檢測結果
Figure4.
Animal experiment and OCT observation of biodegradable polymeric stent
5 結論
生物可降解聚合物支架具有良好的生物相容性，能被人體完全吸收且對人體沒有明顯副作用，具有廣闊的應用前景和極高的臨床應用潛力。本文從支架幾何構型的角度，討論了生物可降解聚合物支架的生物力學性能：徑向支撐力、柔順性及回縮率等，并通過數值模擬、體外實驗和動物實驗來驗證生物可降解聚合物支架設計的合理性。由于人體內生物力學問題的復雜性，對生物可降解聚合物支架的構型設計及研究仍將是未來的熱點領域之一。
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
