隨著心血管疾病負擔日漸加重，相關熱門領域每年涌現大量研究論文，其類型多樣且涵蓋面廣。為了讓心血管領域興趣讀者快捷地了解前沿熱點，本文從 2019 年度發布的基本科學指標（ESI）熱點論文中根據學科分類篩選出心血管領域相關文獻。進一步采用文獻計量學、統計描述、分層歸納、分析解讀等方法來揭示心血管疾病領域研究的脈絡及特征，概括該領域的最新進展和發展方向，為未來研究方向的拓展提供信息和提示。最終納入 297 篇文獻，主要集中在臨床醫學領域；發表相關論文最多的國家及地區是美國，中國發文貢獻量位列第五；發表論文數量最高的研究機構為哈佛大學；The New England Journal of Medicine（NEJM）期刊發表文章數量最多，Circulation、Europe Heart Journal、JAMA、Lancet 等期刊也發表了較多文章。本文就疾病負擔、疾病風險、藥物治療、器術診治、診斷措施、基礎研究等研究方向對心血管疾病領域前沿熱點進行了梳理和總結。
引用本文： 席子晴, 龔小清, 李柏宏, 張龍浩, 蒲劍, 李音, 徐原寧, 張鳴明. 心血管疾病領域全球研究熱點——基于 ESI 熱點論文的計量分析. 生物醫學工程學雜志, 2020, 37(5): 741-748. doi: 10.7507/1001-5515.202008001 復制
引言
據國家心血管病中心最新發布的《中國心血管病報告 2018》顯示，中國心血管疾病患病率及死亡率仍處于上升階段，預計國內心血管疾病現患人數可達 2.9 億，且心血管疾病死亡率仍居首位[1]。心血管領域仍然是開展研究最多的領域，國際國內心血管疾病相關研究者每年發表大量研究論文，2019 年，僅在 Web of Science 核心合集數據庫收錄的心血管領域相關論文就多達 57 301 篇[2]。這些研究質量參差不齊、研究方向多樣分散，最高的被引量為 822 次，而零引用的文章也有很大比例，這為心血管領域熱門研究的興趣讀者造成了不小的信息負擔。
通過持續跟蹤全球最重要的科研和學術論文，研究分析這些論文的熱門研究的貢獻者以及研究內容，能夠揭示當前領域內熱門研究和重要領域的主要貢獻者和潛在合作者，同時也能夠對心血管疾病領域的各個重點研究方向有一個綜合的了解，為未來研究方向的拓展奠定基礎。
開展研究前沿熱點的分析提供了一個獨特的視角來揭示心血管疾病領域研究的脈絡，可以簡明扼要地概括該領域的最新進展和發展方向。
1 方法
1.1 前沿熱點的遴選
科睿唯安基本科學指標（Essential Science Indicators，ESI）數據庫每兩個月基于研究成果影響力指標更新一次數據，同時發布一批 ESI 熱點論文（即在 2 年內發表且在近 2 個月內被引次數排在相應學科領域全球前 1‰以內的論文）。這些論文背后所開展的研究受到了同行高度認可和關注，代表著該領域內最具影響力和發展前景的研究方向。ESI 數據庫包含 21 個學科大類，其中與醫學相關的有 8 個學科分類，分別為臨床醫學、生物學與生物化學、免疫學、微生物學、分子生物學與遺傳學、神經科學與行為學、心理學與精神病學以及藥理毒理學。這 8 個領域在 2019 年度共計發布了 3 299 篇 ESI 熱點論文，本研究在此基礎上根據研究類型及研究內容對心血管疾病領域的研究型論文作了進一步遴選。
1.2 數據的收集與整理
四川大學華西醫院學科信息服務團隊于 2019 年 1 月、3 月、5 月、7 月、9 月、11 月分 6 次收集了 ESI 發布的 8 個醫學相關領域熱點論文，并使用 Office Access 2016 提前設計標準的論文信息提取表，分別對文章的題目、期刊、作者、被引次數、參與國家、研究領域、研究方向、關鍵詞、通信作者國家及單位、文章類型、研究是否為多中心研究或跨國合作研究、基金資助類型、文章主要內容、三級學科分類以及熱門研究方向等信息進行提取，每次團隊提取結束并匯總后，由兩名研究者背靠背獨立對提取的信息進行審核和校對。最后根據學科分類篩選出心血管領域的文章進行下一步歸納分析。
1.3 數據分析與研究熱點前沿報告撰寫
采用文獻計量學、統計描述等方法對熱點論文的年份、期刊、國家/地區、機構、學科類別、影響因子等信息的分布特征進行分析，通過統計描述和統計圖表展示心血管領域熱門研究的國家級機構貢獻以及期刊等分布情況，并通過分層歸納分析法梳理總結心血管領域的研究熱點和前沿。
2 心血管領域熱點研究分布
2019 年度發布的 ESI 熱點論文中共有 297 篇心血管領域相關論文，分別發表于 2016 年（12 篇）、2017 年（79 篇）、2018 年（142 篇）和 2019 年（64 篇），其中被引次數最高的論文是 2017 年在 Circulation 雜志上發表的一篇關于美國心臟病和中風的疾病負擔數據，被引次數達到 1 072 次。心血管領域相關熱點論文主要集中在臨床醫學領域（259 篇，87.2%），其次為心血管藥物機制研究領域（17 篇，5.7%）和生物與生物化學領域（9 篇，3.0%）。熱點論文所采用的研究類型多樣，干預性臨床試驗、觀察性研究、綜述、臨床指南/專家共識、基礎研究和系統評價/meta 分析是較為常用的研究類型，分別有 84 篇（28.3%）、60 篇（20.2%）、51 篇（17.2%）、41 篇（13.8%）、28 篇（9.4%）、19 篇（6.4%）。
2.1 國家/地區貢獻
這 297 篇熱點論文主要由 32 個國家牽頭共計超 100 個國家和地區參與完成。貢獻最多的國家/地區分別是美國（74 篇，占比 24.9%）、英國（37 篇，占比 12.5%）、澳大利亞（30 篇，占比 10.1%）、加拿大（28 篇，占比 9.4%）、中國（18 篇，占比 6.1%）、阿根廷（15 篇，占比 5.1%）、德國（12 篇，占比 4.0%）、法國（9 篇，占比 3.0%）、比利時（8 篇，占比 2.7%）和奧地利（7 篇，占比 2.4%）等。美國是心血管領域熱點論文的最主要來源國家，論文數量遠高于其他國家和地區；而中國的發文貢獻量位列第五（見圖 1）。
圖1
心血管領域疾病熱點論文國家/地區發表貢獻
Figure1.
National/regional contributions to the publication of hot papers on cardiovascular diseases
2.2 研究機構貢獻
共計有 215 所研究機構作為通訊單位參與了心血管領域熱點論文的發表，其中大學或學院發表171 篇，醫院發表46 篇，學會發表16 篇，科研中心發表12 篇。發表論文數量最高的研究機構為哈佛大學，共發表了 20 篇熱點論文（占比 3.4%）；麥克馬斯特大學、帝國理工學院、布列根和婦女醫院以及牛津大學并列發表論文數量第二，各發表5 篇熱點論文（見圖2）。
圖2
心血管領域疾病熱點論文研究機構發表貢獻
Figure2.
Contributions of research institutions to the publication of hot papers on cardiovascular diseases
2.3 期刊分布
2019 年入選的心血管領域熱點論文分別發表在 90 本期刊上，其中既包括 New England Journal of Medicine、Lancet、JAMA、Nature 等綜合性頂級期刊，也包括 Circulation、Europe Heart Journal、Journal of The American College of Cardiology 等心血管疾病領域的專科頂級期刊。發表熱點論文數量最多的期刊是 New England Journal of Medicine，共有 64 篇，占熱點論文總量的 21.5%；Circulation 發表37 篇，Europe Heart Journal 和 Journal of The American College of Cardiology 各發表23 篇，Lancet 發表21 篇（見表1）。
表1
心血管領域熱點論文期刊分布
Table1.
Journal distribution of hot papers on cardiovascular diseases
2.4 心血管疾病領域全球研究熱點
2019 年度發布的心血管領域熱點論文主要研究方向集中在心血管疾病的藥物治療（57 篇）、器械治療（21 篇）、基礎研究（25 篇）、疾病負擔（13 篇）以及危險因素領域（24 篇）。其中，阿司匹林用于心血管疾病一級預防的效果，降糖藥治療糖尿病患者的心血管事件風險，生活方式對心血管事件結局的影響，高血壓的控制對心血管疾病風險的改善以及優化血壓的控制策略，依尤洛單抗、卡納單抗、阿司匹林和利伐沙班治療心血管疾病的效果與差異，對射血分數保留的心力衰竭機制的進一步探索，以及經導管主動脈瓣置換術能否用于低危患者等仍然是熱門的研究方向（見表2[3-28]）。
表2
心血管疾病領域全球研究熱點
Table2.
Global research hotspots on cardiovascular diseases
2.4.1 關注心血管領域各類疾病負擔，探究影響心血管疾病的危險因素
共計 37 篇熱點論文探討了不同因素對疾病負擔的貢獻。這些因素主要為藥物和器械（6 篇）、高血壓（4 篇）和高膽固醇（2 篇）。其中被引量最高的論文，關注的是肥胖［高體重指數（body mass index，BMI）］對心血管疾病的貢獻[3]。
心血管疾病可能是多種多個危險因素共同作用的結果，如傳統的危險因素：年齡、性別、家族史、吸煙、高血壓、血脂異常等；以及社會經濟/心理行為因素：不健康的飲食、不合適的生活習慣及精神壓力等；總共有 24 篇熱點論文探討了這些生活方式對心血管疾病風險的影響。其中，有 8 篇關注的是飲食因素，有 3 篇關注的是生活運動習慣[29-30]及精神壓力因素，有 6 篇關注的是高血壓傳統危險因素，有 3 篇關注的是糖尿病傳統危險因素，剩下 4 篇與藥物器械相關。依次排序后，引用頻次最高的三篇文獻關注的分別是：生活方式、糖尿病、高血壓[6, 9-10]。
全球疾病負擔 2015 年研究表明，心血管疾病仍是世界范圍內健康損失及死亡的主要原因[31]。其中，中國是全球心血管疾病負擔最重的國家之一。人口老齡化速度的加快，“三高”人群基數的膨脹，以及動脈粥樣硬化心血管疾病發病率的增加，給個人、家庭及社會造成了沉重的負擔[32-33]。了解現有心血管疾病的流行病學特征，有利于制定預防和治療的策略。
2.4.2 心血管疾病的藥物治療
與藥物治療相關的熱點論文有 57 篇，按照臨床用途分類，涵蓋了降糖藥（9 篇）、調血脂及抗動脈粥樣硬化藥物（16 篇）、抗休克藥物（2 篇）、抗血栓藥物（16 篇）、抗炎藥物（7 篇），以及其他類藥物（7 篇）。其中熱門的藥物主要為：阿司匹林（8 篇）、利伐沙班（6 篇）、卡納單抗（5 篇）、Evolocumab（4 篇）、Alirocumab（2 篇）、卡格列凈（2 篇）。
阿司匹林是心血管病二級預防的基石藥物，通過阻斷花生四烯酸信號途徑，抑制血栓素 A2 合成，發揮抗血小板聚集作用，但同時也增加了出血的風險[34-35]。對于體重低于 70 kg 的人群而言，低劑量阿司匹林（75～100 mg）可有效預防心血管事件；相反，高劑量阿司匹林（300～325 mg）對于體重高于 70 kg 的人群更有效；并且隨體重增加，相同劑量阿司匹林所引發的結腸癌風險會降低。因此，為了獲得更優的獲益-風險比，推薦根據體重使用不同劑量的阿司匹林[36]。阿司匹林一級預防實驗顯示，70 歲及以上的老年人不能從中獲益。與安慰劑組相比，不僅沒有顯著降低患心血管疾病的風險，反而增加了大出血的風險[37]。老年人阿司匹林減少事件試驗（Aspirin in Reducing Events in the Elderly，ASPREE）同樣顯示了有害的結果，與安慰劑組相比，全因死亡率增加，且與癌癥相關[38]。此外，阿司匹林在中度風險人群中的一級預防作用尚不明確，ARRIVE 研究顯示與低風險人群一級預防研究結果一致[39]。對于動脈血栓形成風險很高的急性缺血性卒中和短暫性腦缺血發作（transient ischemic attacks，TIA）患者，可將阿司匹林與其他抗血小板藥物聯合使用進一步減少心血管事件發生。對于輕度缺血性卒中或高風險 TIA 患者，接受氯吡格雷和阿司匹林雙聯抗血小板治療的患者發生大缺血事件的風險較低，但 90 天時出現大出血的風險高于僅接受阿司匹林治療的患者[40]。
Xa 因子抑制劑利伐沙班可以中斷凝血瀑布的內源性和外源性途徑，抑制凝血酶及血栓的產生[41]。其他抗凝藥物如肝素不能口服，華法林則需要頻繁檢測凝血指標而使它們應用受限，利伐沙班則是較為理想的口服抗凝藥物。在治療心房顫動和靜脈血栓栓塞中，利伐沙班是華法林的有效安全替代藥物。但對于抗磷脂綜合征血栓高危患者，與華法林預防血栓相比，利伐沙班預防血栓獲益欠佳且風險增加，因而不宜用利伐沙班替代華法林抗凝[41-42]。長期每日皮下注射低分子肝素藥物是靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）癌癥患者的標準治療方法，若用利伐沙班替代治療會降低靜脈血栓栓塞的復發率，同時增加臨床相關的非大出血（clinically relevant non-major bleeding，CRNMB）的風險[43]。對于靜脈血栓栓塞持續抗凝患者，推薦使用利伐沙班而不是阿司匹林，出血率相近但復發風險更低[18]。COMPASS 研究顯示，與單用阿司匹林相比，Xa 因子抑制劑利伐沙班與阿司匹林聯合使用能顯著降低主要心血管事件發生風險[34, 44]。例如，穩定型動脈粥樣硬化性血管病患者和穩定性外周或頸動脈疾病患者就受益于這種雙聯抗血栓治療，但應注意出血風險[17, 19]。
另外值得注意的是，引用頻次最高的兩篇熱點文獻關注的是抗動脈粥樣硬化藥物。Evolocumab 通過降低低密度脂蛋白膽固醇水平來降低心血管事件的風險[11]，而卡納單抗通過減少炎癥來降低心血管事件的風險[14]。
2.4.3 心血管疾病的器術診治
心血管疾病的器械治療也是熱門的研究領域。其中涉及內科介入治療的熱點論文共 21 篇，包括：經皮冠狀動脈介入治療（6 篇）、導管主動脈瓣修復/置換治療（6 篇）、導管二尖瓣修復治療（3 篇）、房顫導管消融治療（2 篇）、去腎臟交感神經術（3 篇）、植入支架/血管導向栓塞裝置治療（2 篇）。涉及外科手術治療的共 15 篇，包括：植入體外循環裝置（4 篇）、植入供氧裝置/心肌保護（1 篇）、冠狀動脈旁路移植術（3 篇）、主動脈瓣修復/置換術（3 篇）、左心耳封堵術（2 篇）、卵圓孔封堵術（3 篇）。
以上引用頻次最高的兩篇文獻均是應用目標值（objective performance criteria，OPC）法來比較介入治療與手術治療的臨床獲益-風險比差異[45]。經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）已經成為高危患者的首選治療方法，其應用趨勢近年正向中低危群體發展。研究證實對于中危手術風險的患者而言，TAVR 顯示出不差于外科主動脈瓣置換術（surgical aortic valve replacement，SAVR）的治療效果[20, 46]。梗阻性左主干冠狀動脈病變患者通常采用冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）治療。OPC 法研究表明，藥物洗脫支架經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）對于左主干冠心病患者是可替代選擇[23]。
2.4.4 心血管疾病的診斷措施
與診斷相關的熱點論文共 8 篇，涉及到的指標有常見的指標，如血壓（1 篇）、高敏感性肌鈣蛋白 T（high-sensitive troponin T，hsTnT）水平（1 篇）、iECG 心電圖（2 篇）、血栓負荷（1 篇）；以及能夠評價冠狀動脈狹窄嚴重程度的指標：瞬時無波比值（instantaneous wave-free ratio，iFR）2 篇。另外，與冠狀動脈計算機斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）技術相關的有 1 篇；與非侵入性剪切波成像（shear wave imaging，SWI）技術相關的有 1 篇，該技術能夠檢測心肌勁度。
以上引用頻次最高的一篇文獻關注的是，收縮壓干預試驗（Systolic Blood Pressure Intervention Trial，SPRINT）中血壓測量的過程中有無工作人員在場[24]。另一篇較高被引文獻關注的是，iFR 指導的血運重建策略不劣于血流儲備分數（fractional flow reserve，FFR）指導的重建策略[25]。雖然 FFR 被視為冠狀動脈狹窄功能性評價的“金標準”，但在應用過程中存在各種問題；而 iFR 在指導冠狀動脈血運重建方面效果并不遜色，更為經濟、省時，且無須充血刺激，患者痛苦少。
2.4.5 心血管疾病基礎研究
共計 25 篇熱點論文屬于基礎研究類別。其中，與線粒體-心臟微血管缺血再灌注相關的有 7 篇，與動脈粥樣硬化發病機制相關的有 6 篇，與心肌病遺傳機制相關的有 5 篇，與高血壓調控機制相關的有 3 篇，與炎癥免疫分子機制相關的有 3 篇。
急性心肌梗死后，通過溶栓或 PCI 可能會引起缺血再灌注損傷（ischemia-reperfusion injury，IRI）。由于微循環破壞-無復流現象，氧自由基爆發、細胞鈣超載、炎癥反應和高能磷酸化合物的耗竭等復雜原因，大量心肌細胞和心肌微血管內皮細胞（cardiac microvascular endothelial cells，CMECs）死亡[47]。壞死和凋亡是 IRI 后主要的兩種細胞死亡機制。Ripk3 既是調控 IRI 程序性壞死的核心分子，又與凋亡密切相關，是 caspase8 凋亡通路的上游信號調節分子。近期研究發現，Ripk3 可以失活 FUNDC1，抑制保護性線粒體自噬，擴大細胞凋亡，損傷心肌和微循環[48]。線粒體是心肌細胞中的能量中心和內皮細胞中的信號整合中心，線粒體形態學變化與 IRI 之間的關系日趨受到關注，比如線粒體自噬和線粒體損傷性分裂[47, 49]。蛋白激酶 CK2α 同樣可以磷酸化失活 FUNDC1 抑制心肌細胞中的線粒體自噬，干擾線粒體穩態[50]。但 Bax inhibitor 1（BI1），一種新型凋亡抑制分子，則可以通過 Syk–Nox2–Drp1 信號軸來抑制 CMECs 中的線粒體損傷性分裂，有利于微血管內皮細胞存活，保護缺血再灌注后的微循環[51]。核孤兒受體家族 4A1（NR4A1）可調控線粒體相關的凋亡/抗凋亡蛋白的基因轉錄并在心肌梗死后表達上調[52-53]。近期研究表明 NR4A1 可以在心肌再灌注損傷后，差異性調節 CMECs 中的線粒體分裂和自噬，惡化破壞微循環穩態[54]。可見，缺血再灌注后，維持心肌細胞和內皮細胞中的線粒體穩態很重要，其他線粒體動力學及信號調節通路在 IRI 中所起的作用仍然需要更多研究。
動脈粥樣硬化存在多種發病機制，牽涉到血管內皮細胞、血管平滑肌細胞、巨噬細胞、單核細胞、淋巴細胞等。動脈粥樣硬化優先發生在血流紊亂的血管區域，這些位點與血管氧化應激導致活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成增加、內皮細胞一氧化氮（nitric oxide，NO）生成減少有關[26]。待單核細胞浸潤到血管內膜下并轉化為巨噬細胞后，對其進行 RNA 測序分析顯示，富含脂質斑塊的巨噬細胞不會導致損傷性炎癥[55]。細胞外組蛋白 H4 介導的平滑肌細胞的膜裂解會引發動脈組織損傷和炎癥[56]。另外近期研究發現造血細胞 TET2 基因突變對動脈粥樣硬化有促進作用[57-58]。
3 小結
本文對 2019 年度發布的 297 篇心血管領域 ESI 熱點論文進行了解讀、梳理和總結。當前心血管領域熱門研究仍然集中在藥物治療（57 篇）、器械治療（21 篇）、基礎研究（25 篇）、疾病負擔（13 篇）以及危險因素領域（24 篇）。主要研究熱點包括：阿司匹林、利伐沙班、卡納單抗在臨床治療中的應用；TAVR 向中低危患者群體的推廣價值；線粒體穩態在心臟缺血后再灌注損傷中的作用；動脈粥樣硬化發病機制；生活方式、糖尿病、高血壓等危險因素與心血管疾病的關系等。其他心血管疾病基礎和臨床研究也受到了研究者們的關注，也是未來心血管疾病研究的熱點。
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
引言
據國家心血管病中心最新發布的《中國心血管病報告 2018》顯示，中國心血管疾病患病率及死亡率仍處于上升階段，預計國內心血管疾病現患人數可達 2.9 億，且心血管疾病死亡率仍居首位[1]。心血管領域仍然是開展研究最多的領域，國際國內心血管疾病相關研究者每年發表大量研究論文，2019 年，僅在 Web of Science 核心合集數據庫收錄的心血管領域相關論文就多達 57 301 篇[2]。這些研究質量參差不齊、研究方向多樣分散，最高的被引量為 822 次，而零引用的文章也有很大比例，這為心血管領域熱門研究的興趣讀者造成了不小的信息負擔。
通過持續跟蹤全球最重要的科研和學術論文，研究分析這些論文的熱門研究的貢獻者以及研究內容，能夠揭示當前領域內熱門研究和重要領域的主要貢獻者和潛在合作者，同時也能夠對心血管疾病領域的各個重點研究方向有一個綜合的了解，為未來研究方向的拓展奠定基礎。
開展研究前沿熱點的分析提供了一個獨特的視角來揭示心血管疾病領域研究的脈絡，可以簡明扼要地概括該領域的最新進展和發展方向。
1 方法
1.1 前沿熱點的遴選
科睿唯安基本科學指標（Essential Science Indicators，ESI）數據庫每兩個月基于研究成果影響力指標更新一次數據，同時發布一批 ESI 熱點論文（即在 2 年內發表且在近 2 個月內被引次數排在相應學科領域全球前 1‰以內的論文）。這些論文背后所開展的研究受到了同行高度認可和關注，代表著該領域內最具影響力和發展前景的研究方向。ESI 數據庫包含 21 個學科大類，其中與醫學相關的有 8 個學科分類，分別為臨床醫學、生物學與生物化學、免疫學、微生物學、分子生物學與遺傳學、神經科學與行為學、心理學與精神病學以及藥理毒理學。這 8 個領域在 2019 年度共計發布了 3 299 篇 ESI 熱點論文，本研究在此基礎上根據研究類型及研究內容對心血管疾病領域的研究型論文作了進一步遴選。
1.2 數據的收集與整理
四川大學華西醫院學科信息服務團隊于 2019 年 1 月、3 月、5 月、7 月、9 月、11 月分 6 次收集了 ESI 發布的 8 個醫學相關領域熱點論文，并使用 Office Access 2016 提前設計標準的論文信息提取表，分別對文章的題目、期刊、作者、被引次數、參與國家、研究領域、研究方向、關鍵詞、通信作者國家及單位、文章類型、研究是否為多中心研究或跨國合作研究、基金資助類型、文章主要內容、三級學科分類以及熱門研究方向等信息進行提取，每次團隊提取結束并匯總后，由兩名研究者背靠背獨立對提取的信息進行審核和校對。最后根據學科分類篩選出心血管領域的文章進行下一步歸納分析。
1.3 數據分析與研究熱點前沿報告撰寫
采用文獻計量學、統計描述等方法對熱點論文的年份、期刊、國家/地區、機構、學科類別、影響因子等信息的分布特征進行分析，通過統計描述和統計圖表展示心血管領域熱門研究的國家級機構貢獻以及期刊等分布情況，并通過分層歸納分析法梳理總結心血管領域的研究熱點和前沿。
2 心血管領域熱點研究分布
2019 年度發布的 ESI 熱點論文中共有 297 篇心血管領域相關論文，分別發表于 2016 年（12 篇）、2017 年（79 篇）、2018 年（142 篇）和 2019 年（64 篇），其中被引次數最高的論文是 2017 年在 Circulation 雜志上發表的一篇關于美國心臟病和中風的疾病負擔數據，被引次數達到 1 072 次。心血管領域相關熱點論文主要集中在臨床醫學領域（259 篇，87.2%），其次為心血管藥物機制研究領域（17 篇，5.7%）和生物與生物化學領域（9 篇，3.0%）。熱點論文所采用的研究類型多樣，干預性臨床試驗、觀察性研究、綜述、臨床指南/專家共識、基礎研究和系統評價/meta 分析是較為常用的研究類型，分別有 84 篇（28.3%）、60 篇（20.2%）、51 篇（17.2%）、41 篇（13.8%）、28 篇（9.4%）、19 篇（6.4%）。
2.1 國家/地區貢獻
這 297 篇熱點論文主要由 32 個國家牽頭共計超 100 個國家和地區參與完成。貢獻最多的國家/地區分別是美國（74 篇，占比 24.9%）、英國（37 篇，占比 12.5%）、澳大利亞（30 篇，占比 10.1%）、加拿大（28 篇，占比 9.4%）、中國（18 篇，占比 6.1%）、阿根廷（15 篇，占比 5.1%）、德國（12 篇，占比 4.0%）、法國（9 篇，占比 3.0%）、比利時（8 篇，占比 2.7%）和奧地利（7 篇，占比 2.4%）等。美國是心血管領域熱點論文的最主要來源國家，論文數量遠高于其他國家和地區；而中國的發文貢獻量位列第五（見圖 1）。
圖1
心血管領域疾病熱點論文國家/地區發表貢獻
Figure1.
National/regional contributions to the publication of hot papers on cardiovascular diseases
2.2 研究機構貢獻
共計有 215 所研究機構作為通訊單位參與了心血管領域熱點論文的發表，其中大學或學院發表171 篇，醫院發表46 篇，學會發表16 篇，科研中心發表12 篇。發表論文數量最高的研究機構為哈佛大學，共發表了 20 篇熱點論文（占比 3.4%）；麥克馬斯特大學、帝國理工學院、布列根和婦女醫院以及牛津大學并列發表論文數量第二，各發表5 篇熱點論文（見圖2）。
圖2
心血管領域疾病熱點論文研究機構發表貢獻
Figure2.
Contributions of research institutions to the publication of hot papers on cardiovascular diseases
2.3 期刊分布
2019 年入選的心血管領域熱點論文分別發表在 90 本期刊上，其中既包括 New England Journal of Medicine、Lancet、JAMA、Nature 等綜合性頂級期刊，也包括 Circulation、Europe Heart Journal、Journal of The American College of Cardiology 等心血管疾病領域的專科頂級期刊。發表熱點論文數量最多的期刊是 New England Journal of Medicine，共有 64 篇，占熱點論文總量的 21.5%；Circulation 發表37 篇，Europe Heart Journal 和 Journal of The American College of Cardiology 各發表23 篇，Lancet 發表21 篇（見表1）。
表1
心血管領域熱點論文期刊分布
Table1.
Journal distribution of hot papers on cardiovascular diseases
2.4 心血管疾病領域全球研究熱點
2019 年度發布的心血管領域熱點論文主要研究方向集中在心血管疾病的藥物治療（57 篇）、器械治療（21 篇）、基礎研究（25 篇）、疾病負擔（13 篇）以及危險因素領域（24 篇）。其中，阿司匹林用于心血管疾病一級預防的效果，降糖藥治療糖尿病患者的心血管事件風險，生活方式對心血管事件結局的影響，高血壓的控制對心血管疾病風險的改善以及優化血壓的控制策略，依尤洛單抗、卡納單抗、阿司匹林和利伐沙班治療心血管疾病的效果與差異，對射血分數保留的心力衰竭機制的進一步探索，以及經導管主動脈瓣置換術能否用于低危患者等仍然是熱門的研究方向（見表2[3-28]）。
表2
心血管疾病領域全球研究熱點
Table2.
Global research hotspots on cardiovascular diseases
2.4.1 關注心血管領域各類疾病負擔，探究影響心血管疾病的危險因素
共計 37 篇熱點論文探討了不同因素對疾病負擔的貢獻。這些因素主要為藥物和器械（6 篇）、高血壓（4 篇）和高膽固醇（2 篇）。其中被引量最高的論文，關注的是肥胖［高體重指數（body mass index，BMI）］對心血管疾病的貢獻[3]。
心血管疾病可能是多種多個危險因素共同作用的結果，如傳統的危險因素：年齡、性別、家族史、吸煙、高血壓、血脂異常等；以及社會經濟/心理行為因素：不健康的飲食、不合適的生活習慣及精神壓力等；總共有 24 篇熱點論文探討了這些生活方式對心血管疾病風險的影響。其中，有 8 篇關注的是飲食因素，有 3 篇關注的是生活運動習慣[29-30]及精神壓力因素，有 6 篇關注的是高血壓傳統危險因素，有 3 篇關注的是糖尿病傳統危險因素，剩下 4 篇與藥物器械相關。依次排序后，引用頻次最高的三篇文獻關注的分別是：生活方式、糖尿病、高血壓[6, 9-10]。
全球疾病負擔 2015 年研究表明，心血管疾病仍是世界范圍內健康損失及死亡的主要原因[31]。其中，中國是全球心血管疾病負擔最重的國家之一。人口老齡化速度的加快，“三高”人群基數的膨脹，以及動脈粥樣硬化心血管疾病發病率的增加，給個人、家庭及社會造成了沉重的負擔[32-33]。了解現有心血管疾病的流行病學特征，有利于制定預防和治療的策略。
2.4.2 心血管疾病的藥物治療
與藥物治療相關的熱點論文有 57 篇，按照臨床用途分類，涵蓋了降糖藥（9 篇）、調血脂及抗動脈粥樣硬化藥物（16 篇）、抗休克藥物（2 篇）、抗血栓藥物（16 篇）、抗炎藥物（7 篇），以及其他類藥物（7 篇）。其中熱門的藥物主要為：阿司匹林（8 篇）、利伐沙班（6 篇）、卡納單抗（5 篇）、Evolocumab（4 篇）、Alirocumab（2 篇）、卡格列凈（2 篇）。
阿司匹林是心血管病二級預防的基石藥物，通過阻斷花生四烯酸信號途徑，抑制血栓素 A2 合成，發揮抗血小板聚集作用，但同時也增加了出血的風險[34-35]。對于體重低于 70 kg 的人群而言，低劑量阿司匹林（75～100 mg）可有效預防心血管事件；相反，高劑量阿司匹林（300～325 mg）對于體重高于 70 kg 的人群更有效；并且隨體重增加，相同劑量阿司匹林所引發的結腸癌風險會降低。因此，為了獲得更優的獲益-風險比，推薦根據體重使用不同劑量的阿司匹林[36]。阿司匹林一級預防實驗顯示，70 歲及以上的老年人不能從中獲益。與安慰劑組相比，不僅沒有顯著降低患心血管疾病的風險，反而增加了大出血的風險[37]。老年人阿司匹林減少事件試驗（Aspirin in Reducing Events in the Elderly，ASPREE）同樣顯示了有害的結果，與安慰劑組相比，全因死亡率增加，且與癌癥相關[38]。此外，阿司匹林在中度風險人群中的一級預防作用尚不明確，ARRIVE 研究顯示與低風險人群一級預防研究結果一致[39]。對于動脈血栓形成風險很高的急性缺血性卒中和短暫性腦缺血發作（transient ischemic attacks，TIA）患者，可將阿司匹林與其他抗血小板藥物聯合使用進一步減少心血管事件發生。對于輕度缺血性卒中或高風險 TIA 患者，接受氯吡格雷和阿司匹林雙聯抗血小板治療的患者發生大缺血事件的風險較低，但 90 天時出現大出血的風險高于僅接受阿司匹林治療的患者[40]。
Xa 因子抑制劑利伐沙班可以中斷凝血瀑布的內源性和外源性途徑，抑制凝血酶及血栓的產生[41]。其他抗凝藥物如肝素不能口服，華法林則需要頻繁檢測凝血指標而使它們應用受限，利伐沙班則是較為理想的口服抗凝藥物。在治療心房顫動和靜脈血栓栓塞中，利伐沙班是華法林的有效安全替代藥物。但對于抗磷脂綜合征血栓高危患者，與華法林預防血栓相比，利伐沙班預防血栓獲益欠佳且風險增加，因而不宜用利伐沙班替代華法林抗凝[41-42]。長期每日皮下注射低分子肝素藥物是靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）癌癥患者的標準治療方法，若用利伐沙班替代治療會降低靜脈血栓栓塞的復發率，同時增加臨床相關的非大出血（clinically relevant non-major bleeding，CRNMB）的風險[43]。對于靜脈血栓栓塞持續抗凝患者，推薦使用利伐沙班而不是阿司匹林，出血率相近但復發風險更低[18]。COMPASS 研究顯示，與單用阿司匹林相比，Xa 因子抑制劑利伐沙班與阿司匹林聯合使用能顯著降低主要心血管事件發生風險[34, 44]。例如，穩定型動脈粥樣硬化性血管病患者和穩定性外周或頸動脈疾病患者就受益于這種雙聯抗血栓治療，但應注意出血風險[17, 19]。
另外值得注意的是，引用頻次最高的兩篇熱點文獻關注的是抗動脈粥樣硬化藥物。Evolocumab 通過降低低密度脂蛋白膽固醇水平來降低心血管事件的風險[11]，而卡納單抗通過減少炎癥來降低心血管事件的風險[14]。
2.4.3 心血管疾病的器術診治
心血管疾病的器械治療也是熱門的研究領域。其中涉及內科介入治療的熱點論文共 21 篇，包括：經皮冠狀動脈介入治療（6 篇）、導管主動脈瓣修復/置換治療（6 篇）、導管二尖瓣修復治療（3 篇）、房顫導管消融治療（2 篇）、去腎臟交感神經術（3 篇）、植入支架/血管導向栓塞裝置治療（2 篇）。涉及外科手術治療的共 15 篇，包括：植入體外循環裝置（4 篇）、植入供氧裝置/心肌保護（1 篇）、冠狀動脈旁路移植術（3 篇）、主動脈瓣修復/置換術（3 篇）、左心耳封堵術（2 篇）、卵圓孔封堵術（3 篇）。
以上引用頻次最高的兩篇文獻均是應用目標值（objective performance criteria，OPC）法來比較介入治療與手術治療的臨床獲益-風險比差異[45]。經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）已經成為高危患者的首選治療方法，其應用趨勢近年正向中低危群體發展。研究證實對于中危手術風險的患者而言，TAVR 顯示出不差于外科主動脈瓣置換術（surgical aortic valve replacement，SAVR）的治療效果[20, 46]。梗阻性左主干冠狀動脈病變患者通常采用冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）治療。OPC 法研究表明，藥物洗脫支架經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）對于左主干冠心病患者是可替代選擇[23]。
2.4.4 心血管疾病的診斷措施
與診斷相關的熱點論文共 8 篇，涉及到的指標有常見的指標，如血壓（1 篇）、高敏感性肌鈣蛋白 T（high-sensitive troponin T，hsTnT）水平（1 篇）、iECG 心電圖（2 篇）、血栓負荷（1 篇）；以及能夠評價冠狀動脈狹窄嚴重程度的指標：瞬時無波比值（instantaneous wave-free ratio，iFR）2 篇。另外，與冠狀動脈計算機斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）技術相關的有 1 篇；與非侵入性剪切波成像（shear wave imaging，SWI）技術相關的有 1 篇，該技術能夠檢測心肌勁度。
以上引用頻次最高的一篇文獻關注的是，收縮壓干預試驗（Systolic Blood Pressure Intervention Trial，SPRINT）中血壓測量的過程中有無工作人員在場[24]。另一篇較高被引文獻關注的是，iFR 指導的血運重建策略不劣于血流儲備分數（fractional flow reserve，FFR）指導的重建策略[25]。雖然 FFR 被視為冠狀動脈狹窄功能性評價的“金標準”，但在應用過程中存在各種問題；而 iFR 在指導冠狀動脈血運重建方面效果并不遜色，更為經濟、省時，且無須充血刺激，患者痛苦少。
2.4.5 心血管疾病基礎研究
共計 25 篇熱點論文屬于基礎研究類別。其中，與線粒體-心臟微血管缺血再灌注相關的有 7 篇，與動脈粥樣硬化發病機制相關的有 6 篇，與心肌病遺傳機制相關的有 5 篇，與高血壓調控機制相關的有 3 篇，與炎癥免疫分子機制相關的有 3 篇。
急性心肌梗死后，通過溶栓或 PCI 可能會引起缺血再灌注損傷（ischemia-reperfusion injury，IRI）。由于微循環破壞-無復流現象，氧自由基爆發、細胞鈣超載、炎癥反應和高能磷酸化合物的耗竭等復雜原因，大量心肌細胞和心肌微血管內皮細胞（cardiac microvascular endothelial cells，CMECs）死亡[47]。壞死和凋亡是 IRI 后主要的兩種細胞死亡機制。Ripk3 既是調控 IRI 程序性壞死的核心分子，又與凋亡密切相關，是 caspase8 凋亡通路的上游信號調節分子。近期研究發現，Ripk3 可以失活 FUNDC1，抑制保護性線粒體自噬，擴大細胞凋亡，損傷心肌和微循環[48]。線粒體是心肌細胞中的能量中心和內皮細胞中的信號整合中心，線粒體形態學變化與 IRI 之間的關系日趨受到關注，比如線粒體自噬和線粒體損傷性分裂[47, 49]。蛋白激酶 CK2α 同樣可以磷酸化失活 FUNDC1 抑制心肌細胞中的線粒體自噬，干擾線粒體穩態[50]。但 Bax inhibitor 1（BI1），一種新型凋亡抑制分子，則可以通過 Syk–Nox2–Drp1 信號軸來抑制 CMECs 中的線粒體損傷性分裂，有利于微血管內皮細胞存活，保護缺血再灌注后的微循環[51]。核孤兒受體家族 4A1（NR4A1）可調控線粒體相關的凋亡/抗凋亡蛋白的基因轉錄并在心肌梗死后表達上調[52-53]。近期研究表明 NR4A1 可以在心肌再灌注損傷后，差異性調節 CMECs 中的線粒體分裂和自噬，惡化破壞微循環穩態[54]。可見，缺血再灌注后，維持心肌細胞和內皮細胞中的線粒體穩態很重要，其他線粒體動力學及信號調節通路在 IRI 中所起的作用仍然需要更多研究。
動脈粥樣硬化存在多種發病機制，牽涉到血管內皮細胞、血管平滑肌細胞、巨噬細胞、單核細胞、淋巴細胞等。動脈粥樣硬化優先發生在血流紊亂的血管區域，這些位點與血管氧化應激導致活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成增加、內皮細胞一氧化氮（nitric oxide，NO）生成減少有關[26]。待單核細胞浸潤到血管內膜下并轉化為巨噬細胞后，對其進行 RNA 測序分析顯示，富含脂質斑塊的巨噬細胞不會導致損傷性炎癥[55]。細胞外組蛋白 H4 介導的平滑肌細胞的膜裂解會引發動脈組織損傷和炎癥[56]。另外近期研究發現造血細胞 TET2 基因突變對動脈粥樣硬化有促進作用[57-58]。
3 小結
本文對 2019 年度發布的 297 篇心血管領域 ESI 熱點論文進行了解讀、梳理和總結。當前心血管領域熱門研究仍然集中在藥物治療（57 篇）、器械治療（21 篇）、基礎研究（25 篇）、疾病負擔（13 篇）以及危險因素領域（24 篇）。主要研究熱點包括：阿司匹林、利伐沙班、卡納單抗在臨床治療中的應用；TAVR 向中低危患者群體的推廣價值；線粒體穩態在心臟缺血后再灌注損傷中的作用；動脈粥樣硬化發病機制；生活方式、糖尿病、高血壓等危險因素與心血管疾病的關系等。其他心血管疾病基礎和臨床研究也受到了研究者們的關注，也是未來心血管疾病研究的熱點。
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
