術后認知功能障礙（POCD）是全麻手術術后常見的并發癥之一，主要表現為術后新發的認知功能受損，但目前 POCD 的發病機制仍不完全明確。膠質細胞是神經組織中除神經元以外的另一大類細胞，主要包括小膠質細胞、星形膠質細胞和少突膠質細胞等。膠質細胞與神經元的雙邊信號傳導是維持神經系統功能運轉的重要基礎。最新研究表明膠質細胞的功能失常可能參與 POCD 的發生及發展。本文綜述了近年相關研究，為其發病機制及防治策略的探討提供新思路。
引用本文： 牛望, 李茜, 蔣若天. 膠質細胞在術后認知功能障礙發生發展中的研究進展. 生物醫學工程學雜志, 2020, 37(4): 708-713, 720. doi: 10.7507/1001-5515.202001040 復制
引言
術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）主要表現為全麻術后出現的認知能力及記憶受損、注意力分散、語言理解及社會行為能力減退等一系列神經功能紊亂。目前認為，POCD 是一系列危險因素（如高齡、教育程度低下等）與一系列誘發因素（如長時間接受全麻手術、嚴重的術后疼痛等）相互作用的結果[1-3]。然而，POCD 的確切發病機制仍不完全明確，近年來的研究開始關注膠質細胞在 POCD 發病中的作用。膠質細胞主要包括小膠質細胞、星形膠質細胞、少突膠質細胞等，其主要功能為：參與免疫應答反應，維持血－腦屏障的完整性，以及營養支持神經元并影響突觸功能。鑒于細胞因子在周圍免疫系統刺激下級聯活化，進而導致炎癥介質釋放、血腦屏障完整性破壞，伴隨氧化應激反應所導致的神經炎癥反應、海馬神經元活動及突觸可塑性的改變均與 POCD 的發生發展有關[4]，因此膠質細胞的功能失常可能參與了 POCD 的發病。本文就近年有關膠質細胞與 POCD 發生發展的相關研究進行綜述，為其發病機制及防治策略的研究提供新思路。
1 小膠質細胞
小膠質細胞作為中樞神經系統（central nervous system，CNS）中的主要免疫效應細胞，參與維持其穩態。但在手術及麻醉過程產生的組織損傷、炎癥刺激及缺血缺氧等病理狀態下，小膠質細胞可過度活化并介導炎癥介質的過量釋放進而產生神經毒性，繼而可能參與 POCD 的發生發展。
1.1 小膠質細胞的分型及表型轉化
小膠質細胞包括經典激活型（M1 型）和包含選擇性激活型及獲得失活型在內的 M2 型，分別具有不同功能：M1 型小膠質細胞可產生多種炎癥相關因子，使機體處于局部炎性狀態，進而引起組織損傷并加速細胞凋亡，最終導致神經元退行性病變；M2 型小膠質細胞具有抗炎效應，可減輕組織炎癥反應并促進神經元再生[5]，且上述兩型小膠質細胞可相互轉化[6]。目前尚無研究表明小膠質細胞 M1 與 M2 表型在 POCD 過程中的具體轉化機制，但既往研究證實：白細胞介素（interleukin，IL）-1（IL-1）和白細胞介素-6（IL-6）等促炎因子在 POCD 中表達增加[7-8]，而具有抗炎功效的白細胞介素-4（IL-4）表達水平降低[9]，暗示 M1 與 M2 型小膠質細胞的功能及數量失調所導致的機體促炎-抗炎狀態失衡可能與 POCD 相關。
1.2 小膠質細胞相關的炎癥通路
Notch 信號通路可通過 TLR4/Myd88/TRAF6/NF-κB 通路激活小膠質細胞而上調 Notch1 及其配體 Jagged1 的表達，進而加重腦組織損傷[10]；而阻斷該通路后，促炎因子表達降低。其他相關研究也提示了 Notch 信號通路可能在小膠質細胞的活化及其介導的炎癥反應中的作用[11-12]。不僅如此，單磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）通路可介導并下調核轉錄因子（nuclear factor，NF）-κB（NF-κB）、白細胞介素-1β（IL-1β）和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α（TNFα）的表達水平來抑制小膠質細胞的活化，進而具有抗炎功效[13-14]。另有文獻提示，NF-κB 信號通路和 Toll 樣受體（toll-like receptors，TLR）-4（TLR-4）介導的通路同樣參與了小膠質細胞介導的神經炎癥反應[15-17]，從而可能在 POCD 的發生發展中起到一定作用。
1.3 小膠質細胞介導的神經炎癥反應在 POCD 中可能的作用
圍術期炎癥反應可對血腦屏障造成破壞，外周損傷部位釋放的細胞因子、警報素等物質更易進入大腦，繼而激活小膠質細胞并釋放多種促炎因子后，通過抑制乙酰膽堿的釋放及谷氨酸的轉運，誘導并加速神經細胞的死亡，損傷學習及記憶功能，最終促進 POCD 發生。Cibelli 等[18]在其研究中發現，手術及麻醉可引起小鼠海馬功能區域的認知功能損傷，并且該種損傷與小膠質細胞的活化及炎癥因子 IL-1 增加相關，敲除 IL-1 受體基因后，小鼠的神經炎性反應及認知功能得到改善。上述研究提示手術刺激下，海馬區域內的小膠質細胞過度活化導致的神經炎癥過程可能促進認知功能障礙的發生。同樣，Terrando 等[19]在其研究中證明 TNFα 是 IL-1 的上游調控因子，可通過促進髓樣分化因子 88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）以及 IL-1/TLR 超家族共同信號通路誘導 IL-1 釋放，進而促進 POCD 發生。進行抗 TNF 抗體預處理的老鼠模型中發現 IL-1 的表達下調，且由此導致的神經炎癥反應以及認知功能障礙得到改善。以上研究均表明，海馬區域內過度活化的小膠質細胞及高表達的促炎因子水平與 POCD 的發生相關聯。不僅如此，Feng 等[20]使用含 PLX5622 的飲食進行成年小鼠的喂養，該飲食可抑制集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）-1 受體（CSF1R）的活性，顯著消耗海馬區域內小膠質細胞的數量。隨后對小鼠模擬圍術期創傷打擊，發現與常規喂養小鼠相比，PLX5622 飲食處理小鼠的海馬區域的神經炎癥反應較輕并且神經功能恢復更快，從而證實海馬區域小膠質細胞可能介導了神經炎癥和 POCD 的發生。
此外，Madry 等[21]證明小膠質細胞的靜息電位由一種雙孔結構域 K+通道維持，并將該結構稱為氟烷抑制的雙孔鉀通道-1（TWIK-related Halothane-Inhibited K+ channel，THIK-1）。其進一步研究表明，THIK-1 的活性可調節小膠質細胞的活性及 IL-1β 的釋放。阻斷 THIK-1 功能后，小膠質細胞出現形態的去極化改變和免疫監視功能的抑制。同時，該過程也抑制活化的小膠質細胞釋放細胞因子 IL-1β，暗示小膠質細胞的形態功能及活性都伴隨促炎因子的釋放。后續研究表明全麻藥物可通過抑制 THIK-1 及 β2 腎上腺素能受體活性進而增強小膠質細胞的功能[22]并闡述了全麻作用下小膠質細胞形態衍變的潛在機制，可能通過改變小膠質細胞的形態并影響其與神經元的相互作用進而改變其功能，從而在 POCD 的發生中起到一定作用。
既往探討 POCD 與神經炎癥相關性的研究主要關注海馬及其相關區域中的小膠質細胞。但由于 CNS 中均存在小膠質細胞反應活性和炎癥信號易感性的區域差異，為了驗證與 POCD 相關的小膠質細胞介導的神經炎癥反應是否僅局限于海馬及其相關的功能依賴區域內，Hovens 等[23]使用 Wistar 大鼠進行腹部模擬手術并在術后評估大鼠的空間學習和記憶、物體和方位識別、倒敘學習等認知功能行為，同時觀察海馬、前額葉皮質、紋狀體等不同部位小膠質細胞的數量和形態，發現術后神經系統內不同區域的小膠質細胞的活化程度不同，且不同維度的認知功能障礙與不同部位的小膠質細胞的活化相關：海馬區域內小膠質細胞的活化與運動、空間記憶以及方位識別能力相關，內側前額皮質中小膠質細胞活化與目標識別能力相關，紋狀體中小膠質細胞的活化與倒敘學習能力相關，提示未來研究小膠質細胞介導的炎癥反應在 POCD 過程中所發揮的作用時，仍需關注不僅限于海馬及相關區域的其他范圍。
2 星形膠質細胞
星形膠質細胞是哺乳動物大腦中數量最豐富的腦細胞，占其總數的 20%～40%[24]，通過運輸離子及質子、清除及異化神經遞質以及清除活性氧物質而維持 CNS 穩態[25]。
2.1 星形膠質細胞的分型及表型轉化
參與并維持 CNS 中主要神經遞質（谷氨酸、氨基丁酸和腺苷）的轉化和 CNS 的內環境穩態是星形膠質細胞的基本功能之一[26]。有觀點認為星形膠質細胞是一種高度靈活的支持細胞，能根據 CNS 的變化調整自身的形態和功能[25]。在 CNS 的創傷與疾病背景下，星形膠質細胞可衍變成兩種具有不同功能的“反應性星形膠質細胞”，分別是可上調具有破壞效能的經典補體級聯基因的 A1 型星形膠質細胞，以及可上調眾多神經營養因子的 A2 型星形膠質細胞。目前 POCD 發生發展中有關 A1 型與 A2 型星形膠質細胞的轉化機制仍不明確，但研究表明由脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）激活的活化的小膠質細胞可分泌白細胞介素-1α（IL-1α）、TNF-α 及補體 C1q（complement component 1q，C1q）等多種促炎因子，進而誘導具有神經毒性的 A1 型星形膠質細胞分化形成，而該類型的星形膠質細胞喪失了正常星形膠質細胞具有的功能，可導致神經元和少突膠質細胞的死亡[27]，進而可能在神經退行性疾病中發揮作用。
2.2 星形膠質細胞在 POCD 中可能的作用
圍術期手術與麻醉打擊可產生免疫炎癥反應，繼而通過多種信號通路由外周傳至 CNS 并活化星形膠質細胞后釋放促炎因子。通過減少海馬區域膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）陽性的星形膠質細胞的數量可改善認知功能，暗示星形膠質細胞可能也參與了 POCD 的發生[28]。另有研究發現，手術刺激可引起類似于輕度創傷性腦功能損傷（mild traumatic brain injuries，mTBIs）的打擊，進而引起小鼠的遠期認知功能受損，表現為水迷宮測試與嗅覺測試受到影響。給予可抑制星形膠質細胞激活的腦活素后，實驗小鼠在上述測試的表現得到提升[29]。Tian 等[30]使用缺乏白細胞介素-17A（IL-17A）單克隆抗體的老年小鼠進行肝臟切除以模擬老年患者的手術打擊后，對其認知功能和海馬區域的神經炎癥反應進行評估，結果顯示：手術可導致海馬區域 IL-17A 水平明顯增加。不僅如此，術后新發的認知功能障礙還與海馬區域星形膠質細胞的活化相關，且該種認知功能的改變可通過給予 IL17A 單克隆抗體預防，提示手術刺激可引起海馬區域星形膠質細胞的激活和炎癥介質的釋放進而導致 POCD，同時該激活效應可逆。以上研究表明，在未來的研究中也可考慮通過抑制星形膠質細胞的活化或抑制由此導致的炎癥反應來防治 POCD。作者研究團隊探究了吸入類全身麻醉藥物如何影響星形膠質細胞的形態功能進而對發育期大腦產生負面影響的機制[31]，研究結果表明：長時間接受全麻藥物暴露將影響發育中的星形膠質細胞的精細結構完整性，并且導致皮質層中神經元的突觸結構的改變，由此發生認知功能障礙以及社會行為改變。其研究團隊進一步揭示了上述星形膠質細胞形態受損發生的潛在機制可能是由于全麻藥物靶向作用于星形膠質細胞的 Ca2+通道信號，導致一種與肌動蛋白相結合的膜蛋白——Ezrin 表達下調，而 Ezrin 的表達水平同樣與星形膠質細胞的形態發生相關。重要的是，通過誘導 Ezrin 的過表達可逆轉并糾正星形膠質細胞和神經元結構和功能的缺陷。Zhou 等的研究提示全麻藥物介導下的星形膠質細胞形態受損參與發育期麻醉藥的神經毒性，該研究結果對深入研究星形膠質細胞參與 POCD 發生的潛在機制具有重要參考價值。
3 少突膠質細胞
少突膠質細胞是 CNS 中的髓鞘形成細胞，髓鞘的形成出現延遲或障礙都可能導致認知功能障礙，通過促進髓鞘形成則可能改善認知功能障礙[32-33]，因此少突膠質細胞的功能可能也與 POCD 的發生相關。Ahn 等[34]研究發現促進大腦白質增殖的少突膠質細胞可改善認知功能，表明少突膠質細胞在 CNS 中可能具有一定的保護作用，但其在 POCD 中發揮的具體作用目前不甚明確，有待進一步的研究。
4 膠質細胞在 POCD 防治策略中的作用探索
4.1 抗生素類
吸入類全身麻醉藥物可激活 NF-κB 信號通路，由此介導以海馬區域促炎因子升高為特征的神經炎性反應，最終導致 POCD。四環素衍生物類抗生素——米諾環素具有高親脂性的分子結構，可透過血腦屏障并在 CNS 中發揮有效的抗炎效應，從而可能有助于 POCD 的防治[35]。Jin 等[36]發現米諾環素可改善老年小鼠與手術相關的認知功能障礙，且該改善效果與抑制星形膠質細胞活化導致的海馬區域 GFAP 和促炎細胞因子水平增高有關。同樣，Tian 等[37]研究發現，米諾環素可抑制 NF-κB 信號通路進而有效降低神經炎癥反應并改善實驗小鼠在水迷宮測試中的學習和記憶表現，提升術后認知功能。考慮到 NF-κB 信號通路的激活所介導的神經炎性反應可與小膠質細胞的活化相關聯，因此米諾環素在防治 POCD 中的作用也可能與抑制吸入類全麻藥物所誘導的小膠質細胞活化及由此產生的神經炎癥反應相關。
4.2 非甾體類抗炎藥
環氧化酶（Cyclooxygenase，COX）-2（COX-2）抑制劑是臨床上常用的術后鎮痛藥物，可抑制外周和中樞系統的 COX-2 活性減少前列腺素的合成，從而減輕炎癥反應。Haile 等[38]研究發現，選擇性 COX-2 抑制劑——美洛昔康也可通過抑制小膠質細胞介導的神經炎癥反應來預防術后認知功能受損，進而在 POCD 的防治中起到積極作用。
4.3 α2 腎上腺素能受體激動劑
右旋美托咪定作為一種具有高度選擇性的 α2 腎上腺素能受體激動劑，可有效用于 POCD 的臨床防治。既往研究發現，右旋美托咪定的使用可有效改善海馬區域小膠質細胞和星形膠質細胞的過度表達狀態并減輕神經炎癥反應，表現為海馬區域促炎因子 TNFα、IL-1β 的表達水平和 NF-κB 活性顯著下降[39]。另有研究證實，右旋美托咪定可通過作用于神經元 PAS 域蛋白（neuronal PAS domain protein，Npas）-4（Npas4）基因，調節 p53 及 NF-κB 信號通路，抑制小膠質細胞的增殖并促進其凋亡，從而達到 POCD 的防治。同時，該過程也將顯著地抑制促炎因子 TNFα 和 IL-1β 在 CNS 中的表達[40]。因此，通過抑制膠質細胞的過度激活與中樞神經炎癥將為 POCD 的臨床防治提供可行的理論基礎。
4.4 麻醉策略的優化
利多卡因是臨床上常用的局部麻醉藥物，通過作用于電壓門控鈉通道發揮鎮痛效應[41]。考慮到疼痛可作為炎癥通路的觸發因素，因此利多卡因等局部麻醉藥物可能通過減輕炎癥反應而發揮神經保護功能，從而促進 POCD 的防治。研究表明，利多卡因可通過阻斷 p38-MAPK 和 NF-κB 信號通路，抑制由 LPS 激活的小膠質細胞釋放促炎介質[42]。此外，氯胺酮可抑制 CNS 中膠質細胞釋放 TNFα、IL-6 等促炎因子，降低神經炎癥反應，從而也可能在 POCD 的臨床防治中發揮作用[43]。另有研究表明，丙泊酚與吸入麻醉藥物相比，可在降低老年患者術后 POCD 發生率的同時降低促炎因子及 S-100β 的表達水平，而 S-100β 是一種由膠質細胞分泌的特異性蛋白，被視為血腦屏障功能障礙的標志物，暗示該保護作用可能與干預膠質細胞及相關的炎癥反應相關[44-45]。由此，在臨床中使用可能具有神經保護效應的麻醉藥物及麻醉維持方式或將有效防治 POCD。
4.5 鈣通道阻滯劑
鈣通道阻滯劑——尼莫地平可穿透血腦屏障并抑制神經細胞和腦微血管內皮細胞膜上的鈣通道，進而擴張大腦血管、改善大腦微循環，從而促進 POCD 的防治[46]。Li 等[47]研究發現，麻醉誘導前給予尼莫地平可降低膠質細胞特有蛋白——S-100β 和 GFAP 的水平，同時降低老年患者全麻術后 POCD 的發生率，表明尼莫地平防治 POCD 的效應可能也涉及干預膠質細胞的過程。
但值得注意的是，目前通過抑制小膠質細胞的活化及其介導的神經炎癥反應進而防治 POCD 的研究大多在動物模型中得到驗證。考慮到動物模型不能完全模擬并契合人的 POCD 的病理特征，直接抑制人體小膠質細胞的活化及由此產生的神經炎癥反應能否有效防治 POCD 目前仍無定論。人類相關試驗由于涉及到倫理學與試驗條件等方面的限制，試驗的實施相對不易。但動物模型中得出的結論，同樣為未來在一定條件下通過阻斷人體小膠質細胞介導的神經炎癥通路進行 POCD 的防治提供了極大意義的參考價值。
5 總結與展望
多項研究表明膠質細胞在 POCD 的發生及進展中起到重要作用（見圖 1）。小膠質細胞及星形膠質細胞在不同的刺激下呈現不同的表型，具有促炎效能的表型與抗炎效能表型的相互轉化失衡有助于解釋 POCD 的發生機制，直接調控與神經膠質細胞相關的炎癥通路并干預由上述膠質細胞介導的神經炎癥反應可能有助于防治 POCD。本研究團隊在前期研究中發現的全麻藥物在星形膠質細胞發育期產生的神經毒性作用與認知功能障礙的相關性提示，POCD 發生過程中可能存在星形膠質細胞形態及功能的失調，星形膠質細胞形態缺失在 POCD 發生中的具體機制值得關注。同時，本研究團隊前期研究發現全麻藥物通過作用于 Ca2+信號穩態失調可導致星形膠質細胞的形態缺失并由此產生神經功能障礙。星形膠質細胞的 Ca2+信號穩態失調在 POCD 中的作用機制也值得進一步研究。與此類似的是，文獻工作也提示吸入類全身麻醉藥物可以影響小膠質細胞的形態和 K+穩態。POCD 的發生過程是否也存在小膠質細胞在形態和離子穩態調控功能方面的不可逆損傷值得深入研究。總之，系統性地研究麻醉藥物以及手術過程造成的膠質細胞的分子、細胞以及形態損傷，將極大地豐富我們對 POCD 發生發展的機制性見解。
圖1
膠質細胞在手術與麻醉刺激下參與 POCD 發生發展的機制
Figure1.
The mechanism of glial cells involved in the POCD under surgery and anesthesia
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
引言
術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）主要表現為全麻術后出現的認知能力及記憶受損、注意力分散、語言理解及社會行為能力減退等一系列神經功能紊亂。目前認為，POCD 是一系列危險因素（如高齡、教育程度低下等）與一系列誘發因素（如長時間接受全麻手術、嚴重的術后疼痛等）相互作用的結果[1-3]。然而，POCD 的確切發病機制仍不完全明確，近年來的研究開始關注膠質細胞在 POCD 發病中的作用。膠質細胞主要包括小膠質細胞、星形膠質細胞、少突膠質細胞等，其主要功能為：參與免疫應答反應，維持血－腦屏障的完整性，以及營養支持神經元并影響突觸功能。鑒于細胞因子在周圍免疫系統刺激下級聯活化，進而導致炎癥介質釋放、血腦屏障完整性破壞，伴隨氧化應激反應所導致的神經炎癥反應、海馬神經元活動及突觸可塑性的改變均與 POCD 的發生發展有關[4]，因此膠質細胞的功能失常可能參與了 POCD 的發病。本文就近年有關膠質細胞與 POCD 發生發展的相關研究進行綜述，為其發病機制及防治策略的研究提供新思路。
1 小膠質細胞
小膠質細胞作為中樞神經系統（central nervous system，CNS）中的主要免疫效應細胞，參與維持其穩態。但在手術及麻醉過程產生的組織損傷、炎癥刺激及缺血缺氧等病理狀態下，小膠質細胞可過度活化并介導炎癥介質的過量釋放進而產生神經毒性，繼而可能參與 POCD 的發生發展。
1.1 小膠質細胞的分型及表型轉化
小膠質細胞包括經典激活型（M1 型）和包含選擇性激活型及獲得失活型在內的 M2 型，分別具有不同功能：M1 型小膠質細胞可產生多種炎癥相關因子，使機體處于局部炎性狀態，進而引起組織損傷并加速細胞凋亡，最終導致神經元退行性病變；M2 型小膠質細胞具有抗炎效應，可減輕組織炎癥反應并促進神經元再生[5]，且上述兩型小膠質細胞可相互轉化[6]。目前尚無研究表明小膠質細胞 M1 與 M2 表型在 POCD 過程中的具體轉化機制，但既往研究證實：白細胞介素（interleukin，IL）-1（IL-1）和白細胞介素-6（IL-6）等促炎因子在 POCD 中表達增加[7-8]，而具有抗炎功效的白細胞介素-4（IL-4）表達水平降低[9]，暗示 M1 與 M2 型小膠質細胞的功能及數量失調所導致的機體促炎-抗炎狀態失衡可能與 POCD 相關。
1.2 小膠質細胞相關的炎癥通路
Notch 信號通路可通過 TLR4/Myd88/TRAF6/NF-κB 通路激活小膠質細胞而上調 Notch1 及其配體 Jagged1 的表達，進而加重腦組織損傷[10]；而阻斷該通路后，促炎因子表達降低。其他相關研究也提示了 Notch 信號通路可能在小膠質細胞的活化及其介導的炎癥反應中的作用[11-12]。不僅如此，單磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）通路可介導并下調核轉錄因子（nuclear factor，NF）-κB（NF-κB）、白細胞介素-1β（IL-1β）和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α（TNFα）的表達水平來抑制小膠質細胞的活化，進而具有抗炎功效[13-14]。另有文獻提示，NF-κB 信號通路和 Toll 樣受體（toll-like receptors，TLR）-4（TLR-4）介導的通路同樣參與了小膠質細胞介導的神經炎癥反應[15-17]，從而可能在 POCD 的發生發展中起到一定作用。
1.3 小膠質細胞介導的神經炎癥反應在 POCD 中可能的作用
圍術期炎癥反應可對血腦屏障造成破壞，外周損傷部位釋放的細胞因子、警報素等物質更易進入大腦，繼而激活小膠質細胞并釋放多種促炎因子后，通過抑制乙酰膽堿的釋放及谷氨酸的轉運，誘導并加速神經細胞的死亡，損傷學習及記憶功能，最終促進 POCD 發生。Cibelli 等[18]在其研究中發現，手術及麻醉可引起小鼠海馬功能區域的認知功能損傷，并且該種損傷與小膠質細胞的活化及炎癥因子 IL-1 增加相關，敲除 IL-1 受體基因后，小鼠的神經炎性反應及認知功能得到改善。上述研究提示手術刺激下，海馬區域內的小膠質細胞過度活化導致的神經炎癥過程可能促進認知功能障礙的發生。同樣，Terrando 等[19]在其研究中證明 TNFα 是 IL-1 的上游調控因子，可通過促進髓樣分化因子 88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）以及 IL-1/TLR 超家族共同信號通路誘導 IL-1 釋放，進而促進 POCD 發生。進行抗 TNF 抗體預處理的老鼠模型中發現 IL-1 的表達下調，且由此導致的神經炎癥反應以及認知功能障礙得到改善。以上研究均表明，海馬區域內過度活化的小膠質細胞及高表達的促炎因子水平與 POCD 的發生相關聯。不僅如此，Feng 等[20]使用含 PLX5622 的飲食進行成年小鼠的喂養，該飲食可抑制集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）-1 受體（CSF1R）的活性，顯著消耗海馬區域內小膠質細胞的數量。隨后對小鼠模擬圍術期創傷打擊，發現與常規喂養小鼠相比，PLX5622 飲食處理小鼠的海馬區域的神經炎癥反應較輕并且神經功能恢復更快，從而證實海馬區域小膠質細胞可能介導了神經炎癥和 POCD 的發生。
此外，Madry 等[21]證明小膠質細胞的靜息電位由一種雙孔結構域 K+通道維持，并將該結構稱為氟烷抑制的雙孔鉀通道-1（TWIK-related Halothane-Inhibited K+ channel，THIK-1）。其進一步研究表明，THIK-1 的活性可調節小膠質細胞的活性及 IL-1β 的釋放。阻斷 THIK-1 功能后，小膠質細胞出現形態的去極化改變和免疫監視功能的抑制。同時，該過程也抑制活化的小膠質細胞釋放細胞因子 IL-1β，暗示小膠質細胞的形態功能及活性都伴隨促炎因子的釋放。后續研究表明全麻藥物可通過抑制 THIK-1 及 β2 腎上腺素能受體活性進而增強小膠質細胞的功能[22]并闡述了全麻作用下小膠質細胞形態衍變的潛在機制，可能通過改變小膠質細胞的形態并影響其與神經元的相互作用進而改變其功能，從而在 POCD 的發生中起到一定作用。
既往探討 POCD 與神經炎癥相關性的研究主要關注海馬及其相關區域中的小膠質細胞。但由于 CNS 中均存在小膠質細胞反應活性和炎癥信號易感性的區域差異，為了驗證與 POCD 相關的小膠質細胞介導的神經炎癥反應是否僅局限于海馬及其相關的功能依賴區域內，Hovens 等[23]使用 Wistar 大鼠進行腹部模擬手術并在術后評估大鼠的空間學習和記憶、物體和方位識別、倒敘學習等認知功能行為，同時觀察海馬、前額葉皮質、紋狀體等不同部位小膠質細胞的數量和形態，發現術后神經系統內不同區域的小膠質細胞的活化程度不同，且不同維度的認知功能障礙與不同部位的小膠質細胞的活化相關：海馬區域內小膠質細胞的活化與運動、空間記憶以及方位識別能力相關，內側前額皮質中小膠質細胞活化與目標識別能力相關，紋狀體中小膠質細胞的活化與倒敘學習能力相關，提示未來研究小膠質細胞介導的炎癥反應在 POCD 過程中所發揮的作用時，仍需關注不僅限于海馬及相關區域的其他范圍。
2 星形膠質細胞
星形膠質細胞是哺乳動物大腦中數量最豐富的腦細胞，占其總數的 20%～40%[24]，通過運輸離子及質子、清除及異化神經遞質以及清除活性氧物質而維持 CNS 穩態[25]。
2.1 星形膠質細胞的分型及表型轉化
參與并維持 CNS 中主要神經遞質（谷氨酸、氨基丁酸和腺苷）的轉化和 CNS 的內環境穩態是星形膠質細胞的基本功能之一[26]。有觀點認為星形膠質細胞是一種高度靈活的支持細胞，能根據 CNS 的變化調整自身的形態和功能[25]。在 CNS 的創傷與疾病背景下，星形膠質細胞可衍變成兩種具有不同功能的“反應性星形膠質細胞”，分別是可上調具有破壞效能的經典補體級聯基因的 A1 型星形膠質細胞，以及可上調眾多神經營養因子的 A2 型星形膠質細胞。目前 POCD 發生發展中有關 A1 型與 A2 型星形膠質細胞的轉化機制仍不明確，但研究表明由脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）激活的活化的小膠質細胞可分泌白細胞介素-1α（IL-1α）、TNF-α 及補體 C1q（complement component 1q，C1q）等多種促炎因子，進而誘導具有神經毒性的 A1 型星形膠質細胞分化形成，而該類型的星形膠質細胞喪失了正常星形膠質細胞具有的功能，可導致神經元和少突膠質細胞的死亡[27]，進而可能在神經退行性疾病中發揮作用。
2.2 星形膠質細胞在 POCD 中可能的作用
圍術期手術與麻醉打擊可產生免疫炎癥反應，繼而通過多種信號通路由外周傳至 CNS 并活化星形膠質細胞后釋放促炎因子。通過減少海馬區域膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）陽性的星形膠質細胞的數量可改善認知功能，暗示星形膠質細胞可能也參與了 POCD 的發生[28]。另有研究發現，手術刺激可引起類似于輕度創傷性腦功能損傷（mild traumatic brain injuries，mTBIs）的打擊，進而引起小鼠的遠期認知功能受損，表現為水迷宮測試與嗅覺測試受到影響。給予可抑制星形膠質細胞激活的腦活素后，實驗小鼠在上述測試的表現得到提升[29]。Tian 等[30]使用缺乏白細胞介素-17A（IL-17A）單克隆抗體的老年小鼠進行肝臟切除以模擬老年患者的手術打擊后，對其認知功能和海馬區域的神經炎癥反應進行評估，結果顯示：手術可導致海馬區域 IL-17A 水平明顯增加。不僅如此，術后新發的認知功能障礙還與海馬區域星形膠質細胞的活化相關，且該種認知功能的改變可通過給予 IL17A 單克隆抗體預防，提示手術刺激可引起海馬區域星形膠質細胞的激活和炎癥介質的釋放進而導致 POCD，同時該激活效應可逆。以上研究表明，在未來的研究中也可考慮通過抑制星形膠質細胞的活化或抑制由此導致的炎癥反應來防治 POCD。作者研究團隊探究了吸入類全身麻醉藥物如何影響星形膠質細胞的形態功能進而對發育期大腦產生負面影響的機制[31]，研究結果表明：長時間接受全麻藥物暴露將影響發育中的星形膠質細胞的精細結構完整性，并且導致皮質層中神經元的突觸結構的改變，由此發生認知功能障礙以及社會行為改變。其研究團隊進一步揭示了上述星形膠質細胞形態受損發生的潛在機制可能是由于全麻藥物靶向作用于星形膠質細胞的 Ca2+通道信號，導致一種與肌動蛋白相結合的膜蛋白——Ezrin 表達下調，而 Ezrin 的表達水平同樣與星形膠質細胞的形態發生相關。重要的是，通過誘導 Ezrin 的過表達可逆轉并糾正星形膠質細胞和神經元結構和功能的缺陷。Zhou 等的研究提示全麻藥物介導下的星形膠質細胞形態受損參與發育期麻醉藥的神經毒性，該研究結果對深入研究星形膠質細胞參與 POCD 發生的潛在機制具有重要參考價值。
3 少突膠質細胞
少突膠質細胞是 CNS 中的髓鞘形成細胞，髓鞘的形成出現延遲或障礙都可能導致認知功能障礙，通過促進髓鞘形成則可能改善認知功能障礙[32-33]，因此少突膠質細胞的功能可能也與 POCD 的發生相關。Ahn 等[34]研究發現促進大腦白質增殖的少突膠質細胞可改善認知功能，表明少突膠質細胞在 CNS 中可能具有一定的保護作用，但其在 POCD 中發揮的具體作用目前不甚明確，有待進一步的研究。
4 膠質細胞在 POCD 防治策略中的作用探索
4.1 抗生素類
吸入類全身麻醉藥物可激活 NF-κB 信號通路，由此介導以海馬區域促炎因子升高為特征的神經炎性反應，最終導致 POCD。四環素衍生物類抗生素——米諾環素具有高親脂性的分子結構，可透過血腦屏障并在 CNS 中發揮有效的抗炎效應，從而可能有助于 POCD 的防治[35]。Jin 等[36]發現米諾環素可改善老年小鼠與手術相關的認知功能障礙，且該改善效果與抑制星形膠質細胞活化導致的海馬區域 GFAP 和促炎細胞因子水平增高有關。同樣，Tian 等[37]研究發現，米諾環素可抑制 NF-κB 信號通路進而有效降低神經炎癥反應并改善實驗小鼠在水迷宮測試中的學習和記憶表現，提升術后認知功能。考慮到 NF-κB 信號通路的激活所介導的神經炎性反應可與小膠質細胞的活化相關聯，因此米諾環素在防治 POCD 中的作用也可能與抑制吸入類全麻藥物所誘導的小膠質細胞活化及由此產生的神經炎癥反應相關。
4.2 非甾體類抗炎藥
環氧化酶（Cyclooxygenase，COX）-2（COX-2）抑制劑是臨床上常用的術后鎮痛藥物，可抑制外周和中樞系統的 COX-2 活性減少前列腺素的合成，從而減輕炎癥反應。Haile 等[38]研究發現，選擇性 COX-2 抑制劑——美洛昔康也可通過抑制小膠質細胞介導的神經炎癥反應來預防術后認知功能受損，進而在 POCD 的防治中起到積極作用。
4.3 α2 腎上腺素能受體激動劑
右旋美托咪定作為一種具有高度選擇性的 α2 腎上腺素能受體激動劑，可有效用于 POCD 的臨床防治。既往研究發現，右旋美托咪定的使用可有效改善海馬區域小膠質細胞和星形膠質細胞的過度表達狀態并減輕神經炎癥反應，表現為海馬區域促炎因子 TNFα、IL-1β 的表達水平和 NF-κB 活性顯著下降[39]。另有研究證實，右旋美托咪定可通過作用于神經元 PAS 域蛋白（neuronal PAS domain protein，Npas）-4（Npas4）基因，調節 p53 及 NF-κB 信號通路，抑制小膠質細胞的增殖并促進其凋亡，從而達到 POCD 的防治。同時，該過程也將顯著地抑制促炎因子 TNFα 和 IL-1β 在 CNS 中的表達[40]。因此，通過抑制膠質細胞的過度激活與中樞神經炎癥將為 POCD 的臨床防治提供可行的理論基礎。
4.4 麻醉策略的優化
利多卡因是臨床上常用的局部麻醉藥物，通過作用于電壓門控鈉通道發揮鎮痛效應[41]。考慮到疼痛可作為炎癥通路的觸發因素，因此利多卡因等局部麻醉藥物可能通過減輕炎癥反應而發揮神經保護功能，從而促進 POCD 的防治。研究表明，利多卡因可通過阻斷 p38-MAPK 和 NF-κB 信號通路，抑制由 LPS 激活的小膠質細胞釋放促炎介質[42]。此外，氯胺酮可抑制 CNS 中膠質細胞釋放 TNFα、IL-6 等促炎因子，降低神經炎癥反應，從而也可能在 POCD 的臨床防治中發揮作用[43]。另有研究表明，丙泊酚與吸入麻醉藥物相比，可在降低老年患者術后 POCD 發生率的同時降低促炎因子及 S-100β 的表達水平，而 S-100β 是一種由膠質細胞分泌的特異性蛋白，被視為血腦屏障功能障礙的標志物，暗示該保護作用可能與干預膠質細胞及相關的炎癥反應相關[44-45]。由此，在臨床中使用可能具有神經保護效應的麻醉藥物及麻醉維持方式或將有效防治 POCD。
4.5 鈣通道阻滯劑
鈣通道阻滯劑——尼莫地平可穿透血腦屏障并抑制神經細胞和腦微血管內皮細胞膜上的鈣通道，進而擴張大腦血管、改善大腦微循環，從而促進 POCD 的防治[46]。Li 等[47]研究發現，麻醉誘導前給予尼莫地平可降低膠質細胞特有蛋白——S-100β 和 GFAP 的水平，同時降低老年患者全麻術后 POCD 的發生率，表明尼莫地平防治 POCD 的效應可能也涉及干預膠質細胞的過程。
但值得注意的是，目前通過抑制小膠質細胞的活化及其介導的神經炎癥反應進而防治 POCD 的研究大多在動物模型中得到驗證。考慮到動物模型不能完全模擬并契合人的 POCD 的病理特征，直接抑制人體小膠質細胞的活化及由此產生的神經炎癥反應能否有效防治 POCD 目前仍無定論。人類相關試驗由于涉及到倫理學與試驗條件等方面的限制，試驗的實施相對不易。但動物模型中得出的結論，同樣為未來在一定條件下通過阻斷人體小膠質細胞介導的神經炎癥通路進行 POCD 的防治提供了極大意義的參考價值。
5 總結與展望
多項研究表明膠質細胞在 POCD 的發生及進展中起到重要作用（見圖 1）。小膠質細胞及星形膠質細胞在不同的刺激下呈現不同的表型，具有促炎效能的表型與抗炎效能表型的相互轉化失衡有助于解釋 POCD 的發生機制，直接調控與神經膠質細胞相關的炎癥通路并干預由上述膠質細胞介導的神經炎癥反應可能有助于防治 POCD。本研究團隊在前期研究中發現的全麻藥物在星形膠質細胞發育期產生的神經毒性作用與認知功能障礙的相關性提示，POCD 發生過程中可能存在星形膠質細胞形態及功能的失調，星形膠質細胞形態缺失在 POCD 發生中的具體機制值得關注。同時，本研究團隊前期研究發現全麻藥物通過作用于 Ca2+信號穩態失調可導致星形膠質細胞的形態缺失并由此產生神經功能障礙。星形膠質細胞的 Ca2+信號穩態失調在 POCD 中的作用機制也值得進一步研究。與此類似的是，文獻工作也提示吸入類全身麻醉藥物可以影響小膠質細胞的形態和 K+穩態。POCD 的發生過程是否也存在小膠質細胞在形態和離子穩態調控功能方面的不可逆損傷值得深入研究。總之，系統性地研究麻醉藥物以及手術過程造成的膠質細胞的分子、細胞以及形態損傷，將極大地豐富我們對 POCD 發生發展的機制性見解。
圖1
膠質細胞在手術與麻醉刺激下參與 POCD 發生發展的機制
Figure1.
The mechanism of glial cells involved in the POCD under surgery and anesthesia
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
