膽管癌是一種惡性程度很高的腫瘤，對放療、化療不敏感，預后較差，而當前尚缺乏有效的治療手段。磁感應熱療作為一種治療癌癥的新方法，近年來在臨床上已經應用于多種癌癥，本文將其引入膽管癌模型，系統地研究了磁感應熱療作用于膽管癌時的效果。從磁流體發熱理論出發，采用 Pennes 生物傳熱方程，在有限元仿真軟件 COMSOL 中構建了電磁和傳熱模型。使用亥姆霍茲線圈作為熱療的交變磁場發生裝置，根據 Rosensweig 的理論分析了磁流體相關性質與發熱功率的關系，進行多物理場耦合仿真后，得到了熱療區域的電磁場和熱場分布。結果表明：治療區域磁場分布均勻，熱場分布符合熱療要求。注射磁流體后的膽管癌組織升溫迅速，腫瘤組織均能達到 42 ℃ 以上，而周圍健康組織升溫不明顯。同時驗證了膽管周圍的大血管、磁流體的溢出和渦流熱對熱療的影響較小。本文結果可為膽管癌的磁感應熱療臨床應用提供參考。
引用本文： 蔡忠祥, 逯邁. 磁感應熱療作用于膽管癌模型熱場分布的研究. 生物醫學工程學雜志, 2021, 38(3): 528-538, 548. doi: 10.7507/1001-5515.202005046 復制
引言
磁感應熱療是一種新型的癌癥治療技術，其利用了腫瘤細胞相比正常細胞更不耐熱的特性，將納米級的磁流體注入到腫瘤組織，在外加交變磁場的作用下感應發熱，升溫到 42 ℃ 以上并維持一段時間，進而達到殺死腫瘤而不損傷周圍健康組織的目的[1]，具有靶向性高、對人體損傷小等優點。1993 年，德國 Jordan 等[2]發現納米級磁流體比微米級磁性顆粒能產生更多熱量，提出了磁感應熱療（magnetic fluid hyperthermia，MFH）的概念。最新臨床試驗已應用于膠質母細胞瘤、前列腺癌和轉移性骨癌[3]。Stauffer 等[4]對磁感應熱療的線圈作了詳細分析，通過模擬給出了適合不同部位腫瘤熱療的線圈設計參數。清華大學唐勁天課題組[5]也研制出國內首臺熱療樣機，多次迭代后已經應用于臨床研究。磁流體的研究和制備也發展迅速，屈英佼等[6]對磁介質參數進行了橫向對比，提出了針對不同磁介質參數的優化方法，Das 等[7]總結了近 5 年 30 多篇關于磁性納米顆粒的研究，認為當前該領域正努力將熱療對健康細胞的副作用降低到最小。
膽管癌（cholangiocarcinoma）統指膽管系統襯覆上皮發生的惡性腫瘤，按所發生的部位可分為肝內、肝外兩大類。因為患者早期無典型癥狀，診斷時已到中晚期，且對化療、放療等常規療法都不敏感，導致其死亡率約占每年全球癌癥死亡總數的 2%，而且發病率還呈上升趨勢[8]。目前腫瘤的局部區域療法包括光動力療法、微波消融和射頻消融等。光動力治療雖可以通過光敏劑產生氧自由基殺傷腫瘤細胞[9]，但是其圍手術期護理困難、價格昂貴，患者服用光敏劑后需要避光近一個月。微波消融的大小和形狀存在不可預測性，不適合用于結構復雜的肝門部膽管癌。射頻消融已經廣泛應用于多種腫瘤，通過高溫加熱使腫瘤凝結性壞死，但是溫度分布不均勻，容易使膽管壁發生壞死，造成嚴重的并發癥[10]。da Costa Filipe 等[11]通過磁感應加熱膽管中的管狀金屬植入物，但只局限于病變的膽管癌組織較為規則的情況。曹智剛[12]證實了 42 ℃ 以上的溫熱療法對人膽管癌細胞（QBC939）有明顯殺傷作用，他們還通過放置導管對犬的膽管進行熱鹽水灌注，但溫度控制不夠精確，穿刺難度大。
膽管癌腫瘤的位置特殊，需要嚴格控制熱療范圍和溫度，避免對周圍正常的膽管組織造成不可逆的損傷，而以上熱療方法存在治療區域和非治療區域模糊，或是溫度較高容易誤傷健康組織等缺點。因此本研究的工作重點是對膽管癌熱療模型進行系統的仿真模擬，以充分利用磁感應熱療普遍的熱均勻性好、溫熱療法、可以調節參數控制溫度的特點。設計合適的交變磁場，得到熱療時溫度場較為精確的分布，探討可能存在的問題，對其治療效果和安全性進行評估，為今后磁感應熱療治療膽管癌的臨床試驗提供參考，提高熱療的可靠性和安全性。
1 理論與方法
1.1 磁流體發熱原理
磁感應熱療是磁性材料在交變磁場中，將吸收的磁場能量轉化為熱能損耗掉，再通過熱傳導、對流等方式使周圍組織升溫。磁性材料在交變磁場中的產熱方式主要有三種：弛豫損耗、渦流損耗和磁滯損耗，而磁感應熱療一般采用的是超順磁性納米顆粒，幾乎不存在渦流損耗和磁滯損耗[13]。弛豫損耗則分為布朗弛豫（Brownian relaxation）和奈爾弛豫（Néel relaxation）：前者是納米顆粒自身物理旋轉導致的疇壁摩擦產生熱量，后者是納米顆粒在交變磁場作用下磁矩發生旋轉而產生熱量。
Rosensweig[14]將這些弛豫損耗通過線性響應理論封裝在解析式中，發熱功率 P0（每單位體積時間的產熱量，單位 W/m3）表示為：
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其中，H0 和 f 分別為磁場強度與磁場頻率，μ0 = 4π × 10?7 H/m 為真空中的磁導率，τ 為復合弛豫時間，
為平衡磁化率：
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其中，
為郎之萬參數，Md 為磁流體中磁性顆粒的磁化強度，
為單個磁性顆粒的體積，kb = 1.38 × 10?23 J/K 為玻爾茲曼常數，T 為絕對溫度。χi 為初始磁化率：
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其中，φ 表示磁流體在腫瘤組織所占的體積百分數。復合弛豫時間 τ、布朗弛豫時間 τB 和奈爾弛豫時間 τN 如下所示：
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其中，η 為磁流體的粘滯系數；VH 為磁性納米顆粒的流體動力學體積；δ 為磁性顆粒表面修飾層厚度；τ0 為時間弛豫常數，通常為 1 × 10?9 s；K 為磁各向異性參數。由上述式子可看出，復合弛豫時間 τ 通常取決于 τB 和 τN 中較小者。對于粒徑較小的納米粒子，τ 主要由 τN 決定，因為 τN 隨著 V 的減小而指數增加；而粒徑較大的納米粒子，τ 主要由 τB 決定，因為 τB 的增加與 VH 成反比。綜合來看，交變磁場下磁流體的發熱功率 P0 取決于磁場的強度和頻率，以及所采用的磁性納米顆粒材料性質。
1.2 生物組織傳熱方式
生物組織熱傳遞的數學模型有多種，磁感應熱療中采用最多的是 Pennes[15]提出的生物傳熱方程。其主要特點是比傳統導熱方程多了生物代謝熱和血液灌注率項，在引入外部熱源后可表示為：
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其中，ρ、c 和 k 為生物組織的密度、比熱容和導熱系數；ρb、Cb 為血液的密度和比熱容；ωb（單位：s?1）為血液灌注率；Tb 為生物組織中動脈血液溫度；Qm 為每單位體積的生物代謝熱；αP0 為引入的外部熱源，定義磁流體的實際發熱功率 P = αP0，其中 α 為校正系數，根據實驗結果取值為 0.55，用于校正在實際情況下，磁流體在細胞內因粘滯系數差異導致的發熱功率減少[16]。因為同一組織的生物代謝熱 Qm 為常數，且與磁流體發熱功率相比數量級較小，故在熱療中可忽略不計。
由于溫度場時間常數遠遠大于磁場時間常數，可以認為在整個加熱過程中磁場已達穩態[17]，因此磁感應熱療中的電磁場與熱場的耦合屬于弱耦合。外部熱源 P 為磁流體在交變磁場中所產生的熱量，將其代入到 Pennes 生物傳熱方程，建立瞬態溫度模型，計算模擬膽管癌組織中熱場的分布。本研究中，所有生物組織包括膽管腔內少量空氣的初始溫度都設定為 37 ℃。軀干與外界環境不進行熱交換，內部采用連續邊界條件，即在膽管癌腫瘤組織和健康組織的交界處，溫度和熱通量是連續的。初始條件和邊界條件的設定如下：
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其中，T1 和 T2 為腫瘤組織和正常組織的溫度；k1 和 k2 為腫瘤組織區域和正常組織區域的導熱系數。
2 模型與材料
2.1 線圈設計
磁感應熱療使用的交變磁場發生設備主要分為磁芯式和線圈式兩大類[18]。線圈式設備相比磁芯式，避免了磁芯材料大量使用，總體構造簡單、制作成本低、參數調節方便，有更開闊的空間可以放入人體，但缺點是單個線圈的磁場分布不夠均勻，而空間磁場分布的均勻性是提高熱療效果和安全性的前提。因此，本研究采用亥姆霍茲線圈（Helmholtz coil）作為交變磁場發生裝置。亥姆霍茲線圈是由兩個半徑相同、間距等于半徑的圓線圈圍繞中心點 O 對稱放置，中心點 O 附近沿軸向分布的磁場最為均勻[19]。
由畢奧-薩伐爾定律，單個圓線圈軸線上產生的磁感應強度 Bo 為：
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其中，μ0 為真空中磁導率，N 為線圈匝數，I 為交變電流峰值，R 為線圈半徑，x 表示軸線上的距離。根據磁場疊加原理，亥姆霍茲線圈沿著中軸線上的任意一點磁感應強度 B 為：
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本研究構建的用于人體的亥姆霍茲線圈三維模型如圖 1 所示，兩個線圈半徑均為 300 mm，長度均為 150 mm，左右線圈中心間距為 300 mm，線圈中間為人軀干的一部分。磁感應熱療一般采用 10～500 kHz 的交變磁場，本研究設定兩個線圈的參數均為：I = 10 A，N = 380 匝，頻率 100 kHz。線圈模型材料為銅，電導率為 5.998 × 107 S/m，相對磁導率為 1，導線截面積為 2 mm2。使用有限元仿真軟件 COMSOL 中的電磁模塊進行計算，場域的邊界取較遠處，進行磁絕緣截斷。整個求解域采用自由剖分四面體網格，共生成 304 227 個網格單元。
圖1
交變磁場發生裝置網格剖分結果
Figure1.
Meshing results of alternating magnetic field generator
2.2 膽管癌模型
在 COMSOL 軟件中建立了簡化的人體腹部三維模型，膽管、肝臟、軀干的相對位置見圖 2。人體軀干的輪廓為橢圓，長軸和短軸分別為 320 mm 和 240 mm[20]，軀干長度為 300 mm。在醫學中“左右”的定義是以患者自身的“左右”為參考，本文也以此對模型進行描述。肝臟是人體最大的內臟器官，位于右上腹部。通過對肝臟原始模型的縮放[21]，調整其大小為通用尺寸（mm）：258（左右徑） × 152（上下徑） × 58（前后徑或厚徑）。
圖2
人體腹部和膽管模型
Figure2.
Human abdomen and bile duct model
膽管的各個分支均位于同一個 x-y 平面，該平面距軀干最前側約 106 mm。膽總管和肝總管總長度為 100 mm，位于肝臟外，距離軀干中線 20 mm；左、右肝管長度均為 50 mm，各有約 35 mm 插入肝臟中，并在肝臟外的肝門橫溝處與肝總管匯合，后視圖見圖 3；膽囊管位于肝臟外，長度為 40 mm。膽囊管末端連接著膽囊，在本模型中省略。為了便于對比不同位置膽管癌的熱療效果，膽管全段直徑均設為 8 mm，膽管壁厚度均為 1 mm。一般在進行膽道手術前會進行膽汁引流[22]，膽管內不會過多的淤積膽汁，故不考慮膽管內膽汁對熱療的影響。
圖3
肝內和肝門部膽管癌模型
Figure3.
Intrahepatic and hilar cholangiocarcinoma model
膽管癌模型如圖 3 所示，為了便于說明，將肝門部和肝內的腫瘤整合到一張示意圖中。腫瘤為一段圓柱體的兩端附上半球體，圓柱體半徑 3.5 mm，長度為 10 mm，球體半徑為 3.5 mm。兩個腫瘤大小、形狀均相同，放置在膽管腔內，為了模擬真實情況，腫瘤嵌入 1 mm 厚的膽管壁中 0.5 mm。肝門部膽管癌位于肝臟外的左、右肝管匯合處。肝內膽管癌位于肝臟內的右肝管，腫瘤中心距離左、右肝管的匯合處約 30 mm。
2.3 生物組織參數
根據 Gabriel 提出的 4 階 Cole-Cole 模型，計算出 100 kHz 頻率下人體各組織的電導率和相對介電常數，見表 1，其中軀干組織的介電參數取皮膚、血液、肌肉和骨骼 4 種組織介電參數的平均值，膽管的介電參數用生理組織構成相似的膽囊來代替。
表1
100 kHz 下人體各組織介電參數
Table1.
Dielectric parameters of human tissues at 100 kHz
假設注射磁流體一段時間后，納米磁性顆粒在腫瘤中均勻彌漫分布，磁流體和腫瘤組織的混合區域熱物理參數計算方法[23]如下：
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上式中，ρ1、c1、k1 分別為腫瘤組織的密度、比熱容和導熱系數；ρ3、c3、k3 為磁流體的熱物理參數；ρ2、c2、k2 為磁流體和腫瘤組織混合后的熱物理參數。φ 表示磁流體在腫瘤組織所占的體積分數，φ = 0.003 是臨床典型劑量[19]。模型材料的熱物理參數見表 2，膽管的熱物理參數同樣用膽囊組織代替。
表2
各生物組織熱物理參數
Table2.
Thermophysical parameters of various biological tissues
3 結果與分析
3.1 電磁場分布
在頻率 100 kHz、交變電流峰值 10 A、線圈 380 匝時、亥姆霍茲線圈產生的磁場分布如圖 4a 所示。可見在膽管附近的磁場分布較均勻，即使患者身體前后、左右小幅移動也能滿足磁感應熱療的要求。值得注意的是，磁場強度在線圈裝置外迅速降低，患者的大腦和附近醫護人員的電磁暴露安全風險較低。
圖4
x-y 平面電磁場分布
a. 磁場強度；b. 電場強度
Figure4. Electromagnetic field distribution in the x-y planea. magnetic field intensity; b. electric field intensity
電場分布如圖4b 所示，膽管腔內的空氣相比周圍生物組織電場強度更高，肝臟外部的膽總管內電場強度約 190 V/m；肝臟內部的右肝管處電場強度約 150 V/m，左肝管處電場強度僅 80 V/m。
人體軀干內沿膽總管方向的一維磁場強度分布如圖 5 所示，膽管所在的位置，即 x = 150 mm 處磁場強度為 9 208 A/m。空間中磁場分布的均勻性是磁感應熱療安全性、穩定性的保證，以 x = 150 mm 為中心點，左右各 75 mm 范圍內的磁場強度變化幅度不超過 0.3%，均勻度相比單個線圈有大幅提升，同時也有更大的空間適合進行熱療。
圖5
軀干內沿 x 軸方向磁場強度分布
Figure5.
Magnetic field intensity distribution along x axis in trunk
3.2 磁性材料分析
用于磁感應熱療的磁流體有很多種，其中鐵氧體磁性納米顆粒 Fe3O4 和 γ-Fe2O3 是被美國食品藥品監督管理局批準的可以用在人體的磁性材料[24]，本研究采用水基 Fe3O4 納米磁流體[19]，具有 120 ℃ 的高居里溫度。
由 1.1 節 Rosensweig 理論的展開公式可知，磁性納米粒子的發熱效果主要與外界因素（交變磁場的頻率和強度）和粒子屬性（納米粒子半徑、粘滯系數、磁各向異性常數、磁化強度、體積分數等）有關。
基于文獻[6]對磁介質參數的優化方法，本文針對膽管癌的磁感應熱療，根據 3.1 節的亥姆霍茲線圈仿真結果，將膽管處的磁場強度 H = 9 208 A/m 作為外部條件，使用 MATLAB 分別模擬計算此條件下 Fe3O4 磁介質不同屬性參數的實際發熱功率 P。得到實際發熱功率與 Fe3O4 磁流體的納米粒子半徑 r、磁各向異性參數 K、粘滯系數 η 和體積分數 φ 的關系圖（見圖 6）。
圖6
實際發熱功率 P 與磁性納米粒子屬性關系
Figure6.
Relationship between actual heating power P and the properties of magnetic nanoparticles
由關系圖可看出，實際發熱功率對 Fe3O4 納米粒子的尺寸有很強的依賴性，在 r = 9.5 nm 附近取得最大值，而后開始下降。原因是當納米粒子半徑在變化時，復合弛豫時間也在動態變化，當 r = 9.5 nm 時奈爾弛豫和布朗弛豫時間接近，復合弛豫時間最大；當 r < 9.5 nm 時，奈爾弛豫占主導，復合弛豫時間減小，弛豫損耗發熱減小；r > 9.5 nm 時，布朗弛豫占主導，平衡磁化率減小，實際發熱功率再次減小。
磁各向異性參數在 1 × 104 J/m3時實際發熱功率取得最大值；粘滯系數一般指磁流體基載液的粘度，納米磁性顆粒分散在基載液中，良好的流動性使其能夠順暢地進入人體組織中，粘滯系數在大于 1 × 10?3 kg/(m·s) 后，實際發熱功率基本趨于穩定；實際發熱功率還與磁流體的體積分數成正比例關系，在一定范圍內可以通過適當調整體積百分數來增加或減弱腫瘤區域的熱療程度。本研究暫不考慮粘滯系數因溫度變化而發生的改變。整理后，采用如下的 Fe3O4 磁流體參數進行膽管癌磁感應熱療的模擬，見表 3。
表3
Fe3O4 磁流體參數
Table3.
Fe3O4 magnetic fluid parameters
為提前了解不同發熱功率下膽管癌的熱療情況，本研究預先進行了 8 次仿真，即在磁流體的實際發熱功率分別為 5 × 105、1 × 106、1.5 × 106、2 × 106 W/m3時，得到肝門部膽管癌和肝內膽管癌對應的溫度數據。選取了肝門部膽管癌模型上的三個特殊點：腫瘤中心點，坐標（201, 0, 0）；腫瘤沿膽管壁與膽管的相切點，坐標（195, 3.5, 0）；腫瘤在膽管腔的邊緣點，坐標（188, 0, 0）。同樣選取了肝內膽管癌模型的三個特殊點：腫瘤中心點（216, 16
, 0）；腫瘤沿膽管壁與膽管的相切點，坐標（216 ? 1.75
, 1.75 + 16
, 0）；腫瘤在膽管腔的邊緣點，坐標（212.25, 21.25
, 0）。熱療時間為 500 s，然后對每個點的溫度進行匯總，得到圖 7。
圖7
肝門部膽管癌和肝內膽管癌上三點溫度
Figure7.
Three-point temperature of hilar and intrahepatic cholangiocarcinoma
可見腫瘤內溫度高低與磁流體的實際發熱功率成正比，腫瘤中心的溫度要略高于邊緣，肝門部膽管癌模型對應點的溫度略低于肝外膽管癌模型。磁感應熱療的溫熱療法一般以 42～46 ℃ 為最優范圍，且針對膽管癌細胞，曹智剛[12]的體外細胞實驗也驗證了 42 ℃ 以上單純熱療對人膽管癌細胞有明顯殺傷作用。因此只要腫瘤邊緣的最低溫度達到 42 ℃ 以上，就意味著膽管癌組織都能被有效熱療，再根據 46 ℃ 的最高溫度要求，可以初步判定當磁流體的實際發熱功率在 1 × 106 W/m3附近時，能夠滿足膽管癌的磁感應熱療需求。
3.3 溫度場分布
考慮到溫熱療法所需要的溫度和亥姆霍茲線圈的仿真結果，在磁場強度 9 208 A/m、頻率 100 kHz 的交變磁場下，計算得到該 Fe3O4 磁性納米顆粒的發熱功率 P0 = 1.844 × 106 W/m3，乘以校正系數 α 后實際發熱功率 P =1.014 × 106 W/m3，磁流體的比吸收率 SAR 值為 4 381.5 W/kg。使用 COMSOL 軟件中的生物傳熱模塊進行仿真求解，采用自由剖分四面體網格劃分，共生成 376 656 個單元網格，設置研究步長為 1 s，總時間 500 s。
3.3.1 肝門部膽管癌
在交變磁場下加熱 500 s 后，肝門部膽管癌腫瘤的三維溫度等值面分布以及 x-y 平面做切片后得到的二維溫度分布如圖 8 所示，溫度沿著膽管壁和膽管空腔傳遞，在膽管周圍約 10 mm 以外溫度就回落到正常值 37 ℃。
圖8
肝門部膽管癌三維和二維溫度分布
Figure8.
Three-dimensional and two-dimensional temperature distribution of hilar cholangiocarcinoma
腫瘤內部最高溫度為 46.5 ℃。腫瘤左邊上下兩側因為各嵌入膽管壁中 0.5 mm，熱傳導接觸面積更大，故溫度較右側低。
如圖 9 所示，以 42 ℃ 等溫線為外邊界，內部均為溫熱療法的有效治療范圍，可見膽管癌腫瘤溫度全部在 42 ℃ 以上，達到了熱療目的。張達等[25]認為 43 ℃、30 min 可作為微波熱療臨床治療不可手術切除的膽管癌的安全劑量，即在 43 ℃、30 min 的條件下，膽管不會發生病理損傷，該結果同樣適用于以熱療為基礎的磁感應熱療。若以 43 ℃ 等溫線為外邊界，可見健康組織幾乎全部在 43 ℃ 等溫線外，健康的膽管及周圍組織不會受熱療的影響。
圖9
42 ℃ 和 43 ℃ 以上溫度分布
Figure9.
The distribution of temperature above 42 ℃ and 43 ℃
同樣使用三個特殊點的溫度情況來分析熱療效果，見圖 10。從曲線圖上可以看出，注射磁流體后的腫瘤區域升溫迅速，在 200 s 后升溫逐漸變慢，500 s 時基本達到穩定。能在較短時間內達到 42 ℃ 以上，并保持穩定，符合磁感應熱療 30 min 長時間治療的要求。
圖10
溫度隨時間上升曲線
Figure10.
The curve of temperature rising with time
3.3.2 肝內膽管癌
在交變磁場下加熱 500 s 后，肝門部膽管癌腫瘤的溫度分布如圖 11 所示，整體上成“橄欖球”形，兩端溫度低，中間溫度高，適形于腫瘤模型的形狀。放大后可見在膽管外溫度下降較快，對周邊健康組織影響較小。
圖11
肝內膽管癌三維和二維溫度分布
Figure11.
Three-dimensional and two-dimensional temperature distribution of intrahepatic cholangiocarcinoma
因為肝臟組織和肝門部周圍組織的熱物理參數差別，肝內膽管癌腫瘤內最高溫度為 45.8 ℃，相比于肝門部膽管癌的 46.5 ℃ 低了 0.7 ℃。同樣，相比較于圖 9 的肝門部膽管癌溫度分布，圖 12 中肝內膽管癌溫度分布的 42 ℃、43 ℃ 等溫線要收窄一些，但是腫瘤也幾乎全部位于 42 ℃ 等溫線內，因此在實際治療時可針對肝內膽管癌適當改變磁場發生裝置的參數，增加磁場強度，或者提高注入的磁流體體積分數。
圖12
42 ℃ 和 43 ℃ 以上溫度分布
Figure12.
The distribution of temperature above 42 ℃ & 43 ℃
3.4 大血管對熱療的影響
在一般的磁感應熱療中，磁流體加熱區域與周圍的生物組織溫度梯度較大，大的血管會迅速把高溫熱量帶走。針對膽管癌熱療特點，本研究在原有的模型周圍增加了 3 根圓柱體來模擬大血管，其按半徑從大到小依次為：下腔靜脈（半徑 10 mm）、肝門靜脈（半徑 6 mm）、肝動脈（半徑 3 mm），相對位置[26]見圖 13。
圖13
膽管周圍大血管建模和相對位置示意圖
Figure13.
Schematic diagram of modeling and relative position of large blood vessels around the bile duct
研究過程為，在其他條件保持不變的情況下，設定 3 個血管表面的邊界條件 T = 37 ℃，交變磁場下加熱 500 s 后分析其溫度分布。結果如圖 14 所示，只有最外部的等溫線不再是圓形，受肝動脈的影響，溫度略有降低，膽管內部腫瘤熱療的溫度則沒有發生改變，因此可以認為在磁感應熱療的溫熱療法下，膽管周圍的大血管對膽管內腫瘤的加熱效果沒有影響。
圖14
二維截面等溫線分布
Figure14.
Two-dimensional isotherm distribution
3.5 磁流體溢出的安全評估
考慮到膽管癌腫瘤較小，注射磁流體時可能會溢出的情況，本研究也做了模型進行仿真。如圖 15 所示，上方橢圓球體為腫瘤，下方為一層 1 mm 厚、20 mm 長的空心半圓柱體平鋪在膽管內，用于模擬溢出的磁流體。
圖15
模擬磁流體溢出示意圖
Figure15.
Schematic diagram of simulated magnetic fluid overflow
添加完材料，并以相同的磁場強度、頻率加熱 500 s 后，x-z 平面的溫度分布如圖 16 所示。可以看到溢出的磁流體同樣加熱了膽管，下方的膽管溫度上升到 39 ℃，健康的膽管組織有一小段溫度超過了 40 ℃，但是均沒有超過 43 ℃，符合張達等提出的不超過 43 ℃、30 min 的熱療安全劑量，因此可以認為在本研究條件下，少量磁流體溢出對健康組織的影響不大。
圖16
x-z 平面溫度分布
Figure16.
Temperature distribution in the x-z plane
3.6 軀干中渦流熱的安全評估
當人體處于磁感應熱療設備中時，不斷變化的磁場會在身體組織中產生感應電流，感應電流通過焦耳熱效應產生熱量，并在體內累積。溫度的升高程度主要取決于人體組織的電導率、暴露在磁場中的體積以及交變磁場的頻率和幅值。根據以往經驗，皮膚因為離線圈設備更近，升溫會更加明顯。因此，在原有模型的基礎上再將軀干劃分出厚度為 2 mm 的皮膚。設置皮膚表面初始溫度為 33 ℃，外部環境溫度 Text = 25 ℃。皮膚的外表面對流熱通量如下：
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其中，ks = 0.37 W/(m·K) 為皮膚導熱系數，h = 6 W/(m2·K) 為對流傳熱系數[20]。采用 COMSOL 多物理場的電磁熱源模塊進行驗證，計算步長為 20 s，總時長為 1 800 s，符合磁感應熱療的一般治療時間。皮膚的電導率為 0.065 836 S/m3；相對介電常數為 15 357；比熱容為 3 391 J/(kg·K)；密度為 1 109 kg/m3；血液灌注率為 0.008 33 s?1。求解的自由度數為 974 370。不添加磁流體進行仿真求解，得到熱療設備在人體軀干內渦流生熱的結果，三維溫度等值面分布如圖 17 所示。
圖17
三維溫度等值面分布
Figure17.
Three-dimensional temperature isosurface distribution
從圖17 可以看出，體表皮膚的溫度從 33 ℃ 升高到了 37 ℃，皮膚下方最高溫度達到 38.8 ℃。為進一步觀察各部位溫度變化，在軀干中間 x = 150 mm 處做 y-z 平面切片，得到截面溫度分布（見圖18）。并選取了軀干上三個特殊點：軀干的上、下邊緣點和腫瘤的中心點，繪制出溫度隨時間變化曲線，名稱和坐標見圖19。
圖18
y-z 平面溫度分布
Figure18.
Temperature distribution in the y-z plane
圖19
軀干上三點溫度變化
Figure19.
The temperature change in different three point on the torso
從上圖中可看出，軀干上側和右側的邊緣因為距離磁場發生線圈較近，磁感應強度較高，此處渦流效應導致的升溫更明顯。在人體皮膚組織附近，溫度升高了 4～5 ℃，其他部位溫度變化不明顯。在隨時間變化的過程中，一開始升溫迅速，約 10 min 后溫度達到頂峰。值得注意的是，在 30 min 的長時間熱療過程中，熱量沒有明顯的累積效應，即溫度在達到平衡后保持穩定，并沒有一直上升。在膽管癌腫瘤熱療的區域內，因渦流熱而產生的溫度波動非常小，僅升高了 0.1 ℃。因此，可認為本研究所采用的亥姆霍茲線圈式磁場發生設備在固定參數下，產生的渦流熱不會對人體造成危害，且對磁感熱療的腫瘤區域溫度分布影響較小。
4 總結
近年來，磁感應熱療技術因為具有諸多的優點，在國內外發展迅速，前景廣闊。本文采用真實的人體肝臟、膽管尺寸進行三維建模，并根據膽管癌的特點，建立了肝門部和肝內膽管癌模型，然后添加入不同生物組織的熱物理屬性和介電參數。利用亥姆霍茲線圈磁場分布相對均勻的特性，設計出合適的交變磁場發生裝置。然后分析了 Fe3O4 磁流體各參數與發熱功率的關系，并作為外部熱源項代入 Pennes 生物傳熱方程。基于有限元方法，對模型進行網格剖分計算，最終得到膽管癌治療區域的電磁場和熱場分布。
結果表明，在頻率 100 kHz、交變電流峰值 10 A、匝數 380 匝時，亥姆霍茲線圈在膽管產生的磁場強度幅值為 9 208 A/m，且分布較為均勻。磁流體的納米粒子半徑、粘滯系數、磁各向異性常數、體積分數等材料屬性的不同都會導致其發熱效果發生改變，當其實際發熱功率在 1 × 106 W/m3 附近時，能滿足磁感應熱療常用的溫熱療法需求。肝內、肝門部膽管癌腫瘤在被加熱后迅速升溫，400 s 左右就能達到穩定。膽管癌組織均能達到 42 ℃ 以上，腫瘤中心最高溫度約 46 ℃，而周圍健康組織均在 43 ℃ 以下，說明了在本研究條件下磁感應熱療發揮了良好效果，達到了殺死腫瘤細胞而不損傷正常細胞的目的。
同時，在其他條件保持不變的情況下，通過仿真驗證了膽管周圍的下腔靜脈、肝門靜脈、肝動脈這三個較大的血管，不會因為帶走過多熱量而對熱療造成影響。而針對磁流體溢出在膽管內的特殊情況，也不需要過多擔心溫度升高會對正常組織造成損傷。關于設備的安全性方面，本研究也通過多物理場耦合計算，驗證了渦流熱的影響較小，僅體表可能有輕微灼熱感，必要時可以使用冷敷等方式緩解。
在實際治療情況中，需要根據診斷的腫瘤大小、位置、形狀進行有針對性的仿真，以確定需要增加磁場強度還是降低，來增強或減小磁流體的發熱效果。盡量避免增加交變磁場的頻率，因為過高的頻率會在人體中產生渦流效應，對正常組織造成不利影響。由于人體的強烈非均質性以及諸如血液灌注率的變化、自身溫度調節等生理因素的影響，與真實的溫度分布會可能會有差距，但是不存在如動物實驗研究周期長、成本較高的問題，還降低了臨床試驗的安全風險。由于磁感應熱療加溫的特異性和高度靶向性，這一技術將在腫瘤治療中發揮越來越大的作用，因此，在將磁感應熱療實際應用于膽管癌前，利用仿真軟件來精確模擬膽管癌患者在接受磁感應熱療時，病灶區域的加熱效果及溫度場的分布，對醫生和科研人員的臨床實驗有著非常重要的參考意義。
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
引言
磁感應熱療是一種新型的癌癥治療技術，其利用了腫瘤細胞相比正常細胞更不耐熱的特性，將納米級的磁流體注入到腫瘤組織，在外加交變磁場的作用下感應發熱，升溫到 42 ℃ 以上并維持一段時間，進而達到殺死腫瘤而不損傷周圍健康組織的目的[1]，具有靶向性高、對人體損傷小等優點。1993 年，德國 Jordan 等[2]發現納米級磁流體比微米級磁性顆粒能產生更多熱量，提出了磁感應熱療（magnetic fluid hyperthermia，MFH）的概念。最新臨床試驗已應用于膠質母細胞瘤、前列腺癌和轉移性骨癌[3]。Stauffer 等[4]對磁感應熱療的線圈作了詳細分析，通過模擬給出了適合不同部位腫瘤熱療的線圈設計參數。清華大學唐勁天課題組[5]也研制出國內首臺熱療樣機，多次迭代后已經應用于臨床研究。磁流體的研究和制備也發展迅速，屈英佼等[6]對磁介質參數進行了橫向對比，提出了針對不同磁介質參數的優化方法，Das 等[7]總結了近 5 年 30 多篇關于磁性納米顆粒的研究，認為當前該領域正努力將熱療對健康細胞的副作用降低到最小。
膽管癌（cholangiocarcinoma）統指膽管系統襯覆上皮發生的惡性腫瘤，按所發生的部位可分為肝內、肝外兩大類。因為患者早期無典型癥狀，診斷時已到中晚期，且對化療、放療等常規療法都不敏感，導致其死亡率約占每年全球癌癥死亡總數的 2%，而且發病率還呈上升趨勢[8]。目前腫瘤的局部區域療法包括光動力療法、微波消融和射頻消融等。光動力治療雖可以通過光敏劑產生氧自由基殺傷腫瘤細胞[9]，但是其圍手術期護理困難、價格昂貴，患者服用光敏劑后需要避光近一個月。微波消融的大小和形狀存在不可預測性，不適合用于結構復雜的肝門部膽管癌。射頻消融已經廣泛應用于多種腫瘤，通過高溫加熱使腫瘤凝結性壞死，但是溫度分布不均勻，容易使膽管壁發生壞死，造成嚴重的并發癥[10]。da Costa Filipe 等[11]通過磁感應加熱膽管中的管狀金屬植入物，但只局限于病變的膽管癌組織較為規則的情況。曹智剛[12]證實了 42 ℃ 以上的溫熱療法對人膽管癌細胞（QBC939）有明顯殺傷作用，他們還通過放置導管對犬的膽管進行熱鹽水灌注，但溫度控制不夠精確，穿刺難度大。
膽管癌腫瘤的位置特殊，需要嚴格控制熱療范圍和溫度，避免對周圍正常的膽管組織造成不可逆的損傷，而以上熱療方法存在治療區域和非治療區域模糊，或是溫度較高容易誤傷健康組織等缺點。因此本研究的工作重點是對膽管癌熱療模型進行系統的仿真模擬，以充分利用磁感應熱療普遍的熱均勻性好、溫熱療法、可以調節參數控制溫度的特點。設計合適的交變磁場，得到熱療時溫度場較為精確的分布，探討可能存在的問題，對其治療效果和安全性進行評估，為今后磁感應熱療治療膽管癌的臨床試驗提供參考，提高熱療的可靠性和安全性。
1 理論與方法
1.1 磁流體發熱原理
磁感應熱療是磁性材料在交變磁場中，將吸收的磁場能量轉化為熱能損耗掉，再通過熱傳導、對流等方式使周圍組織升溫。磁性材料在交變磁場中的產熱方式主要有三種：弛豫損耗、渦流損耗和磁滯損耗，而磁感應熱療一般采用的是超順磁性納米顆粒，幾乎不存在渦流損耗和磁滯損耗[13]。弛豫損耗則分為布朗弛豫（Brownian relaxation）和奈爾弛豫（Néel relaxation）：前者是納米顆粒自身物理旋轉導致的疇壁摩擦產生熱量，后者是納米顆粒在交變磁場作用下磁矩發生旋轉而產生熱量。
Rosensweig[14]將這些弛豫損耗通過線性響應理論封裝在解析式中，發熱功率 P0（每單位體積時間的產熱量，單位 W/m3）表示為：
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其中，H0 和 f 分別為磁場強度與磁場頻率，μ0 = 4π × 10?7 H/m 為真空中的磁導率，τ 為復合弛豫時間，為平衡磁化率：
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其中，為郎之萬參數，Md 為磁流體中磁性顆粒的磁化強度，為單個磁性顆粒的體積，kb = 1.38 × 10?23 J/K 為玻爾茲曼常數，T 為絕對溫度。χi 為初始磁化率：
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其中，φ 表示磁流體在腫瘤組織所占的體積百分數。復合弛豫時間 τ、布朗弛豫時間 τB 和奈爾弛豫時間 τN 如下所示：
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其中，η 為磁流體的粘滯系數；VH 為磁性納米顆粒的流體動力學體積；δ 為磁性顆粒表面修飾層厚度；τ0 為時間弛豫常數，通常為 1 × 10?9 s；K 為磁各向異性參數。由上述式子可看出，復合弛豫時間 τ 通常取決于 τB 和 τN 中較小者。對于粒徑較小的納米粒子，τ 主要由 τN 決定，因為 τN 隨著 V 的減小而指數增加；而粒徑較大的納米粒子，τ 主要由 τB 決定，因為 τB 的增加與 VH 成反比。綜合來看，交變磁場下磁流體的發熱功率 P0 取決于磁場的強度和頻率，以及所采用的磁性納米顆粒材料性質。
1.2 生物組織傳熱方式
生物組織熱傳遞的數學模型有多種，磁感應熱療中采用最多的是 Pennes[15]提出的生物傳熱方程。其主要特點是比傳統導熱方程多了生物代謝熱和血液灌注率項，在引入外部熱源后可表示為：
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其中，ρ、c 和 k 為生物組織的密度、比熱容和導熱系數；ρb、Cb 為血液的密度和比熱容；ωb（單位：s?1）為血液灌注率；Tb 為生物組織中動脈血液溫度；Qm 為每單位體積的生物代謝熱；αP0 為引入的外部熱源，定義磁流體的實際發熱功率 P = αP0，其中 α 為校正系數，根據實驗結果取值為 0.55，用于校正在實際情況下，磁流體在細胞內因粘滯系數差異導致的發熱功率減少[16]。因為同一組織的生物代謝熱 Qm 為常數，且與磁流體發熱功率相比數量級較小，故在熱療中可忽略不計。
由于溫度場時間常數遠遠大于磁場時間常數，可以認為在整個加熱過程中磁場已達穩態[17]，因此磁感應熱療中的電磁場與熱場的耦合屬于弱耦合。外部熱源 P 為磁流體在交變磁場中所產生的熱量，將其代入到 Pennes 生物傳熱方程，建立瞬態溫度模型，計算模擬膽管癌組織中熱場的分布。本研究中，所有生物組織包括膽管腔內少量空氣的初始溫度都設定為 37 ℃。軀干與外界環境不進行熱交換，內部采用連續邊界條件，即在膽管癌腫瘤組織和健康組織的交界處，溫度和熱通量是連續的。初始條件和邊界條件的設定如下：
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其中，T1 和 T2 為腫瘤組織和正常組織的溫度；k1 和 k2 為腫瘤組織區域和正常組織區域的導熱系數。
2 模型與材料
2.1 線圈設計
磁感應熱療使用的交變磁場發生設備主要分為磁芯式和線圈式兩大類[18]。線圈式設備相比磁芯式，避免了磁芯材料大量使用，總體構造簡單、制作成本低、參數調節方便，有更開闊的空間可以放入人體，但缺點是單個線圈的磁場分布不夠均勻，而空間磁場分布的均勻性是提高熱療效果和安全性的前提。因此，本研究采用亥姆霍茲線圈（Helmholtz coil）作為交變磁場發生裝置。亥姆霍茲線圈是由兩個半徑相同、間距等于半徑的圓線圈圍繞中心點 O 對稱放置，中心點 O 附近沿軸向分布的磁場最為均勻[19]。
由畢奧-薩伐爾定律，單個圓線圈軸線上產生的磁感應強度 Bo 為：
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其中，μ0 為真空中磁導率，N 為線圈匝數，I 為交變電流峰值，R 為線圈半徑，x 表示軸線上的距離。根據磁場疊加原理，亥姆霍茲線圈沿著中軸線上的任意一點磁感應強度 B 為：
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本研究構建的用于人體的亥姆霍茲線圈三維模型如圖 1 所示，兩個線圈半徑均為 300 mm，長度均為 150 mm，左右線圈中心間距為 300 mm，線圈中間為人軀干的一部分。磁感應熱療一般采用 10～500 kHz 的交變磁場，本研究設定兩個線圈的參數均為：I = 10 A，N = 380 匝，頻率 100 kHz。線圈模型材料為銅，電導率為 5.998 × 107 S/m，相對磁導率為 1，導線截面積為 2 mm2。使用有限元仿真軟件 COMSOL 中的電磁模塊進行計算，場域的邊界取較遠處，進行磁絕緣截斷。整個求解域采用自由剖分四面體網格，共生成 304 227 個網格單元。
圖1
交變磁場發生裝置網格剖分結果
Figure1.
Meshing results of alternating magnetic field generator
2.2 膽管癌模型
在 COMSOL 軟件中建立了簡化的人體腹部三維模型，膽管、肝臟、軀干的相對位置見圖 2。人體軀干的輪廓為橢圓，長軸和短軸分別為 320 mm 和 240 mm[20]，軀干長度為 300 mm。在醫學中“左右”的定義是以患者自身的“左右”為參考，本文也以此對模型進行描述。肝臟是人體最大的內臟器官，位于右上腹部。通過對肝臟原始模型的縮放[21]，調整其大小為通用尺寸（mm）：258（左右徑） × 152（上下徑） × 58（前后徑或厚徑）。
圖2
人體腹部和膽管模型
Figure2.
Human abdomen and bile duct model
膽管的各個分支均位于同一個 x-y 平面，該平面距軀干最前側約 106 mm。膽總管和肝總管總長度為 100 mm，位于肝臟外，距離軀干中線 20 mm；左、右肝管長度均為 50 mm，各有約 35 mm 插入肝臟中，并在肝臟外的肝門橫溝處與肝總管匯合，后視圖見圖 3；膽囊管位于肝臟外，長度為 40 mm。膽囊管末端連接著膽囊，在本模型中省略。為了便于對比不同位置膽管癌的熱療效果，膽管全段直徑均設為 8 mm，膽管壁厚度均為 1 mm。一般在進行膽道手術前會進行膽汁引流[22]，膽管內不會過多的淤積膽汁，故不考慮膽管內膽汁對熱療的影響。
圖3
肝內和肝門部膽管癌模型
Figure3.
Intrahepatic and hilar cholangiocarcinoma model
膽管癌模型如圖 3 所示，為了便于說明，將肝門部和肝內的腫瘤整合到一張示意圖中。腫瘤為一段圓柱體的兩端附上半球體，圓柱體半徑 3.5 mm，長度為 10 mm，球體半徑為 3.5 mm。兩個腫瘤大小、形狀均相同，放置在膽管腔內，為了模擬真實情況，腫瘤嵌入 1 mm 厚的膽管壁中 0.5 mm。肝門部膽管癌位于肝臟外的左、右肝管匯合處。肝內膽管癌位于肝臟內的右肝管，腫瘤中心距離左、右肝管的匯合處約 30 mm。
2.3 生物組織參數
根據 Gabriel 提出的 4 階 Cole-Cole 模型，計算出 100 kHz 頻率下人體各組織的電導率和相對介電常數，見表 1，其中軀干組織的介電參數取皮膚、血液、肌肉和骨骼 4 種組織介電參數的平均值，膽管的介電參數用生理組織構成相似的膽囊來代替。
表1
100 kHz 下人體各組織介電參數
Table1.
Dielectric parameters of human tissues at 100 kHz
假設注射磁流體一段時間后，納米磁性顆粒在腫瘤中均勻彌漫分布，磁流體和腫瘤組織的混合區域熱物理參數計算方法[23]如下：
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上式中，ρ1、c1、k1 分別為腫瘤組織的密度、比熱容和導熱系數；ρ3、c3、k3 為磁流體的熱物理參數；ρ2、c2、k2 為磁流體和腫瘤組織混合后的熱物理參數。φ 表示磁流體在腫瘤組織所占的體積分數，φ = 0.003 是臨床典型劑量[19]。模型材料的熱物理參數見表 2，膽管的熱物理參數同樣用膽囊組織代替。
表2
各生物組織熱物理參數
Table2.
Thermophysical parameters of various biological tissues
3 結果與分析
3.1 電磁場分布
在頻率 100 kHz、交變電流峰值 10 A、線圈 380 匝時、亥姆霍茲線圈產生的磁場分布如圖 4a 所示。可見在膽管附近的磁場分布較均勻，即使患者身體前后、左右小幅移動也能滿足磁感應熱療的要求。值得注意的是，磁場強度在線圈裝置外迅速降低，患者的大腦和附近醫護人員的電磁暴露安全風險較低。
圖4
x-y 平面電磁場分布
a. 磁場強度；b. 電場強度
Figure4. Electromagnetic field distribution in the x-y planea. magnetic field intensity; b. electric field intensity
電場分布如圖4b 所示，膽管腔內的空氣相比周圍生物組織電場強度更高，肝臟外部的膽總管內電場強度約 190 V/m；肝臟內部的右肝管處電場強度約 150 V/m，左肝管處電場強度僅 80 V/m。
人體軀干內沿膽總管方向的一維磁場強度分布如圖 5 所示，膽管所在的位置，即 x = 150 mm 處磁場強度為 9 208 A/m。空間中磁場分布的均勻性是磁感應熱療安全性、穩定性的保證，以 x = 150 mm 為中心點，左右各 75 mm 范圍內的磁場強度變化幅度不超過 0.3%，均勻度相比單個線圈有大幅提升，同時也有更大的空間適合進行熱療。
圖5
軀干內沿 x 軸方向磁場強度分布
Figure5.
Magnetic field intensity distribution along x axis in trunk
3.2 磁性材料分析
用于磁感應熱療的磁流體有很多種，其中鐵氧體磁性納米顆粒 Fe3O4 和 γ-Fe2O3 是被美國食品藥品監督管理局批準的可以用在人體的磁性材料[24]，本研究采用水基 Fe3O4 納米磁流體[19]，具有 120 ℃ 的高居里溫度。
由 1.1 節 Rosensweig 理論的展開公式可知，磁性納米粒子的發熱效果主要與外界因素（交變磁場的頻率和強度）和粒子屬性（納米粒子半徑、粘滯系數、磁各向異性常數、磁化強度、體積分數等）有關。
基于文獻[6]對磁介質參數的優化方法，本文針對膽管癌的磁感應熱療，根據 3.1 節的亥姆霍茲線圈仿真結果，將膽管處的磁場強度 H = 9 208 A/m 作為外部條件，使用 MATLAB 分別模擬計算此條件下 Fe3O4 磁介質不同屬性參數的實際發熱功率 P。得到實際發熱功率與 Fe3O4 磁流體的納米粒子半徑 r、磁各向異性參數 K、粘滯系數 η 和體積分數 φ 的關系圖（見圖 6）。
圖6
實際發熱功率 P 與磁性納米粒子屬性關系
Figure6.
Relationship between actual heating power P and the properties of magnetic nanoparticles
由關系圖可看出，實際發熱功率對 Fe3O4 納米粒子的尺寸有很強的依賴性，在 r = 9.5 nm 附近取得最大值，而后開始下降。原因是當納米粒子半徑在變化時，復合弛豫時間也在動態變化，當 r = 9.5 nm 時奈爾弛豫和布朗弛豫時間接近，復合弛豫時間最大；當 r < 9.5 nm 時，奈爾弛豫占主導，復合弛豫時間減小，弛豫損耗發熱減小；r > 9.5 nm 時，布朗弛豫占主導，平衡磁化率減小，實際發熱功率再次減小。
磁各向異性參數在 1 × 104 J/m3時實際發熱功率取得最大值；粘滯系數一般指磁流體基載液的粘度，納米磁性顆粒分散在基載液中，良好的流動性使其能夠順暢地進入人體組織中，粘滯系數在大于 1 × 10?3 kg/(m·s) 后，實際發熱功率基本趨于穩定；實際發熱功率還與磁流體的體積分數成正比例關系，在一定范圍內可以通過適當調整體積百分數來增加或減弱腫瘤區域的熱療程度。本研究暫不考慮粘滯系數因溫度變化而發生的改變。整理后，采用如下的 Fe3O4 磁流體參數進行膽管癌磁感應熱療的模擬，見表 3。
表3
Fe3O4 磁流體參數
Table3.
Fe3O4 magnetic fluid parameters
為提前了解不同發熱功率下膽管癌的熱療情況，本研究預先進行了 8 次仿真，即在磁流體的實際發熱功率分別為 5 × 105、1 × 106、1.5 × 106、2 × 106 W/m3時，得到肝門部膽管癌和肝內膽管癌對應的溫度數據。選取了肝門部膽管癌模型上的三個特殊點：腫瘤中心點，坐標（201, 0, 0）；腫瘤沿膽管壁與膽管的相切點，坐標（195, 3.5, 0）；腫瘤在膽管腔的邊緣點，坐標（188, 0, 0）。同樣選取了肝內膽管癌模型的三個特殊點：腫瘤中心點（216, 16, 0）；腫瘤沿膽管壁與膽管的相切點，坐標（216 ? 1.75, 1.75 + 16, 0）；腫瘤在膽管腔的邊緣點，坐標（212.25, 21.25, 0）。熱療時間為 500 s，然后對每個點的溫度進行匯總，得到圖 7。
圖7
肝門部膽管癌和肝內膽管癌上三點溫度
Figure7.
Three-point temperature of hilar and intrahepatic cholangiocarcinoma
可見腫瘤內溫度高低與磁流體的實際發熱功率成正比，腫瘤中心的溫度要略高于邊緣，肝門部膽管癌模型對應點的溫度略低于肝外膽管癌模型。磁感應熱療的溫熱療法一般以 42～46 ℃ 為最優范圍，且針對膽管癌細胞，曹智剛[12]的體外細胞實驗也驗證了 42 ℃ 以上單純熱療對人膽管癌細胞有明顯殺傷作用。因此只要腫瘤邊緣的最低溫度達到 42 ℃ 以上，就意味著膽管癌組織都能被有效熱療，再根據 46 ℃ 的最高溫度要求，可以初步判定當磁流體的實際發熱功率在 1 × 106 W/m3附近時，能夠滿足膽管癌的磁感應熱療需求。
3.3 溫度場分布
考慮到溫熱療法所需要的溫度和亥姆霍茲線圈的仿真結果，在磁場強度 9 208 A/m、頻率 100 kHz 的交變磁場下，計算得到該 Fe3O4 磁性納米顆粒的發熱功率 P0 = 1.844 × 106 W/m3，乘以校正系數 α 后實際發熱功率 P =1.014 × 106 W/m3，磁流體的比吸收率 SAR 值為 4 381.5 W/kg。使用 COMSOL 軟件中的生物傳熱模塊進行仿真求解，采用自由剖分四面體網格劃分，共生成 376 656 個單元網格，設置研究步長為 1 s，總時間 500 s。
3.3.1 肝門部膽管癌
在交變磁場下加熱 500 s 后，肝門部膽管癌腫瘤的三維溫度等值面分布以及 x-y 平面做切片后得到的二維溫度分布如圖 8 所示，溫度沿著膽管壁和膽管空腔傳遞，在膽管周圍約 10 mm 以外溫度就回落到正常值 37 ℃。
圖8
肝門部膽管癌三維和二維溫度分布
Figure8.
Three-dimensional and two-dimensional temperature distribution of hilar cholangiocarcinoma
腫瘤內部最高溫度為 46.5 ℃。腫瘤左邊上下兩側因為各嵌入膽管壁中 0.5 mm，熱傳導接觸面積更大，故溫度較右側低。
如圖 9 所示，以 42 ℃ 等溫線為外邊界，內部均為溫熱療法的有效治療范圍，可見膽管癌腫瘤溫度全部在 42 ℃ 以上，達到了熱療目的。張達等[25]認為 43 ℃、30 min 可作為微波熱療臨床治療不可手術切除的膽管癌的安全劑量，即在 43 ℃、30 min 的條件下，膽管不會發生病理損傷，該結果同樣適用于以熱療為基礎的磁感應熱療。若以 43 ℃ 等溫線為外邊界，可見健康組織幾乎全部在 43 ℃ 等溫線外，健康的膽管及周圍組織不會受熱療的影響。
圖9
42 ℃ 和 43 ℃ 以上溫度分布
Figure9.
The distribution of temperature above 42 ℃ and 43 ℃
同樣使用三個特殊點的溫度情況來分析熱療效果，見圖 10。從曲線圖上可以看出，注射磁流體后的腫瘤區域升溫迅速，在 200 s 后升溫逐漸變慢，500 s 時基本達到穩定。能在較短時間內達到 42 ℃ 以上，并保持穩定，符合磁感應熱療 30 min 長時間治療的要求。
圖10
溫度隨時間上升曲線
Figure10.
The curve of temperature rising with time
3.3.2 肝內膽管癌
在交變磁場下加熱 500 s 后，肝門部膽管癌腫瘤的溫度分布如圖 11 所示，整體上成“橄欖球”形，兩端溫度低，中間溫度高，適形于腫瘤模型的形狀。放大后可見在膽管外溫度下降較快，對周邊健康組織影響較小。
圖11
肝內膽管癌三維和二維溫度分布
Figure11.
Three-dimensional and two-dimensional temperature distribution of intrahepatic cholangiocarcinoma
因為肝臟組織和肝門部周圍組織的熱物理參數差別，肝內膽管癌腫瘤內最高溫度為 45.8 ℃，相比于肝門部膽管癌的 46.5 ℃ 低了 0.7 ℃。同樣，相比較于圖 9 的肝門部膽管癌溫度分布，圖 12 中肝內膽管癌溫度分布的 42 ℃、43 ℃ 等溫線要收窄一些，但是腫瘤也幾乎全部位于 42 ℃ 等溫線內，因此在實際治療時可針對肝內膽管癌適當改變磁場發生裝置的參數，增加磁場強度，或者提高注入的磁流體體積分數。
圖12
42 ℃ 和 43 ℃ 以上溫度分布
Figure12.
The distribution of temperature above 42 ℃ & 43 ℃
3.4 大血管對熱療的影響
在一般的磁感應熱療中，磁流體加熱區域與周圍的生物組織溫度梯度較大，大的血管會迅速把高溫熱量帶走。針對膽管癌熱療特點，本研究在原有的模型周圍增加了 3 根圓柱體來模擬大血管，其按半徑從大到小依次為：下腔靜脈（半徑 10 mm）、肝門靜脈（半徑 6 mm）、肝動脈（半徑 3 mm），相對位置[26]見圖 13。
圖13
膽管周圍大血管建模和相對位置示意圖
Figure13.
Schematic diagram of modeling and relative position of large blood vessels around the bile duct
研究過程為，在其他條件保持不變的情況下，設定 3 個血管表面的邊界條件 T = 37 ℃，交變磁場下加熱 500 s 后分析其溫度分布。結果如圖 14 所示，只有最外部的等溫線不再是圓形，受肝動脈的影響，溫度略有降低，膽管內部腫瘤熱療的溫度則沒有發生改變，因此可以認為在磁感應熱療的溫熱療法下，膽管周圍的大血管對膽管內腫瘤的加熱效果沒有影響。
圖14
二維截面等溫線分布
Figure14.
Two-dimensional isotherm distribution
3.5 磁流體溢出的安全評估
考慮到膽管癌腫瘤較小，注射磁流體時可能會溢出的情況，本研究也做了模型進行仿真。如圖 15 所示，上方橢圓球體為腫瘤，下方為一層 1 mm 厚、20 mm 長的空心半圓柱體平鋪在膽管內，用于模擬溢出的磁流體。
圖15
模擬磁流體溢出示意圖
Figure15.
Schematic diagram of simulated magnetic fluid overflow
添加完材料，并以相同的磁場強度、頻率加熱 500 s 后，x-z 平面的溫度分布如圖 16 所示。可以看到溢出的磁流體同樣加熱了膽管，下方的膽管溫度上升到 39 ℃，健康的膽管組織有一小段溫度超過了 40 ℃，但是均沒有超過 43 ℃，符合張達等提出的不超過 43 ℃、30 min 的熱療安全劑量，因此可以認為在本研究條件下，少量磁流體溢出對健康組織的影響不大。
圖16
x-z 平面溫度分布
Figure16.
Temperature distribution in the x-z plane
3.6 軀干中渦流熱的安全評估
當人體處于磁感應熱療設備中時，不斷變化的磁場會在身體組織中產生感應電流，感應電流通過焦耳熱效應產生熱量，并在體內累積。溫度的升高程度主要取決于人體組織的電導率、暴露在磁場中的體積以及交變磁場的頻率和幅值。根據以往經驗，皮膚因為離線圈設備更近，升溫會更加明顯。因此，在原有模型的基礎上再將軀干劃分出厚度為 2 mm 的皮膚。設置皮膚表面初始溫度為 33 ℃，外部環境溫度 Text = 25 ℃。皮膚的外表面對流熱通量如下：
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其中，ks = 0.37 W/(m·K) 為皮膚導熱系數，h = 6 W/(m2·K) 為對流傳熱系數[20]。采用 COMSOL 多物理場的電磁熱源模塊進行驗證，計算步長為 20 s，總時長為 1 800 s，符合磁感應熱療的一般治療時間。皮膚的電導率為 0.065 836 S/m3；相對介電常數為 15 357；比熱容為 3 391 J/(kg·K)；密度為 1 109 kg/m3；血液灌注率為 0.008 33 s?1。求解的自由度數為 974 370。不添加磁流體進行仿真求解，得到熱療設備在人體軀干內渦流生熱的結果，三維溫度等值面分布如圖 17 所示。
圖17
三維溫度等值面分布
Figure17.
Three-dimensional temperature isosurface distribution
從圖17 可以看出，體表皮膚的溫度從 33 ℃ 升高到了 37 ℃，皮膚下方最高溫度達到 38.8 ℃。為進一步觀察各部位溫度變化，在軀干中間 x = 150 mm 處做 y-z 平面切片，得到截面溫度分布（見圖18）。并選取了軀干上三個特殊點：軀干的上、下邊緣點和腫瘤的中心點，繪制出溫度隨時間變化曲線，名稱和坐標見圖19。
圖18
y-z 平面溫度分布
Figure18.
Temperature distribution in the y-z plane
圖19
軀干上三點溫度變化
Figure19.
The temperature change in different three point on the torso
從上圖中可看出，軀干上側和右側的邊緣因為距離磁場發生線圈較近，磁感應強度較高，此處渦流效應導致的升溫更明顯。在人體皮膚組織附近，溫度升高了 4～5 ℃，其他部位溫度變化不明顯。在隨時間變化的過程中，一開始升溫迅速，約 10 min 后溫度達到頂峰。值得注意的是，在 30 min 的長時間熱療過程中，熱量沒有明顯的累積效應，即溫度在達到平衡后保持穩定，并沒有一直上升。在膽管癌腫瘤熱療的區域內，因渦流熱而產生的溫度波動非常小，僅升高了 0.1 ℃。因此，可認為本研究所采用的亥姆霍茲線圈式磁場發生設備在固定參數下，產生的渦流熱不會對人體造成危害，且對磁感熱療的腫瘤區域溫度分布影響較小。
4 總結
近年來，磁感應熱療技術因為具有諸多的優點，在國內外發展迅速，前景廣闊。本文采用真實的人體肝臟、膽管尺寸進行三維建模，并根據膽管癌的特點，建立了肝門部和肝內膽管癌模型，然后添加入不同生物組織的熱物理屬性和介電參數。利用亥姆霍茲線圈磁場分布相對均勻的特性，設計出合適的交變磁場發生裝置。然后分析了 Fe3O4 磁流體各參數與發熱功率的關系，并作為外部熱源項代入 Pennes 生物傳熱方程。基于有限元方法，對模型進行網格剖分計算，最終得到膽管癌治療區域的電磁場和熱場分布。
結果表明，在頻率 100 kHz、交變電流峰值 10 A、匝數 380 匝時，亥姆霍茲線圈在膽管產生的磁場強度幅值為 9 208 A/m，且分布較為均勻。磁流體的納米粒子半徑、粘滯系數、磁各向異性常數、體積分數等材料屬性的不同都會導致其發熱效果發生改變，當其實際發熱功率在 1 × 106 W/m3 附近時，能滿足磁感應熱療常用的溫熱療法需求。肝內、肝門部膽管癌腫瘤在被加熱后迅速升溫，400 s 左右就能達到穩定。膽管癌組織均能達到 42 ℃ 以上，腫瘤中心最高溫度約 46 ℃，而周圍健康組織均在 43 ℃ 以下，說明了在本研究條件下磁感應熱療發揮了良好效果，達到了殺死腫瘤細胞而不損傷正常細胞的目的。
同時，在其他條件保持不變的情況下，通過仿真驗證了膽管周圍的下腔靜脈、肝門靜脈、肝動脈這三個較大的血管，不會因為帶走過多熱量而對熱療造成影響。而針對磁流體溢出在膽管內的特殊情況，也不需要過多擔心溫度升高會對正常組織造成損傷。關于設備的安全性方面，本研究也通過多物理場耦合計算，驗證了渦流熱的影響較小，僅體表可能有輕微灼熱感，必要時可以使用冷敷等方式緩解。
在實際治療情況中，需要根據診斷的腫瘤大小、位置、形狀進行有針對性的仿真，以確定需要增加磁場強度還是降低，來增強或減小磁流體的發熱效果。盡量避免增加交變磁場的頻率，因為過高的頻率會在人體中產生渦流效應，對正常組織造成不利影響。由于人體的強烈非均質性以及諸如血液灌注率的變化、自身溫度調節等生理因素的影響，與真實的溫度分布會可能會有差距，但是不存在如動物實驗研究周期長、成本較高的問題，還降低了臨床試驗的安全風險。由于磁感應熱療加溫的特異性和高度靶向性，這一技術將在腫瘤治療中發揮越來越大的作用，因此，在將磁感應熱療實際應用于膽管癌前，利用仿真軟件來精確模擬膽管癌患者在接受磁感應熱療時，病灶區域的加熱效果及溫度場的分布，對醫生和科研人員的臨床實驗有著非常重要的參考意義。
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
