近年來隨著檢查設備敏感性的提高及人們生活、飲食環境的改變，甲狀腺癌（TC）的發病率直線上升，10 年內增加了近 5 倍，不同病理類型甲狀腺癌發病機制、臨床表現、生物學行為、治療方法和預后有明顯不同。甲狀腺乳頭狀癌（PTC）任何年齡均可發病，約占甲狀腺癌的 90%，疾病進展緩慢，預后良好，但易出現淋巴結轉移。是否伴有淋巴結轉移對于 PTC 的預后轉歸有著重要影響，抗鼠科肉瘤病毒癌基因同源物 B1（BRAF）基因突變在 PTC 的淋巴結轉移中發揮著至關重要的作用，深入了解 BRAF 基因突變在 PTC 的具體作用及機制，有望對 PTC 提供新的診療思路。
引用本文： 王雍, 文藝, 林師宇, 文丹, 謝建平. 抗鼠科肉瘤病毒癌基因同源物 B1 突變與甲狀腺乳頭狀癌淋巴結轉移的關系研究進展. 生物醫學工程學雜志, 2021, 38(1): 191-195. doi: 10.7507/1001-5515.202006040 復制
引言
近年來，甲狀腺癌（thyroid carcinoma，TC）的發病率明顯增加，TC 作為最常見的內分泌腫瘤成為國內外醫學研究的熱點。TC 包括甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）、甲狀腺濾泡狀癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）、甲狀腺未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC）和甲狀腺髓樣癌（medullary thytroid carcinoma，MTC）四種病理類型，其中 PTC 占 TC 的 90% 以上，進展緩慢且預后較好，但易出現淋巴結轉移。孔繁云等[1]研究表明，出現頸部淋巴結轉移的 TC 患者病死率及復發率可達到無頸部淋巴結轉移患者的 30 倍以上，淋巴結是否出現轉移直接關系到患者手術方式的選擇和預后。近年來許多研究結果表明，抗鼠科肉瘤病毒癌基因同源物 B1（the Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B，BRAF）基因突變對于 PTC 淋巴結轉移起著關鍵性的作用，但尚無定論，現基于國內外文獻將 BRAF 基因突變與 PTC 淋巴結轉移的相關研究綜述如下。
1 BRAF 基因概述
BRAF 基因能夠編碼一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，從而促進細胞的有絲分裂。在 PTC 中最常見的突變是 BRAF 殘基 V600E 的點突變，即第 15 外顯子的第 1 799 位核苷酸上 T 突變為 A，纈氨酸突變為谷氨酸，使 BRAF 蛋白持續激活，提高活性約 500 倍，激活后的 BRAF 導致細胞外調節蛋白激酶（extracelluar regulated protein kinase，ERK）信號通路持續激活[2]，誘發下游轉錄因子的磷酸化，調節 PTC 相關基因的表達，使細胞骨架重構及調節細胞代謝，促進腫瘤細胞的異常增殖與分化[3]。發生 BRAF 基因突變的 PTC 通常表現出不良的組織學特征，如淋巴血管侵犯、神經周圍侵犯、腫瘤出芽和淋巴結轉移[4]，BRAF 基因編碼的這種絲氨酸/蘇氨酸激酶已成為包括 PTC 在內的多種惡性腫瘤的主要致癌驅動因素和潛在治療靶點[5]；黑色素瘤癌細胞中 90% 以上的 BRAF 基因激活突變發生在氨基酸 V600 的激酶結構域內，最常見的結果是 V600E，它已成為治療轉移性惡性黑色素瘤的抑制劑達拉菲尼和威羅菲尼的批準靶點[6]，BRAF V600E 小分子抑制劑的出現使 BRAF 基因突變狀態的評估在黑色素瘤等惡性腫瘤中變得至關重要[7]。與黑色素瘤一樣，BRAF 基因突變也是 PTC 中最常見的遺傳學事件[8]，但能否將 BRAF 基因突變作為 PTC 的危險度分層因素及批準靶點仍有待進一步研究。
2 BRAF 基因突變與 PTC 的關系
PTC 來源于甲狀腺濾泡上皮，是 TC 最常見的亞型，盡管許多 PTC 患者預后良好，但仍有部分伴有淋巴結轉移、肺轉移等遠處轉移的 TC 患者預后較差，甚至是致命的[9]。關于 BRAF 基因突變在 PTC 中的臨床意義尚未完全統一。多篇文獻報道 BRAF 基因突變陽性與腫瘤的多中心性、淋巴血管的侵犯、淋巴結外擴張、甲狀腺床外軟組織受累、腫瘤晚期（III 期或 IV 期）、遠處轉移和復發之間不具有統計學意義的相關性[10-14]，但也有不少文獻報道 BRAF 基因的突變是 PTC 中最常見的遺傳改變[15-19]。大約 45% 的 PTC 存在 BRAF 基因突變，BRAF 基因突變的缺失被證明是一種良好的預后指標，也是降低 PTC 患者治療程度（如有選擇性地使用 131I 治療或淋巴結清掃）的基礎[10]。
Choi 等[15]發現伴有 BRAF 基因突變的復發性 PTC 患者在 131I 掃描中往往呈陰性表現，部分可用 18-氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描得以檢出，伴有 BRAF 基因突變的 PTC 患者標準攝取值（standard uptake value，SUV）大于未發生 BRAF 基因突變的患者[16]；BRAF 基因突變還會影響患者術后 131I 治療的療效，它可增加促血管生成分子，引起鈉碘轉運體（sodium-iodide symporter，NIS）基因啟動子組蛋白的去乙酰化，使 NIS 基因沉默，降低 PTC 腫瘤對 131I 的吸收，使 PTC 細胞攝碘能力下降，從而導致 131I 治療效果差，腫瘤難治性增加，更具侵襲性的臨床特征[17]。另外，這可能會導致其 131I 攝入量減少，糖攝入量增加，為腫瘤細胞的增殖及轉移創造條件，增加腫瘤惡性程度導致預后不良。Ge 等[18]認為對于存在 BRAF 基因突變的 PTC 患者應考慮采用更高水平的 131I 治療。因此，BRAF 基因突變可能是患者 131I 治療 PTC 療效的預測因子之一。
Bircan 等[19]發現 BRAF 基因突變在腫瘤組織中占 52.8%，在腫瘤周圍非腫瘤組織中占 7.4%，且經典 PTC 患者腫瘤組織中 BRAF 基因突變顯著高于濾泡型 PTC 患者，如果在腫瘤周圍的非腫瘤組織中存在 BRAF 基因突變，行甲狀腺次全切除的患者殘余甲狀腺組織的復發風險可能增加，建議 BRAF 基因突變患者行更廣泛的手術切除以防止復發。總之 BRAF 基因目前已被認為是 PTC 中最重要驅動基因之一，也是 PTC 患者的侵襲性組織病理特征及不良預后的重要預測指標。
3 BRAF 基因突變與 PTC 淋巴結轉移的關系
3.1 BRAF 基因突變與甲狀腺微小乳頭狀癌淋巴結轉移的關系
甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）是指直徑≤10 mm 的 PTC，根據世界衛生組織 2014 年發布的《全球癌癥報告》，PTMC 占新發 TC 的 50% 以上。由于以前認為 PTMC 原發病灶的侵襲性較低、預后較好，因此關于 BRAF 基因突變與 PTMC 之間關系的研究較少。然而，最近卻有研究表明，以局部組織侵犯和頸部淋巴結轉移為表現的 PTMC 病例正在增加[20]，大約 4.4% 的 PTMC 患者在診斷時出現頸部淋巴結轉移[21]。BRAF 基因突變與 PTMC 淋巴結轉移的關系尚無定論。Shen 等[22]認為 BRAF 基因突變的 PTMC 更有可能表現出侵襲行為（甲狀腺外擴張和淋巴結轉移），BRAF 基因突變狀態與 PTMC 的侵襲性和復發明顯相關。但 Ji 等[23]認為 BRAF 基因突變雖然在 PTMC 中較為常見，但與性別、年齡、多灶性、頸部淋巴結轉移、包膜浸潤、TNM 分期等臨床病理因素無關，頸淋巴結轉移更容易發生在年齡 < 45 歲以及被膜侵犯的患者身上。關于 BRAF 基因突變與 PTMC 淋巴結轉移之間的關系需要進一步研究。
3.2 BRAF 基因突變與 PTC 淋巴結轉移的關系
近年來，TC 的發病率大大增加，2013 年中國 TC 發病率較 2010 年增長 137%[24]，平均 50% 的 PTC 患者在初診時就已發現頸部淋巴結轉移[25]，且高達 30% 的復發 PTC 患者表現為頸部淋巴結轉移。目前，BRAF 基因突變與 PTC 發生淋巴結轉移是否有關尚存爭議，已有多篇文獻報道 BRAF 基因突變是淋巴結轉移的獨立危險因素。Kim 等[26]對 103 例 PTC 患者的組織標本進行了評估，34 例（33%）患者原發腫瘤發生 BRAF 基因突變。在 34 例 BRAF 基因突變患者中，有 26 例（76%）伴有淋巴結轉移，69 例未發生 BRAF 基因突變的患者發生淋巴結轉移只有 12 例（17%）。在發生 BRAF 基因突變的原發腫瘤相匹配的 26 例淋巴結轉移中，有 20 例發現 BRAF 基因突變。在 BRAF 基因突變陰性的原發腫瘤相匹配的淋巴結轉移中未檢測到 BRAF 基因突變，提示 BRAF 基因與 PTC 的淋巴結轉移存在同步性。Gao 等[27]認為 BRAF 基因突變與淋巴結轉移有關，可能是 PTC 甲狀腺外擴展和淋巴結轉移的獨立危險因素，并可用于提示 PTC 腫瘤的侵襲性。Huang 等[28]發現 BRAF 基因突變僅與淋巴結轉移相關，可以認為 BRAF 基因突變是中央淋巴結轉移的獨立預測因子，這與 Chen 等[29]、Qu 等[30]的研究一致。Choden 等[31]認為 BRAF 基因突變是 PTC 的不良預后因素，與 PTC 的侵襲性臨床病理特征相關，如淋巴結轉移、遠處轉移、更高的腫瘤分期、甲狀腺外擴張和腫瘤復發可能性更高等。
有學者認為 BRAF 基因突變與淋巴結轉移的關系受到腫瘤大小與病理類型的影響，比如：Kim 等[32]認為 BRAF 基因突變與 PTC 腫瘤大小與淋巴結轉移相關。在 0.5～1.0 cm 的 PTC 中，沒有觀察到 BRAF 基因突變與淋巴結轉移的相關性，但 BRAF 基因突變是預測 2.0～4.0 cm 大小范圍的 PTC 中央淋巴結轉移的獨立危險因子，即如果 BRAF 基因發生突變，可以考慮對 2.0～4.0 cm 的 PTC 行預防性的中央區頸淋巴結清掃術。Paulson 等[33]發現不同的病理組織類型，淋巴結轉移的差異具有統計學意義，BRAF 基因突變在典型的 PTC 組織類型中比濾泡型更普遍，這一發現強調了在評估突變影響時按腫瘤病理類型分層的重要性，也可以解釋評估 BRAF 基因突變和淋巴結轉移關系的其他報告結果的不一致性。
且有學者報道 BRAF 基因突變且會導致 131I 治療效果不佳，是患者預后不良的因素之一。Lu 等[17]認為 BRAF 基因突變抑制 NIS 相關基因的表達，損害 PTC 細胞吸收 131I 的能力，降低放射治療的療效，最終導致腫瘤復發的風險增加。Ge 等[18]認為 BRAF 基因突變的 PTC 患者應在一定程度上給予較大劑量 131I 治療，因為 BRAF 基因突變是淋巴結轉移的獨立危險因素，與腫瘤大小和侵襲性密切相關，且 BRAF 基因突變的存在可能會導致 131I 治療效果的下降。因此，建議針對該基因突變陽性的患者考慮給予更高劑量的 131I 治療。
然而，也有部分學者認為 BRAF 基因突變與淋巴結轉移之間并無聯系，Lu 等[17]認為 BRAF 基因突變在 PTC 的腫瘤發生中僅起啟動作用，因為他們的研究中 80% 以上的病例存在 BRAF 基因突變，但 BRAF 基因突變與患者 PTC 淋巴結轉移并無相關性。Zheng 等[34]認為中央區淋巴結轉移、頸側區淋巴結轉移、甲狀腺床外擴張和腫瘤多灶性與 BRAF 基因突變均無統計學意義上的相關性；Zhao 等[35]認為 BRAF 基因突變陽性與年齡、性別、淋巴結轉移、腫瘤分期或腫瘤大小無關；因此，關于 BRAF 基因突變與 PTC 的淋巴結轉移需要更多大樣本、多中心的研究。
4 總結及展望
BRAF 基因突變被認為是 PTC 的早期致病驅動因素，且與 PTC 的發生、發展密切相關。對于 BRAF 基因突變抑制劑目前已有大量研究并應用于臨床，2011 年首個 BRAF 靶向抑制劑威羅菲尼被美國食品藥品監督管理局批準上市，主要用于治療 BRAF 基因突變的晚期黑色素瘤患者，有效延長了患者無進展生存期及總生存期并取得了突破性的治療效果。威羅菲尼為 BRAF 基因的選擇性小分子抑制劑，BRAF 抑制劑對 BRAF 基因突變的 PTC 也有療效，特別是聯合大劑量 131I 治療可能對 131I 產生耐藥性的 PTC 患者有效。已有研究表明 BRAF 抑制劑達拉菲尼在 BRAF 基因突變的 PTC 患者中耐受性良好，并能產生持久的反應。然而，與所有的靶向治療一樣，這些藥物最終會產生耐藥性。但隨著人們對腫瘤耐藥機制的深入認識，以及基因治療研究領域關鍵技術的突破性進展，人們對腫瘤耐藥基因治療的前景充滿信心。
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
引言
近年來，甲狀腺癌（thyroid carcinoma，TC）的發病率明顯增加，TC 作為最常見的內分泌腫瘤成為國內外醫學研究的熱點。TC 包括甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）、甲狀腺濾泡狀癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）、甲狀腺未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC）和甲狀腺髓樣癌（medullary thytroid carcinoma，MTC）四種病理類型，其中 PTC 占 TC 的 90% 以上，進展緩慢且預后較好，但易出現淋巴結轉移。孔繁云等[1]研究表明，出現頸部淋巴結轉移的 TC 患者病死率及復發率可達到無頸部淋巴結轉移患者的 30 倍以上，淋巴結是否出現轉移直接關系到患者手術方式的選擇和預后。近年來許多研究結果表明，抗鼠科肉瘤病毒癌基因同源物 B1（the Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B，BRAF）基因突變對于 PTC 淋巴結轉移起著關鍵性的作用，但尚無定論，現基于國內外文獻將 BRAF 基因突變與 PTC 淋巴結轉移的相關研究綜述如下。
1 BRAF 基因概述
BRAF 基因能夠編碼一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，從而促進細胞的有絲分裂。在 PTC 中最常見的突變是 BRAF 殘基 V600E 的點突變，即第 15 外顯子的第 1 799 位核苷酸上 T 突變為 A，纈氨酸突變為谷氨酸，使 BRAF 蛋白持續激活，提高活性約 500 倍，激活后的 BRAF 導致細胞外調節蛋白激酶（extracelluar regulated protein kinase，ERK）信號通路持續激活[2]，誘發下游轉錄因子的磷酸化，調節 PTC 相關基因的表達，使細胞骨架重構及調節細胞代謝，促進腫瘤細胞的異常增殖與分化[3]。發生 BRAF 基因突變的 PTC 通常表現出不良的組織學特征，如淋巴血管侵犯、神經周圍侵犯、腫瘤出芽和淋巴結轉移[4]，BRAF 基因編碼的這種絲氨酸/蘇氨酸激酶已成為包括 PTC 在內的多種惡性腫瘤的主要致癌驅動因素和潛在治療靶點[5]；黑色素瘤癌細胞中 90% 以上的 BRAF 基因激活突變發生在氨基酸 V600 的激酶結構域內，最常見的結果是 V600E，它已成為治療轉移性惡性黑色素瘤的抑制劑達拉菲尼和威羅菲尼的批準靶點[6]，BRAF V600E 小分子抑制劑的出現使 BRAF 基因突變狀態的評估在黑色素瘤等惡性腫瘤中變得至關重要[7]。與黑色素瘤一樣，BRAF 基因突變也是 PTC 中最常見的遺傳學事件[8]，但能否將 BRAF 基因突變作為 PTC 的危險度分層因素及批準靶點仍有待進一步研究。
2 BRAF 基因突變與 PTC 的關系
PTC 來源于甲狀腺濾泡上皮，是 TC 最常見的亞型，盡管許多 PTC 患者預后良好，但仍有部分伴有淋巴結轉移、肺轉移等遠處轉移的 TC 患者預后較差，甚至是致命的[9]。關于 BRAF 基因突變在 PTC 中的臨床意義尚未完全統一。多篇文獻報道 BRAF 基因突變陽性與腫瘤的多中心性、淋巴血管的侵犯、淋巴結外擴張、甲狀腺床外軟組織受累、腫瘤晚期（III 期或 IV 期）、遠處轉移和復發之間不具有統計學意義的相關性[10-14]，但也有不少文獻報道 BRAF 基因的突變是 PTC 中最常見的遺傳改變[15-19]。大約 45% 的 PTC 存在 BRAF 基因突變，BRAF 基因突變的缺失被證明是一種良好的預后指標，也是降低 PTC 患者治療程度（如有選擇性地使用 131I 治療或淋巴結清掃）的基礎[10]。
Choi 等[15]發現伴有 BRAF 基因突變的復發性 PTC 患者在 131I 掃描中往往呈陰性表現，部分可用 18-氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描得以檢出，伴有 BRAF 基因突變的 PTC 患者標準攝取值（standard uptake value，SUV）大于未發生 BRAF 基因突變的患者[16]；BRAF 基因突變還會影響患者術后 131I 治療的療效，它可增加促血管生成分子，引起鈉碘轉運體（sodium-iodide symporter，NIS）基因啟動子組蛋白的去乙酰化，使 NIS 基因沉默，降低 PTC 腫瘤對 131I 的吸收，使 PTC 細胞攝碘能力下降，從而導致 131I 治療效果差，腫瘤難治性增加，更具侵襲性的臨床特征[17]。另外，這可能會導致其 131I 攝入量減少，糖攝入量增加，為腫瘤細胞的增殖及轉移創造條件，增加腫瘤惡性程度導致預后不良。Ge 等[18]認為對于存在 BRAF 基因突變的 PTC 患者應考慮采用更高水平的 131I 治療。因此，BRAF 基因突變可能是患者 131I 治療 PTC 療效的預測因子之一。
Bircan 等[19]發現 BRAF 基因突變在腫瘤組織中占 52.8%，在腫瘤周圍非腫瘤組織中占 7.4%，且經典 PTC 患者腫瘤組織中 BRAF 基因突變顯著高于濾泡型 PTC 患者，如果在腫瘤周圍的非腫瘤組織中存在 BRAF 基因突變，行甲狀腺次全切除的患者殘余甲狀腺組織的復發風險可能增加，建議 BRAF 基因突變患者行更廣泛的手術切除以防止復發。總之 BRAF 基因目前已被認為是 PTC 中最重要驅動基因之一，也是 PTC 患者的侵襲性組織病理特征及不良預后的重要預測指標。
3 BRAF 基因突變與 PTC 淋巴結轉移的關系
3.1 BRAF 基因突變與甲狀腺微小乳頭狀癌淋巴結轉移的關系
甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）是指直徑≤10 mm 的 PTC，根據世界衛生組織 2014 年發布的《全球癌癥報告》，PTMC 占新發 TC 的 50% 以上。由于以前認為 PTMC 原發病灶的侵襲性較低、預后較好，因此關于 BRAF 基因突變與 PTMC 之間關系的研究較少。然而，最近卻有研究表明，以局部組織侵犯和頸部淋巴結轉移為表現的 PTMC 病例正在增加[20]，大約 4.4% 的 PTMC 患者在診斷時出現頸部淋巴結轉移[21]。BRAF 基因突變與 PTMC 淋巴結轉移的關系尚無定論。Shen 等[22]認為 BRAF 基因突變的 PTMC 更有可能表現出侵襲行為（甲狀腺外擴張和淋巴結轉移），BRAF 基因突變狀態與 PTMC 的侵襲性和復發明顯相關。但 Ji 等[23]認為 BRAF 基因突變雖然在 PTMC 中較為常見，但與性別、年齡、多灶性、頸部淋巴結轉移、包膜浸潤、TNM 分期等臨床病理因素無關，頸淋巴結轉移更容易發生在年齡 < 45 歲以及被膜侵犯的患者身上。關于 BRAF 基因突變與 PTMC 淋巴結轉移之間的關系需要進一步研究。
3.2 BRAF 基因突變與 PTC 淋巴結轉移的關系
近年來，TC 的發病率大大增加，2013 年中國 TC 發病率較 2010 年增長 137%[24]，平均 50% 的 PTC 患者在初診時就已發現頸部淋巴結轉移[25]，且高達 30% 的復發 PTC 患者表現為頸部淋巴結轉移。目前，BRAF 基因突變與 PTC 發生淋巴結轉移是否有關尚存爭議，已有多篇文獻報道 BRAF 基因突變是淋巴結轉移的獨立危險因素。Kim 等[26]對 103 例 PTC 患者的組織標本進行了評估，34 例（33%）患者原發腫瘤發生 BRAF 基因突變。在 34 例 BRAF 基因突變患者中，有 26 例（76%）伴有淋巴結轉移，69 例未發生 BRAF 基因突變的患者發生淋巴結轉移只有 12 例（17%）。在發生 BRAF 基因突變的原發腫瘤相匹配的 26 例淋巴結轉移中，有 20 例發現 BRAF 基因突變。在 BRAF 基因突變陰性的原發腫瘤相匹配的淋巴結轉移中未檢測到 BRAF 基因突變，提示 BRAF 基因與 PTC 的淋巴結轉移存在同步性。Gao 等[27]認為 BRAF 基因突變與淋巴結轉移有關，可能是 PTC 甲狀腺外擴展和淋巴結轉移的獨立危險因素，并可用于提示 PTC 腫瘤的侵襲性。Huang 等[28]發現 BRAF 基因突變僅與淋巴結轉移相關，可以認為 BRAF 基因突變是中央淋巴結轉移的獨立預測因子，這與 Chen 等[29]、Qu 等[30]的研究一致。Choden 等[31]認為 BRAF 基因突變是 PTC 的不良預后因素，與 PTC 的侵襲性臨床病理特征相關，如淋巴結轉移、遠處轉移、更高的腫瘤分期、甲狀腺外擴張和腫瘤復發可能性更高等。
有學者認為 BRAF 基因突變與淋巴結轉移的關系受到腫瘤大小與病理類型的影響，比如：Kim 等[32]認為 BRAF 基因突變與 PTC 腫瘤大小與淋巴結轉移相關。在 0.5～1.0 cm 的 PTC 中，沒有觀察到 BRAF 基因突變與淋巴結轉移的相關性，但 BRAF 基因突變是預測 2.0～4.0 cm 大小范圍的 PTC 中央淋巴結轉移的獨立危險因子，即如果 BRAF 基因發生突變，可以考慮對 2.0～4.0 cm 的 PTC 行預防性的中央區頸淋巴結清掃術。Paulson 等[33]發現不同的病理組織類型，淋巴結轉移的差異具有統計學意義，BRAF 基因突變在典型的 PTC 組織類型中比濾泡型更普遍，這一發現強調了在評估突變影響時按腫瘤病理類型分層的重要性，也可以解釋評估 BRAF 基因突變和淋巴結轉移關系的其他報告結果的不一致性。
且有學者報道 BRAF 基因突變且會導致 131I 治療效果不佳，是患者預后不良的因素之一。Lu 等[17]認為 BRAF 基因突變抑制 NIS 相關基因的表達，損害 PTC 細胞吸收 131I 的能力，降低放射治療的療效，最終導致腫瘤復發的風險增加。Ge 等[18]認為 BRAF 基因突變的 PTC 患者應在一定程度上給予較大劑量 131I 治療，因為 BRAF 基因突變是淋巴結轉移的獨立危險因素，與腫瘤大小和侵襲性密切相關，且 BRAF 基因突變的存在可能會導致 131I 治療效果的下降。因此，建議針對該基因突變陽性的患者考慮給予更高劑量的 131I 治療。
然而，也有部分學者認為 BRAF 基因突變與淋巴結轉移之間并無聯系，Lu 等[17]認為 BRAF 基因突變在 PTC 的腫瘤發生中僅起啟動作用，因為他們的研究中 80% 以上的病例存在 BRAF 基因突變，但 BRAF 基因突變與患者 PTC 淋巴結轉移并無相關性。Zheng 等[34]認為中央區淋巴結轉移、頸側區淋巴結轉移、甲狀腺床外擴張和腫瘤多灶性與 BRAF 基因突變均無統計學意義上的相關性；Zhao 等[35]認為 BRAF 基因突變陽性與年齡、性別、淋巴結轉移、腫瘤分期或腫瘤大小無關；因此，關于 BRAF 基因突變與 PTC 的淋巴結轉移需要更多大樣本、多中心的研究。
4 總結及展望
BRAF 基因突變被認為是 PTC 的早期致病驅動因素，且與 PTC 的發生、發展密切相關。對于 BRAF 基因突變抑制劑目前已有大量研究并應用于臨床，2011 年首個 BRAF 靶向抑制劑威羅菲尼被美國食品藥品監督管理局批準上市，主要用于治療 BRAF 基因突變的晚期黑色素瘤患者，有效延長了患者無進展生存期及總生存期并取得了突破性的治療效果。威羅菲尼為 BRAF 基因的選擇性小分子抑制劑，BRAF 抑制劑對 BRAF 基因突變的 PTC 也有療效，特別是聯合大劑量 131I 治療可能對 131I 產生耐藥性的 PTC 患者有效。已有研究表明 BRAF 抑制劑達拉菲尼在 BRAF 基因突變的 PTC 患者中耐受性良好，并能產生持久的反應。然而，與所有的靶向治療一樣，這些藥物最終會產生耐藥性。但隨著人們對腫瘤耐藥機制的深入認識，以及基因治療研究領域關鍵技術的突破性進展，人們對腫瘤耐藥基因治療的前景充滿信心。
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。