機械通氣是急性呼吸窘迫綜合征患者在生命支持期間重要的呼吸支持技術。機械通氣的臨床效果與患者的肺復張特性密切相關。確定患者肺復張特性對選擇恰當的通氣策略并設置相關參數具有重要意義。目前，尚缺少可便捷估計肺復張特性的床旁方法。本文提出了一種基于肺的靜態壓強—容積曲線估計肺復張特性的方法，并采用公開的動物實驗數據對該方法進行了驗證。結果顯示，應用該方法得到的肺復張結果與文獻數據高度相似，提示該方法可用于估計肺復張特性。考慮到一些先進的呼吸機具備自動測量靜態壓強—容積曲線的功能，可認為本文方法具備床旁應用潛力，能夠輔助醫生依據患者的肺復張特性選擇與之匹配的通氣策略，為個性化設置呼吸機參數提供參考。
引用本文： 劉天亞, 喬惠婷, 許麗嬙, 李德玉, 樊瑜波. 基于肺的靜態壓強—容積曲線估計肺復張特性的研究. 生物醫學工程學雜志, 2021, 38(2): 326-332. doi: 10.7507/1001-5515.202008061 復制
引言
急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是一種由肺內外多種原因（如新型冠狀病毒肺炎等[1]）引起的急性、進行性呼吸衰竭，以大量肺泡萎陷引起的肺力學特性改變和頑固性低氧血癥為顯著特征，發病率達 81 /100 000 人[2]，死亡率可達 40%[3]。在 2020 年新型冠狀病毒肺炎疫情中，我國武漢市約 31% 新型冠狀病毒肺炎患者快速發展為 ARDS[4]，其中 ARDS 患者的死亡率接近 26%[5]。
機械通氣是 ARDS 患者重要的生命支持技術。如何個性化地選擇機械通氣策略和呼吸機參數是臨床醫生一直以來面臨的難題[6]。這是因為萎陷的肺泡可能會在通氣壓的作用下周期性地開放—閉合[7]。這種開放—閉合行為會加重肺損傷程度，進而導致患者病情惡化甚至死亡[8]。因此，許多研究者建議應采用特定的通氣策略，從而盡可能有效地打開萎陷的肺泡并維持其開放。然而，通氣策略的臨床效果與患者的肺復張特性密切相關[9-10]，包括可復張肺泡的比例、開放壓分布以及開放后的擴張過程等。因 ARDS 患者的肺復張特性存在較大個體差異[11]，若通氣策略與其不匹配，將無法有效減少肺泡的開放—閉合現象，也可能會引起肺泡過度膨脹。這種不匹配可能是制約進一步降低 ARDS 死亡率的主要原因[12-13]。因此，確定患者肺復張特性對選擇恰當的機械通氣策略和呼吸機參數有重要意義。
當前，評價肺復張特性的方法主要有兩類。一類是基于肺部影像，通過對比通氣肺區隨壓強的變化推斷可復張肺泡的比例，如采用計算機斷層掃描[11]、超聲[14]、電阻抗[15]等。這類方法需使用額外設備甚至需將患者移出病房，因而會增加患者的救治難度。此外，可復張肺泡的開放壓分布以及開放后的擴張過程，均需基于多次掃描的結果進行推算，進一步限制了該類方法的臨床應用。
另一類是基于呼吸監測數據，根據肺對特定通氣策略的力學響應估算可復張肺泡的比例，如施加呼氣末正壓（positive end-expiratory pressure，PEEP）[16-17]，或者在壓強—容積曲線（pressure-volume，P-V）上疊加小幅正弦震蕩信號[18]，并觀察 P-V 曲線、呼末肺體積或呼吸系統順應性的變化。這類方法無法直接獲得可復張肺泡的開放壓分布，而開放壓的分布與呼吸機參數的設置密切相關。針對這一問題，目前僅有部分研究者通過較為復雜的肺通氣數學模型，利用特定條件下的 P-V 曲線估算得出了開放壓的分布[19]。
針對如何估計肺復張特性這一問題，本文利用肺的靜態 P-V 曲線，提出了一個基于更為簡化的肺復張數學模型的方法。該方法能夠得到通氣過程中出現復張行為的肺泡的比例及其開放壓的分布等肺復張數據。考慮到一些先進的呼吸機具備自動測量靜態 P-V 曲線的能力，因此，可認為本方法具備床旁應用潛力，有助于醫生依據患者肺復張特性選擇與之匹配的通氣方案，為個性化設置呼吸機參數提供參考。
1 方法
1.1 肺復張的數學描述
肺體積的改變主要來自肺泡、肺泡管和呼吸性細支氣管等結構的變化。研究中，一般將同一呼吸性細支氣管下的肺泡和肺泡管等結構作為一個整體，共同構成一個相對獨立的結構功能單位，稱之為肺單位。肺單位的復張和膨脹是肺體積增加的主要來源。
對于靜態 P-V 曲線所反映的通氣過程，特定時刻任意一個肺單位只可能處于開放和閉合兩種狀態之一。因此，可以假設閉合的肺單位在吸氣壓達到其開放壓之后即會處于完全開放的狀態，并在后續的吸氣過程中與其他處于開放狀態的肺單位一樣服從同一擴張規律。
依據肺通氣原理，在任意跨肺壓（Ptp）下，肺體積（VL）與肺單位的體積（Vu）、處于開放狀態的肺單位的數量（N）三者之間存在如式（1）所示的函數關系：
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對式（1）求一階導，得到如式（2）所示：
 |
其中，
表示肺的順應性，也就是肺的 P-V 曲線在 Ptp 時的斜率；
是肺單位的順應性；
是壓強增加 dPtp 后新復張的肺單位的個數。由式（2）可以看出，Ptp 時肺的順應性由兩部分組成：其一是已處于開放狀態的肺單位的順應性之和，由 
表示；其二是壓強增加 dPtp 后，已復張肺單位數量的改變引起的順應性增量，由 
表示。
1.2 肺復張特性的量化評估
肺的 P-V 曲線如圖 1 所示。橫軸為跨肺壓（Ptp），縱軸為 VL。如式（2）所示，當沒有新的肺單位復張時，肺的順應性即肺 P-V 曲線的斜率僅反映已處于復張狀態肺單位的總體順應性。已有的研究表明，已復張肺單位的數量在吸氣過程的兩個階段幾乎保持不變[20-21]：其一是從余氣量開始的吸氣初始階段，對應于 P-V 曲線中壓強小于下轉折點（Plow）部分，其二是即將達到最大肺容積的吸氣終末階段，對應于 P-V 曲線中壓強大于上轉折點（Phigh）部分。已公開發表的實驗數據顯示肺泡隨壓強的升高近似線性擴張[22-23]，因此，本文假設 Vu 隨壓強的升高線性增加。不難得出，在上述兩個吸氣階段 P-V 曲線近似于線性，分別采用 P-V 曲線的下漸近線（
）和上漸進線（
）表示，其中 k1、k2、b1 和 b2 是常數。
代表通氣前已處于復張狀態的肺單位的總體 P-V 曲線，這些肺單位的數量記為 N1。
代表所有肺單位都開放時肺的理想 P-V 曲線，相應肺單位的數量記為 N2。
圖1
肺的靜態吸氣 P-V 曲線
Figure1.
The static inflation P-V curve of lungs
在如圖 1 所示的肺 P-V 曲線中，經任意壓強作一條垂直線，由下至上分別與 y1、肺的 P-V 曲線、y2 相交于 VL1、VL、VL2，得到如式（3）～（5）所示：
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其中，G 是肺的瞬時復張潛力函數，表示特定壓強下閉合的肺單位占所有肺單位的數量百分比，反映當前肺的萎陷程度。F 是存在復張行為肺單位的開放壓的累積分布函數，PDF 是開放壓的概率密度函數，二者均反映閉合肺單位的復張過程。
1.3 肺復張特性估計方法的驗證
本研究采用已發表文獻中的動物實驗數據對本文提出的肺復張特性估計方法進行驗證。數據來源于健康大鼠[18]和急性肺損傷犬（ARDS 動物模型）[21]。驗證流程如下。首先，使用圖形數字化軟件 Plot Digitizer（http://plotdigitizer.sourceforge.net，免費軟件）提取文獻[18]和[21]中 P-V 曲線的數據點，并將相對肺體積轉化為絕對肺體積。然后，使用數學軟件矩陣實驗室 MATLAB 2015（MathWorks Inc, 美國），采用三次樣條插值法對提取的離散點進行插值后，采用如圖 2 所示方法對 P-V 曲線進行線性擬合，以 R2 > 0.99 為判斷標準得到 Plow 和 Phigh，獲得下、上漸近線的 k1、k2、b1 和 b2。在如圖 2 所示的求解流程中，Pmax、Pmin 分別是 P-V 曲線的最大壓強、最小壓強，Pstep 是 P-V 曲線的擬合步長，i 為線性擬合次數。隨后，應用式（3）～式（5）分別計算 G、F 和 PDF，并采用如式（6）～式（7）所示公式分別擬合 F 和 PDF。其中，式（6）～式（7）分別對應于正態分布函數的累積分布函數、概率密度函數。
圖2
P-V 曲線漸近線的求解過程
Figure2.
The solution to get the asymptotes of the P-V curve
 |
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其中，a、b、x0、μ 和 σ 為常數。最后，從文獻[18]和[21]分別提取采用不同于本研究提出的方法獲得的肺復張數據，將這些數據與應用本文提出方法計算得到的肺復張數據進行比較，用來驗證本研究提出的方法。文獻[18]給出了健康大鼠已復張肺單位的數量占肺單位總數的百分比，這在本研究中對應于［1-G］。對于急性肺損傷犬，文獻[21]采用肺的復張—壓強曲線描述每個壓強下肺單位的開放百分比，依據 X 射線計算機斷層掃描圖像分析原理[24]，其復張—壓強曲線在本研究中對應于 F。
1.4 實驗動物數據來源說明
本研究已從文獻[18]和[21]所屬機構獲得使用相關數據的權限。文獻[18]的數據來源于體重處于 325～350 g 之間的無特殊病原體健康 SD 大鼠，實驗方案通過了 NIOSH 動物管理和使用委員會（NIOSH Animal Care and Use Committee）的審核。文獻[21]的數據來源于平均體重為（25.6±1.3）kg 的急性肺損傷混血犬，實驗方案通過了作者所在工作單位 Regions 醫院的動物管理和使用委員會（Animal Care and Use Committee of Regions Hospital）的審核。
2 結果
2.1 健康大鼠肺復張特性的描述與驗證
健康大鼠肺的靜態吸氣 P-V 曲線如圖 3 所示，橫軸為 Ptp，縱軸為相對于肺總容積的相對肺體積。該曲線的下漸近線、上漸近線分別為：y1 = 0.011 6 Ptp + 0.144 1（R2 > 0.99）和 y2 = 0.014 0 Ptp + 0.581 8（R2 > 0.99）。如圖 4 所示，隨著吸氣壓的增加，可復張肺單位逐漸減少。與文獻[18]中的數據相比，雖然剛開始吸氣時 G 略微偏大，但整體來看，G 與文獻[18]數據吻合度較好（y = 0.95x + 0.04，R2 > 0.99，P < 0.001）。如圖 5 所示，隨著壓強的增加 F 逐漸升高，表明萎陷的肺單位隨著壓強的升高陸續復張。但 F 在低壓和高壓階段增加緩慢，尤其是在 Ptp 小于 10 cm H2O 期間接近于 0，說明新復張的肺單位數量很少。這一結果與 PDF 隨壓強的變化趨勢相吻合。此外，F、PDF 的擬合結果表明肺單位的開放壓服從正態分布。對 F 而言，擬合結果為：a = 1.03，x0 = 19.35 cm H2O，b = 2.43 cm H2O，R2 > 0.99；對 PDF 來講，擬合結果為：μ = 19.86 cm H2O，σ = 3.95 cm H2O，R2 > 0.9。
圖3
健康大鼠肺的靜態吸氣 P-V 曲線及其漸近線
Figure3.
The static inflation P-V curve and its asymptotes of rats with normal lungs
圖4
健康大鼠的 G 及其驗證
Figure4.
The G and its validation of rats with normal lungs
圖5
健康大鼠的 F 和 PDF
Figure5.
The F and PDF of rats with normal lungs
2.2 急性肺損傷犬肺復張特性的描述與驗證
急性肺損傷犬呼吸系統的靜態吸氣 P-V 曲線如圖 6 所示，橫軸為氣道壓（Paw），縱軸為相對于肺總容積的相對肺體積。因 Paw 與 Ptp 線性相關[21]，因此本研究采用 Paw-V 曲線估算肺復張特性。該曲線的下、上漸進線分別為：y1 = 5.921 7 × 10?4 Paw + 0.020 3（R2 > 0.99）和 y2 = 0.003 0 Paw + 0.830 2（R2 > 0.99）。如圖 7 所示，隨著吸氣壓的增加，可復張肺單位數量逐漸減少。如圖 8 所示，隨著壓強的升高，F 逐漸增加，提示萎陷肺單位隨著壓強的升高陸續復張，但 F 在低壓和高壓階段增加緩慢，尤其是在氣道壓小于 10 cm H2O 和大于 35 cm H2O 這兩個階段，提示復張的肺單位數量較少。與文獻[21]中的數據相比，開始吸氣時 F 略微偏小，但總體來看，F 與文獻[21]數據吻合度較好（y = 1.02x + 0.01，R2 > 0.99，P < 0.001）。采用式（6）分別擬合 F 和文獻[21]數據，結果如下：對 F 來講，a = 1.01，x0 = 24.65 cm H2O，b = 5.30 cm H2O，R2 > 0.99；對文獻[21]數據來講，a = 0.99，x0 = 22.92 cm H2O，b = 4.11 cm H2O，R2 > 0.99。此外，本文依據 F 與文獻[21]數據分別計算有復張行為肺單位的開放壓的概率密度，結果顯示二者的吻合度較好，如圖 9 所示。采用式（7）分別擬合這兩個概率密度，結果如下：對前者來講，μ = 24.66 cm H2O，σ = 8.56 cm H2O，R2 > 0.99；對后者來講，μ = 22.92 cm H2O，σ = 6.73 cm H2O，R2 > 0.99。F 和 PDF 的擬合結果提示肺單位的開放壓服從正態分布。
圖6
急性肺損傷犬的靜態吸氣 P-V 曲線及其漸近線
Figure6.
The static inflation P-V curve and its asymptotes of dogs with acute lung injury
圖7
急性肺損傷犬的 G
Figure7.
The G of dogs with acute lung injury
圖8
急性肺損傷犬的 F 及其驗證
Figure8.
The F and its validation of dogs with acute lung injury
圖9
急性肺損傷犬的 PDF
Figure9.
The PDF of dogs with acute lung injury
3 討論
本文提出了一種基于肺的靜態吸氣 P-V 曲線估計肺復張特性的方法。借助該方法，可以得到特定壓強下尚未復張的肺單位占全部肺單位的數量百分比，以及存在復張行為肺單位的開放壓的頻率分布。本文分別采用健康動物和急性肺損傷動物的 P-V 曲線以及相應的肺復張實驗動物數據對該方法進行了初步驗證。
本文將特定壓強下尚未復張的肺單位占全部肺單位的數量百分比定義為肺的瞬時復張潛力（G）。該定義與已發表研究中的定義有所不同。復張潛力一詞最早是由 Gattinoni 等[24]提出，被定義為整個通氣過程中未通氣肺區的最大減少量相對于肺整體的百分比。在假設所有已復張肺單位體積相同的前提下，Gattinoni 等[24]定義的肺復張潛力等同于本文中吸氣起始時刻的 G，將其記為 G0。G0 越大，表明整個通氣過程中可復張的萎陷肺單位越多，肺的復張能力就越大。在實際應用中，可依據 G0 判斷肺的復張能力，輔助醫護人員制定通氣方案、調整呼吸機參數。本文的結果顯示，和健康大鼠相比，急性肺損傷犬的 G0 偏大，提示急性損傷肺的復張能力大于健康肺。依據 Gattinoni 等[11]的研究結果，可以推測對急性損傷肺應用高水平 PEEP 的效果可能會優于健康肺。需注意的是，在胸膜腔負壓的保護下健康在體肺的肺泡通常處于開放狀態，即 G0 應接近于 0。而本文中健康大鼠的 G0 > 70%，提示通氣前已存在大量萎陷肺泡。這是因為實驗對象是離體肺，通氣前大量肺泡已處于萎陷狀態。
除了利用 G0 評估肺的復張能力外，本研究中得到的 G 還可用于描述萎陷肺泡的復張過程。實際上，F 或 PDF 能夠更為直接地反映萎陷肺泡的復張過程。本研究所得結果顯示萎陷肺單位的開放壓服從正態分布，與已發表研究[20-21]的結果一致。依據開放壓的均值和離散度，醫護人員將能夠獲取某一壓強下可復張肺單位占所有有復張行為肺單位的數量百分比，并據此確定如何調整通氣參數。通過比較健康大鼠和急性肺損傷犬的 PDF，本研究推測急性損傷肺應用高水平 PEEP 的效果可能會優于健康肺，與依據 G 做出的判斷一致。
在應用本方法時，有以下三個注意事項：第一，需在靜態或準靜態條件下測量肺的 P-V 曲線。這是因為靜態或準靜態 P-V 曲線排除了呼吸系統粘性阻力和慣性阻力的影響，能夠較好地反映肺單位的膨脹和復張過程。當前，臨床上已有一些可在患者不脫離呼吸機的情況下測量準靜態 P-V 曲線的方法，如恒速小流量通氣法和多次氣道阻塞法等[25]。第二，式（3）～式（5）中的肺體積需為絕對肺體積，而不是入肺氣體體積。絕對肺體積既可以通過一些先進的呼吸機（如：Carescape R860，GE 醫療，美國）自動測量，也可以采用氦稀釋法或氮氣洗入/洗出法測量[26]。第三，在測量 P-V 曲線時，需將肺通氣至它的最大容積。此時，可假設所有可復張肺單位均已復張，從而依據本文提出的方法較為準確地估計肺的復張潛力。
4 總結
機械通氣的臨床效果與患者肺的復張特性密切相關。因此，確定患者肺的復張特性對選擇恰當的機械通氣策略并設置相關參數具有重要意義。本文提出了一種基于肺的靜態吸氣 P-V 曲線估計肺復張特性的方法，該方法能夠根據 P-V 曲線斜率的變化，計算得出復張潛力、肺單位開放壓分布等復張數據。這些數據有助于醫生及時評估患者肺的萎陷程度和復張過程，并據此選擇與之匹配的通氣方案，為個性化設置機械通氣參數提供參考，避免因應用不恰當的通氣參數造成肺損傷。考慮到現代呼吸機具備自動測量靜態 P-V 曲線的功能，且該方法具備無 X 線輻射、不需轉移患者等優勢，可認為該方法具備床旁應用潛力。
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
引言
急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是一種由肺內外多種原因（如新型冠狀病毒肺炎等[1]）引起的急性、進行性呼吸衰竭，以大量肺泡萎陷引起的肺力學特性改變和頑固性低氧血癥為顯著特征，發病率達 81 /100 000 人[2]，死亡率可達 40%[3]。在 2020 年新型冠狀病毒肺炎疫情中，我國武漢市約 31% 新型冠狀病毒肺炎患者快速發展為 ARDS[4]，其中 ARDS 患者的死亡率接近 26%[5]。
機械通氣是 ARDS 患者重要的生命支持技術。如何個性化地選擇機械通氣策略和呼吸機參數是臨床醫生一直以來面臨的難題[6]。這是因為萎陷的肺泡可能會在通氣壓的作用下周期性地開放—閉合[7]。這種開放—閉合行為會加重肺損傷程度，進而導致患者病情惡化甚至死亡[8]。因此，許多研究者建議應采用特定的通氣策略，從而盡可能有效地打開萎陷的肺泡并維持其開放。然而，通氣策略的臨床效果與患者的肺復張特性密切相關[9-10]，包括可復張肺泡的比例、開放壓分布以及開放后的擴張過程等。因 ARDS 患者的肺復張特性存在較大個體差異[11]，若通氣策略與其不匹配，將無法有效減少肺泡的開放—閉合現象，也可能會引起肺泡過度膨脹。這種不匹配可能是制約進一步降低 ARDS 死亡率的主要原因[12-13]。因此，確定患者肺復張特性對選擇恰當的機械通氣策略和呼吸機參數有重要意義。
當前，評價肺復張特性的方法主要有兩類。一類是基于肺部影像，通過對比通氣肺區隨壓強的變化推斷可復張肺泡的比例，如采用計算機斷層掃描[11]、超聲[14]、電阻抗[15]等。這類方法需使用額外設備甚至需將患者移出病房，因而會增加患者的救治難度。此外，可復張肺泡的開放壓分布以及開放后的擴張過程，均需基于多次掃描的結果進行推算，進一步限制了該類方法的臨床應用。
另一類是基于呼吸監測數據，根據肺對特定通氣策略的力學響應估算可復張肺泡的比例，如施加呼氣末正壓（positive end-expiratory pressure，PEEP）[16-17]，或者在壓強—容積曲線（pressure-volume，P-V）上疊加小幅正弦震蕩信號[18]，并觀察 P-V 曲線、呼末肺體積或呼吸系統順應性的變化。這類方法無法直接獲得可復張肺泡的開放壓分布，而開放壓的分布與呼吸機參數的設置密切相關。針對這一問題，目前僅有部分研究者通過較為復雜的肺通氣數學模型，利用特定條件下的 P-V 曲線估算得出了開放壓的分布[19]。
針對如何估計肺復張特性這一問題，本文利用肺的靜態 P-V 曲線，提出了一個基于更為簡化的肺復張數學模型的方法。該方法能夠得到通氣過程中出現復張行為的肺泡的比例及其開放壓的分布等肺復張數據。考慮到一些先進的呼吸機具備自動測量靜態 P-V 曲線的能力，因此，可認為本方法具備床旁應用潛力，有助于醫生依據患者肺復張特性選擇與之匹配的通氣方案，為個性化設置呼吸機參數提供參考。
1 方法
1.1 肺復張的數學描述
肺體積的改變主要來自肺泡、肺泡管和呼吸性細支氣管等結構的變化。研究中，一般將同一呼吸性細支氣管下的肺泡和肺泡管等結構作為一個整體，共同構成一個相對獨立的結構功能單位，稱之為肺單位。肺單位的復張和膨脹是肺體積增加的主要來源。
對于靜態 P-V 曲線所反映的通氣過程，特定時刻任意一個肺單位只可能處于開放和閉合兩種狀態之一。因此，可以假設閉合的肺單位在吸氣壓達到其開放壓之后即會處于完全開放的狀態，并在后續的吸氣過程中與其他處于開放狀態的肺單位一樣服從同一擴張規律。
依據肺通氣原理，在任意跨肺壓（Ptp）下，肺體積（VL）與肺單位的體積（Vu）、處于開放狀態的肺單位的數量（N）三者之間存在如式（1）所示的函數關系：
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對式（1）求一階導，得到如式（2）所示：
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其中， 表示肺的順應性，也就是肺的 P-V 曲線在 Ptp 時的斜率； 是肺單位的順應性； 是壓強增加 dPtp 后新復張的肺單位的個數。由式（2）可以看出，Ptp 時肺的順應性由兩部分組成：其一是已處于開放狀態的肺單位的順應性之和，由 表示；其二是壓強增加 dPtp 后，已復張肺單位數量的改變引起的順應性增量，由 表示。
1.2 肺復張特性的量化評估
肺的 P-V 曲線如圖 1 所示。橫軸為跨肺壓（Ptp），縱軸為 VL。如式（2）所示，當沒有新的肺單位復張時，肺的順應性即肺 P-V 曲線的斜率僅反映已處于復張狀態肺單位的總體順應性。已有的研究表明，已復張肺單位的數量在吸氣過程的兩個階段幾乎保持不變[20-21]：其一是從余氣量開始的吸氣初始階段，對應于 P-V 曲線中壓強小于下轉折點（Plow）部分，其二是即將達到最大肺容積的吸氣終末階段，對應于 P-V 曲線中壓強大于上轉折點（Phigh）部分。已公開發表的實驗數據顯示肺泡隨壓強的升高近似線性擴張[22-23]，因此，本文假設 Vu 隨壓強的升高線性增加。不難得出，在上述兩個吸氣階段 P-V 曲線近似于線性，分別采用 P-V 曲線的下漸近線（）和上漸進線（）表示，其中 k1、k2、b1 和 b2 是常數。 代表通氣前已處于復張狀態的肺單位的總體 P-V 曲線，這些肺單位的數量記為 N1。 代表所有肺單位都開放時肺的理想 P-V 曲線，相應肺單位的數量記為 N2。
圖1
肺的靜態吸氣 P-V 曲線
Figure1.
The static inflation P-V curve of lungs
在如圖 1 所示的肺 P-V 曲線中，經任意壓強作一條垂直線，由下至上分別與 y1、肺的 P-V 曲線、y2 相交于 VL1、VL、VL2，得到如式（3）～（5）所示：
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其中，G 是肺的瞬時復張潛力函數，表示特定壓強下閉合的肺單位占所有肺單位的數量百分比，反映當前肺的萎陷程度。F 是存在復張行為肺單位的開放壓的累積分布函數，PDF 是開放壓的概率密度函數，二者均反映閉合肺單位的復張過程。
1.3 肺復張特性估計方法的驗證
本研究采用已發表文獻中的動物實驗數據對本文提出的肺復張特性估計方法進行驗證。數據來源于健康大鼠[18]和急性肺損傷犬（ARDS 動物模型）[21]。驗證流程如下。首先，使用圖形數字化軟件 Plot Digitizer（http://plotdigitizer.sourceforge.net，免費軟件）提取文獻[18]和[21]中 P-V 曲線的數據點，并將相對肺體積轉化為絕對肺體積。然后，使用數學軟件矩陣實驗室 MATLAB 2015（MathWorks Inc, 美國），采用三次樣條插值法對提取的離散點進行插值后，采用如圖 2 所示方法對 P-V 曲線進行線性擬合，以 R2 > 0.99 為判斷標準得到 Plow 和 Phigh，獲得下、上漸近線的 k1、k2、b1 和 b2。在如圖 2 所示的求解流程中，Pmax、Pmin 分別是 P-V 曲線的最大壓強、最小壓強，Pstep 是 P-V 曲線的擬合步長，i 為線性擬合次數。隨后，應用式（3）～式（5）分別計算 G、F 和 PDF，并采用如式（6）～式（7）所示公式分別擬合 F 和 PDF。其中，式（6）～式（7）分別對應于正態分布函數的累積分布函數、概率密度函數。
圖2
P-V 曲線漸近線的求解過程
Figure2.
The solution to get the asymptotes of the P-V curve
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其中，a、b、x0、μ 和 σ 為常數。最后，從文獻[18]和[21]分別提取采用不同于本研究提出的方法獲得的肺復張數據，將這些數據與應用本文提出方法計算得到的肺復張數據進行比較，用來驗證本研究提出的方法。文獻[18]給出了健康大鼠已復張肺單位的數量占肺單位總數的百分比，這在本研究中對應于［1-G］。對于急性肺損傷犬，文獻[21]采用肺的復張—壓強曲線描述每個壓強下肺單位的開放百分比，依據 X 射線計算機斷層掃描圖像分析原理[24]，其復張—壓強曲線在本研究中對應于 F。
1.4 實驗動物數據來源說明
本研究已從文獻[18]和[21]所屬機構獲得使用相關數據的權限。文獻[18]的數據來源于體重處于 325～350 g 之間的無特殊病原體健康 SD 大鼠，實驗方案通過了 NIOSH 動物管理和使用委員會（NIOSH Animal Care and Use Committee）的審核。文獻[21]的數據來源于平均體重為（25.6±1.3）kg 的急性肺損傷混血犬，實驗方案通過了作者所在工作單位 Regions 醫院的動物管理和使用委員會（Animal Care and Use Committee of Regions Hospital）的審核。
2 結果
2.1 健康大鼠肺復張特性的描述與驗證
健康大鼠肺的靜態吸氣 P-V 曲線如圖 3 所示，橫軸為 Ptp，縱軸為相對于肺總容積的相對肺體積。該曲線的下漸近線、上漸近線分別為：y1 = 0.011 6 Ptp + 0.144 1（R2 > 0.99）和 y2 = 0.014 0 Ptp + 0.581 8（R2 > 0.99）。如圖 4 所示，隨著吸氣壓的增加，可復張肺單位逐漸減少。與文獻[18]中的數據相比，雖然剛開始吸氣時 G 略微偏大，但整體來看，G 與文獻[18]數據吻合度較好（y = 0.95x + 0.04，R2 > 0.99，P < 0.001）。如圖 5 所示，隨著壓強的增加 F 逐漸升高，表明萎陷的肺單位隨著壓強的升高陸續復張。但 F 在低壓和高壓階段增加緩慢，尤其是在 Ptp 小于 10 cm H2O 期間接近于 0，說明新復張的肺單位數量很少。這一結果與 PDF 隨壓強的變化趨勢相吻合。此外，F、PDF 的擬合結果表明肺單位的開放壓服從正態分布。對 F 而言，擬合結果為：a = 1.03，x0 = 19.35 cm H2O，b = 2.43 cm H2O，R2 > 0.99；對 PDF 來講，擬合結果為：μ = 19.86 cm H2O，σ = 3.95 cm H2O，R2 > 0.9。
圖3
健康大鼠肺的靜態吸氣 P-V 曲線及其漸近線
Figure3.
The static inflation P-V curve and its asymptotes of rats with normal lungs
圖4
健康大鼠的 G 及其驗證
Figure4.
The G and its validation of rats with normal lungs
圖5
健康大鼠的 F 和 PDF
Figure5.
The F and PDF of rats with normal lungs
2.2 急性肺損傷犬肺復張特性的描述與驗證
急性肺損傷犬呼吸系統的靜態吸氣 P-V 曲線如圖 6 所示，橫軸為氣道壓（Paw），縱軸為相對于肺總容積的相對肺體積。因 Paw 與 Ptp 線性相關[21]，因此本研究采用 Paw-V 曲線估算肺復張特性。該曲線的下、上漸進線分別為：y1 = 5.921 7 × 10?4 Paw + 0.020 3（R2 > 0.99）和 y2 = 0.003 0 Paw + 0.830 2（R2 > 0.99）。如圖 7 所示，隨著吸氣壓的增加，可復張肺單位數量逐漸減少。如圖 8 所示，隨著壓強的升高，F 逐漸增加，提示萎陷肺單位隨著壓強的升高陸續復張，但 F 在低壓和高壓階段增加緩慢，尤其是在氣道壓小于 10 cm H2O 和大于 35 cm H2O 這兩個階段，提示復張的肺單位數量較少。與文獻[21]中的數據相比，開始吸氣時 F 略微偏小，但總體來看，F 與文獻[21]數據吻合度較好（y = 1.02x + 0.01，R2 > 0.99，P < 0.001）。采用式（6）分別擬合 F 和文獻[21]數據，結果如下：對 F 來講，a = 1.01，x0 = 24.65 cm H2O，b = 5.30 cm H2O，R2 > 0.99；對文獻[21]數據來講，a = 0.99，x0 = 22.92 cm H2O，b = 4.11 cm H2O，R2 > 0.99。此外，本文依據 F 與文獻[21]數據分別計算有復張行為肺單位的開放壓的概率密度，結果顯示二者的吻合度較好，如圖 9 所示。采用式（7）分別擬合這兩個概率密度，結果如下：對前者來講，μ = 24.66 cm H2O，σ = 8.56 cm H2O，R2 > 0.99；對后者來講，μ = 22.92 cm H2O，σ = 6.73 cm H2O，R2 > 0.99。F 和 PDF 的擬合結果提示肺單位的開放壓服從正態分布。
圖6
急性肺損傷犬的靜態吸氣 P-V 曲線及其漸近線
Figure6.
The static inflation P-V curve and its asymptotes of dogs with acute lung injury
圖7
急性肺損傷犬的 G
Figure7.
The G of dogs with acute lung injury
圖8
急性肺損傷犬的 F 及其驗證
Figure8.
The F and its validation of dogs with acute lung injury
圖9
急性肺損傷犬的 PDF
Figure9.
The PDF of dogs with acute lung injury
3 討論
本文提出了一種基于肺的靜態吸氣 P-V 曲線估計肺復張特性的方法。借助該方法，可以得到特定壓強下尚未復張的肺單位占全部肺單位的數量百分比，以及存在復張行為肺單位的開放壓的頻率分布。本文分別采用健康動物和急性肺損傷動物的 P-V 曲線以及相應的肺復張實驗動物數據對該方法進行了初步驗證。
本文將特定壓強下尚未復張的肺單位占全部肺單位的數量百分比定義為肺的瞬時復張潛力（G）。該定義與已發表研究中的定義有所不同。復張潛力一詞最早是由 Gattinoni 等[24]提出，被定義為整個通氣過程中未通氣肺區的最大減少量相對于肺整體的百分比。在假設所有已復張肺單位體積相同的前提下，Gattinoni 等[24]定義的肺復張潛力等同于本文中吸氣起始時刻的 G，將其記為 G0。G0 越大，表明整個通氣過程中可復張的萎陷肺單位越多，肺的復張能力就越大。在實際應用中，可依據 G0 判斷肺的復張能力，輔助醫護人員制定通氣方案、調整呼吸機參數。本文的結果顯示，和健康大鼠相比，急性肺損傷犬的 G0 偏大，提示急性損傷肺的復張能力大于健康肺。依據 Gattinoni 等[11]的研究結果，可以推測對急性損傷肺應用高水平 PEEP 的效果可能會優于健康肺。需注意的是，在胸膜腔負壓的保護下健康在體肺的肺泡通常處于開放狀態，即 G0 應接近于 0。而本文中健康大鼠的 G0 > 70%，提示通氣前已存在大量萎陷肺泡。這是因為實驗對象是離體肺，通氣前大量肺泡已處于萎陷狀態。
除了利用 G0 評估肺的復張能力外，本研究中得到的 G 還可用于描述萎陷肺泡的復張過程。實際上，F 或 PDF 能夠更為直接地反映萎陷肺泡的復張過程。本研究所得結果顯示萎陷肺單位的開放壓服從正態分布，與已發表研究[20-21]的結果一致。依據開放壓的均值和離散度，醫護人員將能夠獲取某一壓強下可復張肺單位占所有有復張行為肺單位的數量百分比，并據此確定如何調整通氣參數。通過比較健康大鼠和急性肺損傷犬的 PDF，本研究推測急性損傷肺應用高水平 PEEP 的效果可能會優于健康肺，與依據 G 做出的判斷一致。
在應用本方法時，有以下三個注意事項：第一，需在靜態或準靜態條件下測量肺的 P-V 曲線。這是因為靜態或準靜態 P-V 曲線排除了呼吸系統粘性阻力和慣性阻力的影響，能夠較好地反映肺單位的膨脹和復張過程。當前，臨床上已有一些可在患者不脫離呼吸機的情況下測量準靜態 P-V 曲線的方法，如恒速小流量通氣法和多次氣道阻塞法等[25]。第二，式（3）～式（5）中的肺體積需為絕對肺體積，而不是入肺氣體體積。絕對肺體積既可以通過一些先進的呼吸機（如：Carescape R860，GE 醫療，美國）自動測量，也可以采用氦稀釋法或氮氣洗入/洗出法測量[26]。第三，在測量 P-V 曲線時，需將肺通氣至它的最大容積。此時，可假設所有可復張肺單位均已復張，從而依據本文提出的方法較為準確地估計肺的復張潛力。
4 總結
機械通氣的臨床效果與患者肺的復張特性密切相關。因此，確定患者肺的復張特性對選擇恰當的機械通氣策略并設置相關參數具有重要意義。本文提出了一種基于肺的靜態吸氣 P-V 曲線估計肺復張特性的方法，該方法能夠根據 P-V 曲線斜率的變化，計算得出復張潛力、肺單位開放壓分布等復張數據。這些數據有助于醫生及時評估患者肺的萎陷程度和復張過程，并據此選擇與之匹配的通氣方案，為個性化設置機械通氣參數提供參考，避免因應用不恰當的通氣參數造成肺損傷。考慮到現代呼吸機具備自動測量靜態 P-V 曲線的功能，且該方法具備無 X 線輻射、不需轉移患者等優勢，可認為該方法具備床旁應用潛力。
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
