仿生無約束微納米機器人，由于其具有體積小、重量輕、推重比大、無線移動能力強和靈敏度高的優點，在生物醫學領域有非常重要的應用價值，如疾病診斷、微創手術、靶向治療等。本文系統介紹了仿生無約束微納米機器人的制造方法和運動控制，并討論了微納米機器人的生物醫學應用，最后討論了未來可能遇到的挑戰。綜上，本文闡述了仿生無約束微納米機器人及其在生物醫學領域的應用潛力。
引用本文： 周可, 陳夢夢, 付靜, 許帥, 楊潤懷, 錢俊超. 仿生無約束微納米機器人在生物醫學上的應用. 生物醫學工程學雜志, 2021, 38(5): 1003-1009. doi: 10.7507/1001-5515.202006022 復制
引言
近年來，針對尺度在微納米級別（幾納米至幾百微米）的小型機器人——微納米機器人的研究取得了重大進展。研究人員從可游動微生物身上得到啟發，制造了移動微納米機器人。無約束的移動微納米機器人由于具有體積小、無線移動能力強等優勢，可以在狹小、難以觸及和敏感的體內位置進行訪問和導航[1]。在生物醫學領域，其可用于微創手術、靶向治療以及細胞操作和分析等。
相對于較大型醫療機器人系統（如達芬奇手術機器人），微納米機器人的研發面臨著新的挑戰，即在微米和納米尺度上推進機器人系統的小型化，以進行微創手術、靶向藥物遞送等。因此，本文主要綜述用于生物醫學應用的仿生無約束微納米機器人。
1 仿生醫用無約束微納米機器人的機制與實際應用
仿生醫用無約束微納米機器人可以分為合成機器人和生物混合機器人。合成機器人是由合成的材料制成，如高分子聚合物、磁性材料、硅、復合材料、彈性體和金屬；生物混合機器人則由生物材料和合成材料制成[2]。生物混合機器人通常由細胞（如心肌細胞）或微生物（如細菌、藻類和原生動物）集成，并由細胞內或環境中的化學能提供動力[3]。
設計微納米機器人需要考慮到其物理材料、結構、機制和設計特性。對于任何與生物流體接觸的材料，都需要耐腐蝕，因為高鹽的水環境很容易導致機器人溢出有害物質，進而對生物體產生不良副作用。微納米機器人的機械彈性和耐用性也非常重要，特別是在大型容器和承重組織中。醫用機器人中使用的軟材料要求具有較大的彈性變形能力，以便機器人能主動或被動地導航。此外，這些材料必須能夠方便地裝載或包覆藥物、成像劑、生物傳感分子，以及集成功能性微納米材料，例如細胞、生物材料、微納米顆粒、具備驅動和醫療功能的電線或導管。另外，與生物組織有相互作用或在人體內工作的機器人還必須具備較好的生物相容性[2]。為了使機器人能夠以期望的方式工作，通常需要添加合成的微納米材料，這種微納米材料對細胞無毒且不會在體內降解[4]。簡而言之，在大多數生物醫學應用中，需要的是柔軟、可生物降解、多功能、智能且與現有的微納米加工工藝兼容的新型材料。
1.1 仿生醫用無約束微納米機器人的驅動
在過去的幾十年中，微納米機器人的發展取得了巨大的進步。微納米機器人的驅動方法主要分為物理驅動、化學驅動、生物混合驅動等方法。
1.1.1 物理驅動
物理驅動通常是通過磁、電、光、熱、聲學和壓電及其他機制來實現微納米機器人的定向移動[5]。由于磁場能夠穿透大多數材料（包括生物材料）而不會產生不良反應，因此磁驅動已廣泛用于微納米機器人，為其提供遠程供能和控制。磁場能產生磁力矩和磁梯度力，當微納米機器人置于磁場中時，會受到力矩而產生運動，最終促使其磁矩與磁場方向平行，同時磁梯度力也可以使得微納米機器人在不均勻的磁場中被吸引到更大磁通密度的區域[6]。1996年，Honda等[7]報道了一種基于旋轉磁場的推進方法，在2.17 cm長的螺旋線上附有一個小磁鐵，磁控螺旋線可以在高粘度硅油中以低雷諾數成功游動。他們的實驗結果表明，基于旋轉磁場的推進方法適合微納米機器人在微尺度環境中游泳。
除了磁驅動，電驅動的微納米機器人也具有廣闊的應用前景。加拿大謝布魯克大學Xiao等[8]設計出了一種能模擬青蟲爬行、蚯蚓蠕動、哺乳動物四肢行走以及人類雙腳行走并推動物體的多功能軟體液晶機器人。這種新型機器人是由電響應的液晶驅動器提供動力，在均勻的刺激源作用下，兩端被同時驅動，但驅動方向或運動模式相反，從而實現兩部分可逆地交替運動。這種構成簡單且運動方式多樣的軟體液晶機器人能夠為未來機器人領域的發展提供新的設計思路。
光驅動近年來也備受關注。光可為微納米機器人提供動力，且它允許能量轉移而不需要在光源和物體之間建立物理聯系。此外，它還可以通過改變照明區域、光源顏色和照射時間等因素從遠處控制對象[9]。
熱驅動也是微納米機器人常用的驅動方法。例如，粒子可以響應局部產生的熱梯度（自熱傳導）而移動，并可通過近紅外激光照射的不對稱金—二氧化硅粒子觀察到[10]。吸收主要發生在金側，并且在較熱的金側和較冷的二氧化硅側之間的流體中出現局部溫度梯度，從而可以拉動或推動粒子移動[10]。
聲學推進的微納米機器人也具有巨大的潛力，或可應用于未來造福患者的微創治療。例如，德國馬克斯·普朗克智能系統研究所的研究人員開發了直徑為25 μm的子彈形合成微納米機器人，該機器人以聲學方式向前推進，是真正意義上的超速子彈[11]。當該機器人暴露于超聲波中時，它能夠在液體中的平面或彎曲表面上滑動，其推進力比細菌、藻類等天然微生物的推進力強兩到三個數量級。此外，它還可以在游動時運輸物體[11]。
另外，壓電驅動也是一種驅動微納米機器人運動的常用方法。壓電驅動的運行機制是基于壓電效應，將電能轉化為機械位移或應力。當微納米機器人的尺寸降到微納米級時，由于表面效應的控制，傳統執行器的效率和功率密度顯著降低。為了解決這一局限性，壓電驅動器作為一種替代方案受到了更多的關注。Mu等[12]設計并實現了一種基于反激電路的壓電驅動雙級變換器驅動電路，可應用于微納米機器人。
1.1.2 化學驅動
微納米機器人可以利用周圍環境的化學能量（即燃料）來實現自身驅動。由于慣性力可以忽略不計（低雷諾數），這類微納米機器人需要連續不斷的化學能量轉換和不對稱的外形來維持推進。它通常由一種催化劑/活性劑金屬引發化學反應，并且由惰性物質形成不對稱形狀。到目前為止，已發展了大量的雙金屬納米棒、多層管和杰納斯（Janus）粒子（一種具有兩面性或二重性的粒子統稱）形式的微納米機器人[13]。在化學反應方面，微納米機器人可以通過以下兩種不同的方法來實現推進。
第一種方法是由微納米機器人周圍的局部化學梯度誘導的自泳推進[14]。這種推進方法產生的微小力僅對小于3 μm的微納米機器人有效。Ma等[15]用三種不同的酶（過氧化氫酶、脲酶和葡萄糖氧化酶）作為驅動力，證明了空心介孔二氧化硅的自泳推進。然而，自泳推進方法在高離子強度環境下驅動力弱、驅動能力差，這限制了其在生物醫學領域的應用[9]。
第二種方法是氣泡反沖機制，氣泡反沖機制是一種基于不對稱化學反應誘導的氣泡推進方法[16]。Mou等[16]研制了一種通過光誘導的二氧化鈦/鉑（TiO2/Pt）亞微電機，這種TiO2/Pt亞微電機在水氧化還原反應產生的局部電場作用下，通過光誘導產生氣泡，進而驅動其運動。從基于微納米機器人藥物遞送應用的角度來看，氣泡反沖推進方法的主要局限性在于，漂浮的氣泡在人體胃腸道以外的大多數生理環境中都是不穩定的[13]。
1.1.3 生物混合驅動
除了上文介紹的物理驅動、化學驅動，有些微納米機器人不是僅靠一種驅動方式來運動的，而是使用不同驅動方式的組合。這種組合驅動的方法不僅可以促進其運動，還可以實現特定的任務，如觸發治療藥物的釋放。生物混合驅動一般可分為基于細菌和真核細胞兩類方式[17]，由于其固有的生物相容性，生物混合驅動的研究越來越受到人們的關注。Park等[18]提出了一種用于活性藥物靶向遞送的微游泳器，將大腸桿菌附著在載有磁性納米粒子的載藥聚電解質多層微粒的表面。這種微游泳器具有向腫瘤組織趨化的能力，并且可以利用外加磁場進行遠程操控。
生物混合驅動為微納米機器人設備提供了一個有效的平臺，將人工結構和生物有機體結合起來[19]。然而，要將這些集成設備轉化為實際應用，尚面臨更多的挑戰，比如：生物有機體在應用過程中往往表現出結構柔韌性低、壽命短的特點；其自由泳動的能力會逐步消失，或者缺乏有效與人工微納米結構結合的方法；這些都是其實際應用中存在的不利因素[17]。
1.2 仿生醫用無約束微納米機器人的制造
不同于傳統機器人通常依賴數控機床等來加工，仿生醫用微納米機器人的制造方法，主要包括三維（three-dimensional，3D）打印、微成型和模板輔助的逐層組裝等[5, 20]。
3D打印是目前廣泛使用的一種方法，多噴嘴成型、熔融沉積成型、噴墨和氣溶膠噴射打印、選擇性激光燒結、立體光刻、數字光處理等是常見的3D打印技術[21-23]。Wang等[24]報道了一種3D打印的可生物降解的螺旋微游泳器。Lamont 等[25]采用原位激光直寫技術（in-situ direct laser writing，isDLW）3D打印了微流體螺旋線圈。Bozuyuk等[26]利用雙光子3D打印技術，成功構建了一種直徑為6 μm，長度為20 μm的磁動力雙螺旋微游泳器，可以利用外部光刺激按需主動釋放化療藥物阿霉素（doxorubicin，DOX）。
微成型是使用帶有微小空腔的模具來成型材料的過程。例如，Zhang等[20]使用帶有石英窗的自制壓機，通過微成型方法用聚N-異丙基丙烯酰胺［poly（N-isopropylacrylamide），PNIPAM］制備動態螺旋微帶。同時，該研究團隊還使用這些氟化彈性體模型復制微凝膠顆粒，并嵌入了金納米棒，用于通過近紅外光對結構進行局部加熱，從而產生用于其驅動的構象變化。
逐層（layer-by-layer，LbL）組裝是一種自組裝制造方法，它是由帶相反電荷的材料依次沉積而成。通過使用不同種類的模板和溶劑，該技術可以制造各種軟微納米機器人。此外，在此過程中摻入納米顆粒或有機分子，可以擴大其應用范圍[20]。Wu等[27]提出了基于蛋白質—明膠材料的微型機器人，用于藥物的遞送和釋放。他們使用孔徑約5 μm的聚碳酸酯膜，通過模板輔助的逐層組裝制造得到了微納米機器人。
其他制造技術還包括材料沉積、聚焦離子束和基于模板的潤濕技術等[5, 28]。
2 仿生無約束微納米機器人的生物醫學應用
對于仿生醫用無約束微納米機器人的生物醫學應用，國內外的研究主要包括以下幾個方向：① 用于疾病診斷和健康監測的移動式原位傳感；② 靶向治療；③ 外科微創。
2.1 用于疾病診斷和健康監測的移動式原位傳感
微納米機器人作為一種可植入的移動傳感器，可以追蹤顯示目標生化標記物，從而動態監測患者健康狀況，對疾病進行早期診斷 [5]。例如，糖尿病患者每天需要進行多次采血來監測血糖水平，操作極其不方便。現已發現一些形狀可改變的聚合物、納米顆粒，可作為對內源性信號響應的可植入生物傳感器候選物[29]。Sarath等[30]提出了一種模擬的醫用微納米機器人模型，可以通過其機載的化學傳感器檢測體內的血糖水平，如果患者的血糖值達到臨界水平，微納米機器人就會通過無線電信號向患者的手機發出警報，提醒患者是否需要注射胰島素或采取進一步的措施。
2.2 靶向治療
靶向治療能夠增加藥物、成像造影劑、小干擾核糖核酸（small interfering RNA，siRNA）、細胞、疫苗、放射性籽粒和蛋白質等治療藥物在體內特定靶區的局部濃度，同時減小身體其他部位的副作用。此外，控制釋放動力學還可以調節藥物在治療部位的濃度，從而延長單劑量給藥的效果。移動式微納米機器人可以在特定的目標位置精確、可控地釋放此類治療性生物和化學物質，從而將潛在的副作用降到最低，并且可以輸送更多的物質，以便患者更快、更好地恢復健康[1]。
移動微納米機器人作為靶向治療的工具，現已用于胃腸道、血管等組織的靶向給藥。現已有許多初步研究證明，微納米機器人在試管和體外環境中具備遞送功能[5]。Field等[31]報道了一種醫用微米機器人（medical microrobots，MMRs），能夠裝載大量的藥物和小分子，一旦被觸發可按需釋放藥物。不同于由堅硬的材料組成的微納米機器人，該設備可以將藥物封裝在網格中來增加藥物的裝載量。Hortelao等[32]報道了尿素酶修飾的納米機器人，該納米機器人由介孔二氧化硅殼組成，能夠裝載抗癌藥物到達指定地點后釋放，從而做到高效給藥。
微納米機器人也可用于將干細胞運送到受損部位進行組織修復。據報道，磁導向微納米機器人可以攜帶活細胞并將其運送到人體的靶區[33]。Li等[34]報道了裸鼠模型中HeLa宮頸癌細胞的體內運輸和增殖，闡明攜帶的細胞可以從微納米機器人自發釋放到周圍組織并增殖。這些應用表明，微納米機器人還可作為再生醫學和細胞治療的平臺輔助治療。
2.3 外科微創
微納米機器人除了用于診斷和靶向治療外，另一個醫療用途是在體內進行微創手術。由內窺鏡或機器人輔助的手術顯著減少了切口的大小，降低了術后患者的發病率，縮短了恢復時間，并減少了根治性手術帶來的負面影響。遠程顯微操作作為一種治療模式，可將微創手術的創口減小為局部可控的物理損傷。
Chatzipirpiridis等[35]在活兔眼中進行實驗，證明植入式磁性管狀微納米機器人能在眼睛的后段進行手術操作。電化學制備的微納米機器人用23號針頭向眼睛中央玻璃體液中進行注射，并用檢眼鏡和集成相機進行監控。該微納米機器人通過無線控制方式繞三個軸旋轉，進而在眼中進行手術操作。未來可以開發類似的磁性管狀微納米機器人，用作可植入設備，針對性地治療人體其他狹窄部位的疾病。這些研究說明微納米機器人輔助的手術在很大程度上減少了對組織的損傷，其在微創手術中具有很大的應用前景。
2.4 其他
無約束磁控機器人在臨床上已有成功應用，如磁控膠囊內窺鏡機器人，其由生物相容的外殼組成，內部有電路控制系統來采集和傳輸圖像，繼而進行疾病診斷、藥物輸送和外科治療[36]。然而，微納米尺度無約束磁控機器人尚未實現臨床應用，目前尚處于臨床前研究階段，如Wang等[37]提出了一種由磁性材料制成的微納米機器人，將該微納米機器人與透明質酸溶液一起注射到兔眼睛中，通過具有五個自由度的外部磁場遠程控制，可以精確導航到兔眼睛中傳統工具很難到達的區域，如靠近視網膜的玻璃體腔后部進行手術。
無約束微納米機器人尚未正式臨床應用的原因主要有兩個：首先，目前微納米機器人技術本身在臨床應用方面還有一些問題需要深入研究。其次，微納米機器人的生物安全性必須經過藥監局嚴格審批才能真正應用于臨床。
2.5 國內外主要實驗室在仿生醫用無約束微納米型機器人上的突破性工作
國內開展微納米機器人研究的主要有哈爾濱工業大學Wang等[38]、香港城市大學Liao等[39]、中國科學院深圳先進技術研究所Du等[40]。Wang等[38]設計了一種液態金屬納米機器人，該機器人由一個包裹抗癌藥物的針狀鎵核和一個天然白細胞膜外殼組成，它不僅可以通過超聲驅動，還具有抗生物污染性和癌細胞識別能力，因此可以靶向給藥和用于癌細胞光熱治療。這種生物功能化的液態金屬納米機器人為生物醫學領域的應用提供了一種新型的多功能平臺。
香港城市大學Liao等[39]提出了一種以波動推進方式運動的仿生磁力驅動微納米機器人。該微納米機器人由四個剛性部分組成，并通過關節相連。該微納米機器人采用3D激光光刻技術整體制造，無需進一步組裝，從而簡化了微納米機器人的制造，同時提高了結構完整性。實驗結果表明，在低雷諾數區，微納米機器人成功通過波動運動沿引導方向前進。這項工作首次表明，具有多個剛性段的三維結構可以用來模擬微納米機器人的柔韌特性，從而拓寬了微納米機器人設計的可能性。因此該項研究有可能應用于生物醫學領域，例如精準醫療中的疾病診斷和治療。
中國科學院深圳先進技術研究院Du等[40]受章魚啟發，設計了一種多功能仿生軟體微納米機器人。該機器人不僅具有可控和可逆的多模態運動能力，還具有重構、偽裝、可視化感知環境等功能。將其與智能材料結合，有望實現仿生智能機器人在材料內部的直接控制、驅動和傳感，在生物醫學領域有很大的應用前景。
國外麻省理工學院Kim等[41]、劍橋大學Koens等[42]、蘇黎世聯邦理工學院Charreyron等[43]在微納米機器人方面也有突破性貢獻。Kim等[41]提出了一種可轉向的磁控線形軟體機器人，它通過編碼其軟體中的鐵磁域和在其表面生長的水凝膠皮膚來實現全方位轉向和導航。該機器人的身體由均勻連續的軟聚合物基質和均勻分散的鐵磁微粒組成，其直徑可以縮小到幾百微米以下，并且水凝膠皮膚可以減少10倍以上的摩擦力。該機器人展示了在復雜和受限的環境中導航的能力，甚至可以在腦血管這樣的狹窄空間內主動滑行，為微創機器人在生物醫療領域的應用開辟了新道路。
最近，Koens等[42]設計了一個二維螺旋結構的帶狀微納米機器人，該微納米機器人由微米級水凝膠雙層膜和金納米棒組成。由于水凝膠具有良好的溶脹性能和熱響應能力，微型機器人的變形可以通過溫度來調節，在近紅外激光遠程驅動下，它能夠旋轉和非互易卷曲變形。結果表明，該微納米機器人響應時間低至毫秒，空間響應能力在微米范圍內，這項研究為人工微納米機器人開辟了一條新的途徑。
目前，微納米機器人已經成為治療各種疾病(癌癥、心血管疾病和炎癥性疾病等)的一種藥物輸送平臺。然而，它們在將材料運送到病變組織的過程中仍然存在一些困難，一是較難從血管中運輸出來，二是隨后難以穿透到目標組織中。Charreyron等[43]報道了兩種由旋轉磁場驅動的微納米機器人，分別是單個合成的人工細菌鞭毛和成群的趨磁細菌，通過強化局部流體對流，這兩種微納米機器人都增強了血液外滲和組織滲透的微流體模型中的納米顆粒運輸。
3 結語與展望
隨著仿生學、微納米技術、機器人技術、生物醫學、機械電子和材料科學等多個學科的發展，仿生無約束微納米機器人的研究取得了很大進步。相對于宏觀機器人，仿生微納米機器人體積小、重量輕、推重比大，不僅可以執行很小的任務，還可以在復雜的環境中以高靈活性和高精度來實現精確導航。憑借這些優勢，仿生微納米機器人在生物傳感、疾病診斷和治療、藥物輸送以及微創手術等領域有廣闊的應用前景。但為了適應日益增長的實際需求，仿生醫用無約束微納米機器人仍然面臨一些挑戰。
首先，仿生微納米機器人應該是多功能的。受微納米尺寸的限制，將多個功能（即驅動、感知、評估和智能）集成到一個機器人中是一個很大的挑戰。在實際應用中，為了掌握機器人的實時位置和病變的治療結果，防止微納米機器人與外部控件失去聯系，不僅要結合信號感知、采集、處理和傳輸，還需要改進反饋機制。
其次，仿生微納米機器人尚未實現真正意義上的臨床應用[44]。用于體內的仿生微納米機器人的應用需要考慮生物相容性、可靠性、生物降解性和免疫安全性，即它們不能被身體排斥，對正常組織無毒副作用，還要具有穿過諸如血管壁和生物組織的屏障的能力。否則，機器人必須配備集成的回收機制。
第三，仿生微納米機器人需要新的能量轉換機制、更強大的無線驅動和控制方法以及更合理的制造技術。現有的驅動方法在以上所有方面都存在缺陷，例如，磁性驅動器需要使用外部磁場，電場驅動器需要外部電極，光驅動器需要光來穿透組織。此外，大多數現有方法只能控制微納米機器人在二維平面中移動，無法實現3D平面上的控制。在能源供應方面，許多微納米機器人都由腐蝕性化學燃料驅動，這為機器人在體內使用帶來了難題。
第四，仿生微納米機器人需要新型的材料，而生物合成機器人因具有生物活性組件的優點備受關注[45]。一些活的微生物可以直接用于組裝微納米機器人，充當這種類型機器人的傳感或驅動元件。但是，如果使用這種機器人，需提供營養、特定氣體以及合適的濕度。因此，需要研究一些具有更好環境適應性的新型材料。
最后，對仿生微納米機器人的精確集群控制值得進一步研究。面對復雜的任務，單個微納米機器人不能同時位于兩個地方，如何對集群中的微納米機器人進行同步或獨立控制值得我們思考。理想的集群控制策略應包括集群中每個機器人的明確分工和機器人之間的信息交換，以便所有機器人有序地協同工作，從而完成任務[46]。
這篇綜述描述了有關仿生無約束微納米機器人的驅動、設計制造，還討論了微納米機器人的生物醫學應用以及未來可能遇到的挑戰。隨著科學技術的不斷進步，將來，仿生醫用無約束微納米機器人可能會由更先進的智能材料、更先進的技術制造。它們還可能具有更多優勢，例如多功能性、可重新配置性、智能性和反饋性，并具有自我發展、自我修復和自我復制的能力。
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
引言
近年來，針對尺度在微納米級別（幾納米至幾百微米）的小型機器人——微納米機器人的研究取得了重大進展。研究人員從可游動微生物身上得到啟發，制造了移動微納米機器人。無約束的移動微納米機器人由于具有體積小、無線移動能力強等優勢，可以在狹小、難以觸及和敏感的體內位置進行訪問和導航[1]。在生物醫學領域，其可用于微創手術、靶向治療以及細胞操作和分析等。
相對于較大型醫療機器人系統（如達芬奇手術機器人），微納米機器人的研發面臨著新的挑戰，即在微米和納米尺度上推進機器人系統的小型化，以進行微創手術、靶向藥物遞送等。因此，本文主要綜述用于生物醫學應用的仿生無約束微納米機器人。
1 仿生醫用無約束微納米機器人的機制與實際應用
仿生醫用無約束微納米機器人可以分為合成機器人和生物混合機器人。合成機器人是由合成的材料制成，如高分子聚合物、磁性材料、硅、復合材料、彈性體和金屬；生物混合機器人則由生物材料和合成材料制成[2]。生物混合機器人通常由細胞（如心肌細胞）或微生物（如細菌、藻類和原生動物）集成，并由細胞內或環境中的化學能提供動力[3]。
設計微納米機器人需要考慮到其物理材料、結構、機制和設計特性。對于任何與生物流體接觸的材料，都需要耐腐蝕，因為高鹽的水環境很容易導致機器人溢出有害物質，進而對生物體產生不良副作用。微納米機器人的機械彈性和耐用性也非常重要，特別是在大型容器和承重組織中。醫用機器人中使用的軟材料要求具有較大的彈性變形能力，以便機器人能主動或被動地導航。此外，這些材料必須能夠方便地裝載或包覆藥物、成像劑、生物傳感分子，以及集成功能性微納米材料，例如細胞、生物材料、微納米顆粒、具備驅動和醫療功能的電線或導管。另外，與生物組織有相互作用或在人體內工作的機器人還必須具備較好的生物相容性[2]。為了使機器人能夠以期望的方式工作，通常需要添加合成的微納米材料，這種微納米材料對細胞無毒且不會在體內降解[4]。簡而言之，在大多數生物醫學應用中，需要的是柔軟、可生物降解、多功能、智能且與現有的微納米加工工藝兼容的新型材料。
1.1 仿生醫用無約束微納米機器人的驅動
在過去的幾十年中，微納米機器人的發展取得了巨大的進步。微納米機器人的驅動方法主要分為物理驅動、化學驅動、生物混合驅動等方法。
1.1.1 物理驅動
物理驅動通常是通過磁、電、光、熱、聲學和壓電及其他機制來實現微納米機器人的定向移動[5]。由于磁場能夠穿透大多數材料（包括生物材料）而不會產生不良反應，因此磁驅動已廣泛用于微納米機器人，為其提供遠程供能和控制。磁場能產生磁力矩和磁梯度力，當微納米機器人置于磁場中時，會受到力矩而產生運動，最終促使其磁矩與磁場方向平行，同時磁梯度力也可以使得微納米機器人在不均勻的磁場中被吸引到更大磁通密度的區域[6]。1996年，Honda等[7]報道了一種基于旋轉磁場的推進方法，在2.17 cm長的螺旋線上附有一個小磁鐵，磁控螺旋線可以在高粘度硅油中以低雷諾數成功游動。他們的實驗結果表明，基于旋轉磁場的推進方法適合微納米機器人在微尺度環境中游泳。
除了磁驅動，電驅動的微納米機器人也具有廣闊的應用前景。加拿大謝布魯克大學Xiao等[8]設計出了一種能模擬青蟲爬行、蚯蚓蠕動、哺乳動物四肢行走以及人類雙腳行走并推動物體的多功能軟體液晶機器人。這種新型機器人是由電響應的液晶驅動器提供動力，在均勻的刺激源作用下，兩端被同時驅動，但驅動方向或運動模式相反，從而實現兩部分可逆地交替運動。這種構成簡單且運動方式多樣的軟體液晶機器人能夠為未來機器人領域的發展提供新的設計思路。
光驅動近年來也備受關注。光可為微納米機器人提供動力，且它允許能量轉移而不需要在光源和物體之間建立物理聯系。此外，它還可以通過改變照明區域、光源顏色和照射時間等因素從遠處控制對象[9]。
熱驅動也是微納米機器人常用的驅動方法。例如，粒子可以響應局部產生的熱梯度（自熱傳導）而移動，并可通過近紅外激光照射的不對稱金—二氧化硅粒子觀察到[10]。吸收主要發生在金側，并且在較熱的金側和較冷的二氧化硅側之間的流體中出現局部溫度梯度，從而可以拉動或推動粒子移動[10]。
聲學推進的微納米機器人也具有巨大的潛力，或可應用于未來造福患者的微創治療。例如，德國馬克斯·普朗克智能系統研究所的研究人員開發了直徑為25 μm的子彈形合成微納米機器人，該機器人以聲學方式向前推進，是真正意義上的超速子彈[11]。當該機器人暴露于超聲波中時，它能夠在液體中的平面或彎曲表面上滑動，其推進力比細菌、藻類等天然微生物的推進力強兩到三個數量級。此外，它還可以在游動時運輸物體[11]。
另外，壓電驅動也是一種驅動微納米機器人運動的常用方法。壓電驅動的運行機制是基于壓電效應，將電能轉化為機械位移或應力。當微納米機器人的尺寸降到微納米級時，由于表面效應的控制，傳統執行器的效率和功率密度顯著降低。為了解決這一局限性，壓電驅動器作為一種替代方案受到了更多的關注。Mu等[12]設計并實現了一種基于反激電路的壓電驅動雙級變換器驅動電路，可應用于微納米機器人。
1.1.2 化學驅動
微納米機器人可以利用周圍環境的化學能量（即燃料）來實現自身驅動。由于慣性力可以忽略不計（低雷諾數），這類微納米機器人需要連續不斷的化學能量轉換和不對稱的外形來維持推進。它通常由一種催化劑/活性劑金屬引發化學反應，并且由惰性物質形成不對稱形狀。到目前為止，已發展了大量的雙金屬納米棒、多層管和杰納斯（Janus）粒子（一種具有兩面性或二重性的粒子統稱）形式的微納米機器人[13]。在化學反應方面，微納米機器人可以通過以下兩種不同的方法來實現推進。
第一種方法是由微納米機器人周圍的局部化學梯度誘導的自泳推進[14]。這種推進方法產生的微小力僅對小于3 μm的微納米機器人有效。Ma等[15]用三種不同的酶（過氧化氫酶、脲酶和葡萄糖氧化酶）作為驅動力，證明了空心介孔二氧化硅的自泳推進。然而，自泳推進方法在高離子強度環境下驅動力弱、驅動能力差，這限制了其在生物醫學領域的應用[9]。
第二種方法是氣泡反沖機制，氣泡反沖機制是一種基于不對稱化學反應誘導的氣泡推進方法[16]。Mou等[16]研制了一種通過光誘導的二氧化鈦/鉑（TiO2/Pt）亞微電機，這種TiO2/Pt亞微電機在水氧化還原反應產生的局部電場作用下，通過光誘導產生氣泡，進而驅動其運動。從基于微納米機器人藥物遞送應用的角度來看，氣泡反沖推進方法的主要局限性在于，漂浮的氣泡在人體胃腸道以外的大多數生理環境中都是不穩定的[13]。
1.1.3 生物混合驅動
除了上文介紹的物理驅動、化學驅動，有些微納米機器人不是僅靠一種驅動方式來運動的，而是使用不同驅動方式的組合。這種組合驅動的方法不僅可以促進其運動，還可以實現特定的任務，如觸發治療藥物的釋放。生物混合驅動一般可分為基于細菌和真核細胞兩類方式[17]，由于其固有的生物相容性，生物混合驅動的研究越來越受到人們的關注。Park等[18]提出了一種用于活性藥物靶向遞送的微游泳器，將大腸桿菌附著在載有磁性納米粒子的載藥聚電解質多層微粒的表面。這種微游泳器具有向腫瘤組織趨化的能力，并且可以利用外加磁場進行遠程操控。
生物混合驅動為微納米機器人設備提供了一個有效的平臺，將人工結構和生物有機體結合起來[19]。然而，要將這些集成設備轉化為實際應用，尚面臨更多的挑戰，比如：生物有機體在應用過程中往往表現出結構柔韌性低、壽命短的特點；其自由泳動的能力會逐步消失，或者缺乏有效與人工微納米結構結合的方法；這些都是其實際應用中存在的不利因素[17]。
1.2 仿生醫用無約束微納米機器人的制造
不同于傳統機器人通常依賴數控機床等來加工，仿生醫用微納米機器人的制造方法，主要包括三維（three-dimensional，3D）打印、微成型和模板輔助的逐層組裝等[5, 20]。
3D打印是目前廣泛使用的一種方法，多噴嘴成型、熔融沉積成型、噴墨和氣溶膠噴射打印、選擇性激光燒結、立體光刻、數字光處理等是常見的3D打印技術[21-23]。Wang等[24]報道了一種3D打印的可生物降解的螺旋微游泳器。Lamont 等[25]采用原位激光直寫技術（in-situ direct laser writing，isDLW）3D打印了微流體螺旋線圈。Bozuyuk等[26]利用雙光子3D打印技術，成功構建了一種直徑為6 μm，長度為20 μm的磁動力雙螺旋微游泳器，可以利用外部光刺激按需主動釋放化療藥物阿霉素（doxorubicin，DOX）。
微成型是使用帶有微小空腔的模具來成型材料的過程。例如，Zhang等[20]使用帶有石英窗的自制壓機，通過微成型方法用聚N-異丙基丙烯酰胺［poly（N-isopropylacrylamide），PNIPAM］制備動態螺旋微帶。同時，該研究團隊還使用這些氟化彈性體模型復制微凝膠顆粒，并嵌入了金納米棒，用于通過近紅外光對結構進行局部加熱，從而產生用于其驅動的構象變化。
逐層（layer-by-layer，LbL）組裝是一種自組裝制造方法，它是由帶相反電荷的材料依次沉積而成。通過使用不同種類的模板和溶劑，該技術可以制造各種軟微納米機器人。此外，在此過程中摻入納米顆粒或有機分子，可以擴大其應用范圍[20]。Wu等[27]提出了基于蛋白質—明膠材料的微型機器人，用于藥物的遞送和釋放。他們使用孔徑約5 μm的聚碳酸酯膜，通過模板輔助的逐層組裝制造得到了微納米機器人。
其他制造技術還包括材料沉積、聚焦離子束和基于模板的潤濕技術等[5, 28]。
2 仿生無約束微納米機器人的生物醫學應用
對于仿生醫用無約束微納米機器人的生物醫學應用，國內外的研究主要包括以下幾個方向：① 用于疾病診斷和健康監測的移動式原位傳感；② 靶向治療；③ 外科微創。
2.1 用于疾病診斷和健康監測的移動式原位傳感
微納米機器人作為一種可植入的移動傳感器，可以追蹤顯示目標生化標記物，從而動態監測患者健康狀況，對疾病進行早期診斷 [5]。例如，糖尿病患者每天需要進行多次采血來監測血糖水平，操作極其不方便。現已發現一些形狀可改變的聚合物、納米顆粒，可作為對內源性信號響應的可植入生物傳感器候選物[29]。Sarath等[30]提出了一種模擬的醫用微納米機器人模型，可以通過其機載的化學傳感器檢測體內的血糖水平，如果患者的血糖值達到臨界水平，微納米機器人就會通過無線電信號向患者的手機發出警報，提醒患者是否需要注射胰島素或采取進一步的措施。
2.2 靶向治療
靶向治療能夠增加藥物、成像造影劑、小干擾核糖核酸（small interfering RNA，siRNA）、細胞、疫苗、放射性籽粒和蛋白質等治療藥物在體內特定靶區的局部濃度，同時減小身體其他部位的副作用。此外，控制釋放動力學還可以調節藥物在治療部位的濃度，從而延長單劑量給藥的效果。移動式微納米機器人可以在特定的目標位置精確、可控地釋放此類治療性生物和化學物質，從而將潛在的副作用降到最低，并且可以輸送更多的物質，以便患者更快、更好地恢復健康[1]。
移動微納米機器人作為靶向治療的工具，現已用于胃腸道、血管等組織的靶向給藥。現已有許多初步研究證明，微納米機器人在試管和體外環境中具備遞送功能[5]。Field等[31]報道了一種醫用微米機器人（medical microrobots，MMRs），能夠裝載大量的藥物和小分子，一旦被觸發可按需釋放藥物。不同于由堅硬的材料組成的微納米機器人，該設備可以將藥物封裝在網格中來增加藥物的裝載量。Hortelao等[32]報道了尿素酶修飾的納米機器人，該納米機器人由介孔二氧化硅殼組成，能夠裝載抗癌藥物到達指定地點后釋放，從而做到高效給藥。
微納米機器人也可用于將干細胞運送到受損部位進行組織修復。據報道，磁導向微納米機器人可以攜帶活細胞并將其運送到人體的靶區[33]。Li等[34]報道了裸鼠模型中HeLa宮頸癌細胞的體內運輸和增殖，闡明攜帶的細胞可以從微納米機器人自發釋放到周圍組織并增殖。這些應用表明，微納米機器人還可作為再生醫學和細胞治療的平臺輔助治療。
2.3 外科微創
微納米機器人除了用于診斷和靶向治療外，另一個醫療用途是在體內進行微創手術。由內窺鏡或機器人輔助的手術顯著減少了切口的大小，降低了術后患者的發病率，縮短了恢復時間，并減少了根治性手術帶來的負面影響。遠程顯微操作作為一種治療模式，可將微創手術的創口減小為局部可控的物理損傷。
Chatzipirpiridis等[35]在活兔眼中進行實驗，證明植入式磁性管狀微納米機器人能在眼睛的后段進行手術操作。電化學制備的微納米機器人用23號針頭向眼睛中央玻璃體液中進行注射，并用檢眼鏡和集成相機進行監控。該微納米機器人通過無線控制方式繞三個軸旋轉，進而在眼中進行手術操作。未來可以開發類似的磁性管狀微納米機器人，用作可植入設備，針對性地治療人體其他狹窄部位的疾病。這些研究說明微納米機器人輔助的手術在很大程度上減少了對組織的損傷，其在微創手術中具有很大的應用前景。
2.4 其他
無約束磁控機器人在臨床上已有成功應用，如磁控膠囊內窺鏡機器人，其由生物相容的外殼組成，內部有電路控制系統來采集和傳輸圖像，繼而進行疾病診斷、藥物輸送和外科治療[36]。然而，微納米尺度無約束磁控機器人尚未實現臨床應用，目前尚處于臨床前研究階段，如Wang等[37]提出了一種由磁性材料制成的微納米機器人，將該微納米機器人與透明質酸溶液一起注射到兔眼睛中，通過具有五個自由度的外部磁場遠程控制，可以精確導航到兔眼睛中傳統工具很難到達的區域，如靠近視網膜的玻璃體腔后部進行手術。
無約束微納米機器人尚未正式臨床應用的原因主要有兩個：首先，目前微納米機器人技術本身在臨床應用方面還有一些問題需要深入研究。其次，微納米機器人的生物安全性必須經過藥監局嚴格審批才能真正應用于臨床。
2.5 國內外主要實驗室在仿生醫用無約束微納米型機器人上的突破性工作
國內開展微納米機器人研究的主要有哈爾濱工業大學Wang等[38]、香港城市大學Liao等[39]、中國科學院深圳先進技術研究所Du等[40]。Wang等[38]設計了一種液態金屬納米機器人，該機器人由一個包裹抗癌藥物的針狀鎵核和一個天然白細胞膜外殼組成，它不僅可以通過超聲驅動，還具有抗生物污染性和癌細胞識別能力，因此可以靶向給藥和用于癌細胞光熱治療。這種生物功能化的液態金屬納米機器人為生物醫學領域的應用提供了一種新型的多功能平臺。
香港城市大學Liao等[39]提出了一種以波動推進方式運動的仿生磁力驅動微納米機器人。該微納米機器人由四個剛性部分組成，并通過關節相連。該微納米機器人采用3D激光光刻技術整體制造，無需進一步組裝，從而簡化了微納米機器人的制造，同時提高了結構完整性。實驗結果表明，在低雷諾數區，微納米機器人成功通過波動運動沿引導方向前進。這項工作首次表明，具有多個剛性段的三維結構可以用來模擬微納米機器人的柔韌特性，從而拓寬了微納米機器人設計的可能性。因此該項研究有可能應用于生物醫學領域，例如精準醫療中的疾病診斷和治療。
中國科學院深圳先進技術研究院Du等[40]受章魚啟發，設計了一種多功能仿生軟體微納米機器人。該機器人不僅具有可控和可逆的多模態運動能力，還具有重構、偽裝、可視化感知環境等功能。將其與智能材料結合，有望實現仿生智能機器人在材料內部的直接控制、驅動和傳感，在生物醫學領域有很大的應用前景。
國外麻省理工學院Kim等[41]、劍橋大學Koens等[42]、蘇黎世聯邦理工學院Charreyron等[43]在微納米機器人方面也有突破性貢獻。Kim等[41]提出了一種可轉向的磁控線形軟體機器人，它通過編碼其軟體中的鐵磁域和在其表面生長的水凝膠皮膚來實現全方位轉向和導航。該機器人的身體由均勻連續的軟聚合物基質和均勻分散的鐵磁微粒組成，其直徑可以縮小到幾百微米以下，并且水凝膠皮膚可以減少10倍以上的摩擦力。該機器人展示了在復雜和受限的環境中導航的能力，甚至可以在腦血管這樣的狹窄空間內主動滑行，為微創機器人在生物醫療領域的應用開辟了新道路。
最近，Koens等[42]設計了一個二維螺旋結構的帶狀微納米機器人，該微納米機器人由微米級水凝膠雙層膜和金納米棒組成。由于水凝膠具有良好的溶脹性能和熱響應能力，微型機器人的變形可以通過溫度來調節，在近紅外激光遠程驅動下，它能夠旋轉和非互易卷曲變形。結果表明，該微納米機器人響應時間低至毫秒，空間響應能力在微米范圍內，這項研究為人工微納米機器人開辟了一條新的途徑。
目前，微納米機器人已經成為治療各種疾病(癌癥、心血管疾病和炎癥性疾病等)的一種藥物輸送平臺。然而，它們在將材料運送到病變組織的過程中仍然存在一些困難，一是較難從血管中運輸出來，二是隨后難以穿透到目標組織中。Charreyron等[43]報道了兩種由旋轉磁場驅動的微納米機器人，分別是單個合成的人工細菌鞭毛和成群的趨磁細菌，通過強化局部流體對流，這兩種微納米機器人都增強了血液外滲和組織滲透的微流體模型中的納米顆粒運輸。
3 結語與展望
隨著仿生學、微納米技術、機器人技術、生物醫學、機械電子和材料科學等多個學科的發展，仿生無約束微納米機器人的研究取得了很大進步。相對于宏觀機器人，仿生微納米機器人體積小、重量輕、推重比大，不僅可以執行很小的任務，還可以在復雜的環境中以高靈活性和高精度來實現精確導航。憑借這些優勢，仿生微納米機器人在生物傳感、疾病診斷和治療、藥物輸送以及微創手術等領域有廣闊的應用前景。但為了適應日益增長的實際需求，仿生醫用無約束微納米機器人仍然面臨一些挑戰。
首先，仿生微納米機器人應該是多功能的。受微納米尺寸的限制，將多個功能（即驅動、感知、評估和智能）集成到一個機器人中是一個很大的挑戰。在實際應用中，為了掌握機器人的實時位置和病變的治療結果，防止微納米機器人與外部控件失去聯系，不僅要結合信號感知、采集、處理和傳輸，還需要改進反饋機制。
其次，仿生微納米機器人尚未實現真正意義上的臨床應用[44]。用于體內的仿生微納米機器人的應用需要考慮生物相容性、可靠性、生物降解性和免疫安全性，即它們不能被身體排斥，對正常組織無毒副作用，還要具有穿過諸如血管壁和生物組織的屏障的能力。否則，機器人必須配備集成的回收機制。
第三，仿生微納米機器人需要新的能量轉換機制、更強大的無線驅動和控制方法以及更合理的制造技術。現有的驅動方法在以上所有方面都存在缺陷，例如，磁性驅動器需要使用外部磁場，電場驅動器需要外部電極，光驅動器需要光來穿透組織。此外，大多數現有方法只能控制微納米機器人在二維平面中移動，無法實現3D平面上的控制。在能源供應方面，許多微納米機器人都由腐蝕性化學燃料驅動，這為機器人在體內使用帶來了難題。
第四，仿生微納米機器人需要新型的材料，而生物合成機器人因具有生物活性組件的優點備受關注[45]。一些活的微生物可以直接用于組裝微納米機器人，充當這種類型機器人的傳感或驅動元件。但是，如果使用這種機器人，需提供營養、特定氣體以及合適的濕度。因此，需要研究一些具有更好環境適應性的新型材料。
最后，對仿生微納米機器人的精確集群控制值得進一步研究。面對復雜的任務，單個微納米機器人不能同時位于兩個地方，如何對集群中的微納米機器人進行同步或獨立控制值得我們思考。理想的集群控制策略應包括集群中每個機器人的明確分工和機器人之間的信息交換，以便所有機器人有序地協同工作，從而完成任務[46]。
這篇綜述描述了有關仿生無約束微納米機器人的驅動、設計制造，還討論了微納米機器人的生物醫學應用以及未來可能遇到的挑戰。隨著科學技術的不斷進步，將來，仿生醫用無約束微納米機器人可能會由更先進的智能材料、更先進的技術制造。它們還可能具有更多優勢，例如多功能性、可重新配置性、智能性和反饋性，并具有自我發展、自我修復和自我復制的能力。
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。