磁性納米粒子作為藥物載體能夠與腫瘤特異性結合，具有靶向治療的潛力。探索用于檢測磁性納米粒子分布的無創成像方法具有重要意義。本文基于磁性納米粒子在脈沖磁場激勵下產生超聲波的機制，推導含有磁性納米粒子濃度信息的聲壓波動方程。利用有限元法和解析解得到一致的瞬態脈沖磁場。建立三維模型用于電磁場和聲場耦合計算，仿真結果驗證了檢測點處的聲壓波形能夠反映磁性納米粒子區域在生物組織中的位置信息。利用超聲換能器采集的聲壓數據，實現磁性納米粒子的 B 型掃描成像。目標區域位置的最大誤差為 1.56%，通過比較圖像中邊界信號的幅值可以區分不同濃度的納米粒子區域。本文研究表明 B 型掃描成像能夠快速、準確地獲取目標區域的尺寸和位置信息，有望用于靶向治療中磁性納米粒子的檢測。
引用本文： 史曉玉, 劉國強, 閆孝姮, 李艷紅. 基于磁性納米粒子磁聲B型掃描成像的仿真研究. 生物醫學工程學雜志, 2020, 37(5): 786-792, 801. doi: 10.7507/1001-5515.202001025 復制
引言
磁性納米粒子（magnetic nanoparticles，MNPs）作為新型納米材料具有良好的磁導向性和微尺寸效應，可通過磁調控的方式實現藥物傳遞，在腫瘤診斷和靶向治療中有潛在的應用價值[1-4]。發展無創影像學技術對檢測 MNPs 在體的分布特征和實現微觀診療具有重要意義。磁聲成像（magnetoacoustic tomography，MAT）作為新興醫學檢測技術，具有無創、對比度好和高分辨率的優點[5]。MAT 的原理是將生物組織置于靜磁場中，并施加脈沖電磁激勵，時變磁場在組織內激發出感應渦流，感應渦流在靜磁場的作用下會產生時變的洛倫茲力，從而引發成像體內質點的機械振動并以聲波形式向外傳播，利用超聲換能器接收到的聲信號重建生物組織電導率的分布。MAT 能夠反映組織內電導率的差異，從而實現癌癥的早期診斷。
MNPs 在外加脈沖磁場的作用下能夠激發聲波，這一特性使得基于磁聲成像物理過程的 MNPs 檢測技術得到發展。最早由 Oh 等[6]提出利用交變磁場激發聲振動，檢測小鼠肝臟巨噬細胞對 MNPs 的吸收能力。隨后 Mehrmohammadi 等[7-9]利用 MNPs 響應外加脈沖磁場產生的聲信號評估粒子在細胞內的累積信息，同時提出較大飽和磁化強度的 MNPs 可以提高成像信噪比，證明磁聲成像方法在檢測 MNPs 方面具有較高的靈敏度。2012 年，Hu 等[10]通過檢測 MNPs 響應外加磁場產生的聲信號，利用濾波反投影法重建出仿體中 MNPs 區域的邊界圖像。同年 Steinberg 等[11]將 MNPs 與腫瘤結合，利用磁聲檢測方法得到了直徑 5 mm 的球形腫瘤位于 3 cm 深處的位置信息，表明 MNPs 在磁場激勵下能夠激發出有效的超聲信號從而增加檢測的深度。2014 年，Tsalach 等[12]在檢測 MNPs 的基礎上，對腫瘤模型提出位于不同探測距離下的到達時間差（the time difference of arrival，TDOA）定位算法，通過在檢測體周圍設置不同距離的傳感器，利用聲源產生的超聲脈沖到達傳感器的時間差異實現目標體的空間定位，是一種雙曲線定位算法。三維腫瘤 TDOA 的誤差為 2.14 mm，重疊體積為實際腫瘤的 84%，證明了利用 TDOA 算法和磁聲檢測方法進行腫瘤定位的可行性。2016 年，Mariappan 等[13]利用時間反演法實現 MNPs 在 LNCap 腫瘤中的活體成像，成像結果進一步證明磁聲成像可用于在體檢測 MNPs。2019 年，張帥等[14]提出磁動力超聲成像，利用 MNPs 產生的聲壓數據，基于時間反演法重建出離體生物組織中 MNPs 的尺寸和位置信息。除此之外，國內河北工業大學和南京師范大學還對 MNPs 展開聲源分析和重建相關研究[15-16]。
以上研究表明磁聲成像技術可用于檢測 MNPs 在體內的分布信息，但是所提出的反投影成像方法要求換能器檢測數目足夠多，檢測時間長，數據量大，在實際應用中不能高效地成像。B 型掃描成像成像速度快，實現所測即所得，可以有效地呈現目標體的位置信息[17-19]。B 型掃描磁聲成像是將目標體置于脈沖磁場下，MNPs 由于磁化作用受到時變的電磁力，在組織內引發聲振動。利用超聲換能器在目標體周圍檢測相應的聲信號，由于生物組織是非磁性物質，采集的聲信號只反映目標體 MNPs 濃度變化的位置，成像參數為各次掃描檢測的聲信號，因此 B 型掃描磁聲成像可以將目標體橫截面上的磁特性信息顯示出來，反映 MNPs 在組織中的分布信息。B 型超聲成像（brightness-mode ultrasound）是利用超聲換能器發射超聲波，聲波在人體中傳播，由表面到內部，經過不同聲阻抗的器官和組織，會引起不同強度的反射波，反射波主要攜帶成像體的位置和聲阻抗信息。兩種成像方式都是通過移動超聲換能器實現數行信號的采集，不同之處在于超聲成像通過發射聲波利用采集的反射波信號成像，而磁聲成像利用磁場激勵可直接采集不同方位對應的聲信號，同時由于磁特性的差異，磁聲成像具有高對比度的優點。
本文針對靶向治療（如肝臟）中 MNPs 的檢測提出快速 B 掃成像的方法，B 掃磁聲成像系統利用微秒級脈沖電流，產生時變的激勵磁場，在組織外設置超聲換能器以一定的步進距離沿一個方向線性掃描采集信號，信號波簇位置對應聲波從聲源傳播到探頭的時間，檢測的超聲信號用以實現 MNPs 區域的位置成像。成像的一個維度對應于超聲換能器的掃描軌跡，另一個維度對應于時基深度，即超聲波的傳播距離。本文利用有限元法構建 MNPs 標記生物組織模型，基于 MNPs 在脈沖磁場激勵下誘發超聲波的機制，建立三維磁聲耦合場仿真模型，設計不同濃度的 MNPs 分布區域。通過布置檢測點對粒子產生的聲場特性進行測量和分析，提出利用 B 型掃描方法高效準確地檢測 MNPs 在生物組織中的分布情況，以期探索磁聲成像在醫學檢測中的應用，推動該技術向臨床應用更進一步。
1 理論分析
MNPs 的磁聲 B 型掃描成像原理如圖 1 所示，對xy平面中的線圈施加脈沖持續時間為 1 μs 的電流，產生沿z方向的時變梯度磁場。若將生物組織中注入 MNPs，粒子在磁場作用下呈現出不同濃度分布。在外加交變梯度磁場B（r，t）中，MNPs 和生物組織分別在磁場力和洛倫茲力作用下激發聲波。生物組織電導率低，磁導率近似于空氣，由于沒有施加靜磁場，空間中的聲場主要由 MNPs 產生。聲信號波簇出現的時間點與 MNPs 區域邊界信號傳播到超聲換能器的時間一致[10]，可以直接反映 MNPs 區域的邊界。超聲換能器在生物組織邊界沿一個方向掃描檢測，成像特征參數由各次掃描檢測的磁聲信號組成，得到的 B 型掃描圖像能夠反映目標體在垂直于掃描路徑上的分布。通過超聲換能器檢測的聲壓信息，進行 B 型掃描成像，實現 MNPs 在生物組織中的定位。
圖1
磁聲 B 型掃描成像原理圖
Figure1.
Schematic diagram of the magnetoacoustic B-scan imaging
將一個磁性納米粒子看成磁偶極子，在交變梯度磁場 B 作用下，磁偶極子受力表示為
 |
m 為 MNPs 的磁矩，設生物組織單位體積內有 N 個 MNPs，即 MNPs 的濃度為 N。磁力密度 F 可表示為
 |
為便于分析，設交變梯度磁場 B 只有 z 分量 
，在硬件系統上可以通過一對麥克斯韋線圈實現。MNPs 的固有磁矩為 m，在熱平衡狀態下，m 的空間取向遵循 Maxwell-Boltzman 分布律，由于 m 關于 z 軸對稱，積分運算后 m 在垂直 B 的平面內的分量彼此抵消，只剩下 z 分量 mz。因此，有
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根據朗之萬順磁經典理論
 |
 |
其中 
為朗之萬函數[20]，k 為玻爾茲曼常數，T 為溫度，M 為 MNPs 的磁化強度。
將式（4）代入式（3），有
 |
在生物組織溫度范圍內，朗之萬函數近似為 
，于是磁力密度可化為
 |
對 
時空變量分離，有
 |
將式（8）代入式（7），有
 |
MNPs 在磁場力的作用沿 z 軸振蕩產生超聲波，生物組織近似為流體，聲速 c = 1 500 m/s，于是聲壓波動方程為
 |
已知 MNPs 濃度，通過給定麥克斯韋線圈電流，利用 Comsol 的磁場模塊可以計算出空間中的磁場分布，利用式（9）可以求出作用在 MNPs 上的磁力密度。借助聲場耦合模塊，結合式（10）和初始條件可以計算出 MNPs 在空間產生的聲場分布，設置模擬超聲換能器的檢測點，實現對檢測點處聲壓信號的提取。
2 時變電磁場模型
向空間中的一對麥克斯韋線圈通入圖 2 中的反向脈沖電流來產生時變磁場，線圈半徑 5 cm，下線圈圓心設置在原點處，線圈匝數為 3。一對反麥克斯韋線圈在目標區域軸線上產生的磁場分布表示為
圖2
脈沖電流時間波形
Figure2.
Time waveform of the pulsed current
 |
為驗證仿真磁場的正確性，取三維軸線在脈沖峰值 t = 0.5 μs 時的磁場 z 分量，如表 1 所示，理論計算磁場值與仿真計算的結果誤差小于 1%，同時從圖 3 的仿真曲線可以看到在 z 方向 20～80 mm 可以產生較好的線性磁場，有助于 MNPs 產生更均勻的聲場分布。
表1
軸線上磁通密度的理論值與仿真值
Table1.
Theoretical and simulated values of magnetic flux density on the axis
圖3
軸線上磁通密度的仿真曲線
Figure3.
Simulation curve of magnetic flux density on the z-axis
3 聲場建模與求解
3.1 仿真模型
在 Comsol Multi-physics 有限元仿真軟件中建立 MNPs 注入生物組織的三維仿真模型，粒子的仿真參數如表 2 所示。建立單濃度區域模型與含有不同濃度區域的模型，取仿真模型x = 0 截面如圖 4 所示。圖 4a 中矩形 A 代表 MNPs 區域，外矩形 B 代表正常生物組織，矩形 A 的邊界 1 與外矩形下邊界相距為 5 mm，邊界 2 與外矩形上邊界相距 5 mm。其中 MNPs 區域的濃度為 
particles/m3[21]，濃度突變的位置為 MNPs 區域與生物組織間的邊界。為進一步證明 B 掃成像可以實現靶向治療中 MNPs 的檢測，同時圖像可以反映粒子濃度變化的位置，建立不同濃度 MNPs 分布的仿真模型如圖 4b 所示。矩形 A 和 C 代表不同濃度的 MNPs 區域，濃度分別為 
particles/m3和 
particles/m3，外矩形 B 代表正常生物組織，圖中邊界 1 與矩形 B 的下邊界相距 5 mm，圖中邊界 4 與矩形 B 的上邊界相距 5 mm。
表2
磁性納米粒子的仿真參數
Table2.
Simulation parameters of magnetic nanoparticles
圖4
仿真模型截面圖
a. 單個目標模型；b. 多個目標模型
Figure4. The cross-section of the simulation modela. single target model; b. multiple target model
3.2 聲壓求解
利用聲壓波動方程求解空間中聲場分布，在與矩形 A 的下邊界相距 6 mm，坐標（0，0，21）mm 處為模擬超聲換能器的檢測點，提取該點的聲場信號，得到單個目標模型的聲場結果如圖 5 所示，信號跳變的位置對應圖 4a 中的兩個邊界。MNPs 分布在組織中，周圍環境近似流體，聲速在 MNPs 介質中近似 1 500 m/s，計算邊界聲波傳至檢測點處的時間，如表 3 所示。
表3
聲波傳播時間
Table3.
Acoustic travel time
圖5
單個目標模型的聲場信號
Figure5.
Acoustic field signal of the single target model
從表 3 中可以看到聲波傳播的理論時間與仿真時間一致，證明檢測點處的聲場信號包含 MNPs 區域的有效位置信息。在邊界 2 處的聲壓幅值小于邊界 1，是由于激發聲波的聲源項還與磁場分布有關，邊界 2 所處的磁場強度小于邊界 1 所在的磁場強度。超聲換能器輸出信號為電壓信號，是由檢測點位置的聲壓信號與超聲換能器響應函數卷積[22]后的信號波形。將圖 5 中檢測點處的聲場信號與圖 6a 中的超聲換能器響應特性曲線做卷積，得到超聲換能器輸出聲壓信號波形如圖 6b 所示，聲波發生跳變的時間點與表 3 中一致，并且卷積后的曲線只顯示 MNPs 區域的邊界信息。圖 6a 中響應曲線反映超聲換能器的中心頻率為 1 MHz，由脈寬為 1 μs 脈沖磁場激發的聲壓信號在接收帶寬的范圍內，因此 MNPs 產生的聲壓振動可以被接收。
圖6
超聲換能器接收特性
a. 超聲換能器的響應曲線；b. 聲壓信號波形
Figure6. Receiving characteristics of the ultrasonic transducera. response curve of ultrasonic transducer; b. the wave of acoustic pressure signal
正常生物組織電導率低，本文中在不加靜磁場條件下，生物組織產生的聲振動較小。同時生物組織的磁導率近似于空氣，在磁場環境中，MNPs 與周圍組織存在磁學特性的差異而引起力學參數的變化，從而導致空間中聲場主要來自 MNPs。在目標區域內，聲壓信號只由聲源產生，利用接收的聲壓波形可以有效地區分 MNPs 區域與周圍生物組織，實現 MNPs 在空間中的準確定位。進一步計算圖 4b 含有不同濃度 MNPs 目標的仿真模型，仍取點（0，0，21）mm 作為超聲換能器的檢測點，該點檢測的聲場波形如圖 7a 所示。
圖7
多目標模型的聲場結果
a. 檢測點處的聲場信號；b. 聲壓波形
Figure7. Sound field results for model with multiple targetsa. sound field signal at the detection point; b. the wave of acoustic pressure
四個邊界到檢測點的距離分別為 6、12、36、42 mm，理論計算聲波從四個邊界到檢測點處的時間分別 4、8、24、28 μs，圖 7a 中聲波發生跳變的時間與兩個 MNPs 區域邊界傳播到檢測點時間一致，與圖 4b 中的四個邊界相對應。聲波波形幅值的變化趨勢與生物組織中 MNPs 濃度的變化相一致，邊界 1 為組織到 MNPs 區域的邊界，濃度增加，聲壓信號增加，邊界 2 由 MNPs 區域到生物組織，濃度降低，聲壓信號降低。聲源項除了與 MNPs 濃度呈正比，還與納米粒子所在區域的磁場大小有關，而兩個矩形所處磁場區域磁場強度近似相等，可以看出聲壓的幅值可以反映不同區域 MNPs 的濃度變化。圖 4b 中矩形 C 的濃度小于矩形 A 的濃度，所以邊界 3 和 4 的聲壓幅值小于邊界 1 和 2。將檢測點處的聲壓曲線與超聲換能器響應函數做卷積可以得到圖 7b 的聲壓曲線，該曲線為超聲換能器實際檢測聲波，波簇出現的位置與圖 7a 中聲壓跳變的位置一致，利用超聲換能器的輸出信號能夠定位組織中不同濃度的 MNPs 區域。
4 快速 B 掃成像
換能器沿著z軸方向指向目標體，步進方向為y軸正方向，如圖 4a 所示。檢測范圍（0，? 40，21）mm～（0，40，21）mm，均勻設置 25 個檢測點用以采集聲壓信號。通過與超聲換能器響應函數卷積后的聲壓數據實現如圖 8 中所示的單目標模型的 B 掃圖像，從圖中可以清晰地看到 MNPs 邊界位置，與圖 4a 中建立的初始模型一致。通過計算聲波的傳播時間，評估檢測點與目標體兩個邊界距離的誤差分別為 0.195 mm 和 0.165 mm，MNPs 區域的寬度誤差為 0.03 mm。初步證明 B 型掃描圖像中信號的幅值可以反映 MNPs 的位置信息，獲取 MNPs 在生物組織中的分布情況。在左右兩端出現的偽影主要是由于仿真中檢測點不具有超聲換能器的指向性，但偽影的幅值比目標聲源產生的信號小，仍能識別 MNPs 區域。
圖8
單個目標模型的 B 掃圖像
Figure8.
B-scan image of the model with single target
取圖 7b 中卷積后聲壓曲線的幅值，提取幅值曲線的包絡如圖 9a 所示，將包絡數據作為幅值 B 掃圖像的成像參數。均勻在檢測范圍（0，? 40，21）mm～（0，40，21）mm 內取 25 個檢測點用以采集聲壓信號，通過各個檢測點幅值包絡曲線的數據實現如圖 9b 中所示的 B 掃幅值圖像，可以實現對不同納米粒子區域邊界的成像。對邊界位置進行誤差分析，如表 4 所示，誤差最大為邊界 1 處，誤差百分比最大為 1.56%，證明 B 型掃描圖像中信號的幅值可以反映 MNPs 區域的位置信息，并且邊界幅值的大小也可以反映不同區域 MNPs 的濃度變化，邊界幅值越大，代表由該區域內 MNPs 產生的超聲信號更強，則 MNPs 濃度越高。
表4
成像邊界的誤差值
Table4.
The error values of the imaging boundaries
圖9
B 掃成像
a. 包絡幅值曲線；b. B 掃結果
Figure9. B-scan imaginga. the amplitude curve of the envelope; b. B-scan result
5 結論與討論
本文基于 MNPs 磁聲成像原理，在理論分析基礎上，開展了電磁場和聲場耦合特性分析。通過仿真計算 MNPs 標記生物組織的三維有限元模型，分析磁場強度分布特性和聲場傳播特性，提取檢測點聲壓隨時間變化曲線用于模擬實際超聲換能器檢測的聲波信號，利用超聲換能器輸出的信號進行 B 型掃描成像，可以實現 MNPs 在組織中的位置成像。仿真結果表明 B 型掃描成像的成像分辨率達 6 mm，成像邊界的最大誤差為 1.56%，通過不同區域的仿真模型，初步考慮可以檢測到 42 mm 的深度。由磁聲效應所激發的聲壓信號可以反映生物組織中 MNPs 的分布情況，驗證了磁聲 B 型掃描成像方法的有效性和可靠性。
本研究針對生物組織與 MNPs 的磁特性差異提出了磁聲 B 型掃描成像，具有不使用射線、對比度高的優點，利用檢測的超聲信號使成像具有高空間分辨率的優點，由于 MNPs 的作用還可以增加檢測腫瘤的穿透深度，在醫學成像領域具有較高的實用性。本研究針對 MNPs 標記生物組織進行了磁聲信號的初步仿真研究，還需對含骨質等復雜生物環境進一步分析，為適用于不同成像目標體有必要將線性掃描方式可考慮改為弧度掃描。同時本方法與傳統磁聲成像相比無需磁體，可降低系統復雜度，為后續搭建實驗系統進行仿體和離體生物組織實驗奠定了前期研究基礎。本文研究初步證明了 B 型掃描成像可以極大地提高 MNPs 磁聲成像的檢測效率，為磁聲 B 型掃描成像在生物醫學成像領域的應用提供了良好的基礎。
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
引言
磁性納米粒子（magnetic nanoparticles，MNPs）作為新型納米材料具有良好的磁導向性和微尺寸效應，可通過磁調控的方式實現藥物傳遞，在腫瘤診斷和靶向治療中有潛在的應用價值[1-4]。發展無創影像學技術對檢測 MNPs 在體的分布特征和實現微觀診療具有重要意義。磁聲成像（magnetoacoustic tomography，MAT）作為新興醫學檢測技術，具有無創、對比度好和高分辨率的優點[5]。MAT 的原理是將生物組織置于靜磁場中，并施加脈沖電磁激勵，時變磁場在組織內激發出感應渦流，感應渦流在靜磁場的作用下會產生時變的洛倫茲力，從而引發成像體內質點的機械振動并以聲波形式向外傳播，利用超聲換能器接收到的聲信號重建生物組織電導率的分布。MAT 能夠反映組織內電導率的差異，從而實現癌癥的早期診斷。
MNPs 在外加脈沖磁場的作用下能夠激發聲波，這一特性使得基于磁聲成像物理過程的 MNPs 檢測技術得到發展。最早由 Oh 等[6]提出利用交變磁場激發聲振動，檢測小鼠肝臟巨噬細胞對 MNPs 的吸收能力。隨后 Mehrmohammadi 等[7-9]利用 MNPs 響應外加脈沖磁場產生的聲信號評估粒子在細胞內的累積信息，同時提出較大飽和磁化強度的 MNPs 可以提高成像信噪比，證明磁聲成像方法在檢測 MNPs 方面具有較高的靈敏度。2012 年，Hu 等[10]通過檢測 MNPs 響應外加磁場產生的聲信號，利用濾波反投影法重建出仿體中 MNPs 區域的邊界圖像。同年 Steinberg 等[11]將 MNPs 與腫瘤結合，利用磁聲檢測方法得到了直徑 5 mm 的球形腫瘤位于 3 cm 深處的位置信息，表明 MNPs 在磁場激勵下能夠激發出有效的超聲信號從而增加檢測的深度。2014 年，Tsalach 等[12]在檢測 MNPs 的基礎上，對腫瘤模型提出位于不同探測距離下的到達時間差（the time difference of arrival，TDOA）定位算法，通過在檢測體周圍設置不同距離的傳感器，利用聲源產生的超聲脈沖到達傳感器的時間差異實現目標體的空間定位，是一種雙曲線定位算法。三維腫瘤 TDOA 的誤差為 2.14 mm，重疊體積為實際腫瘤的 84%，證明了利用 TDOA 算法和磁聲檢測方法進行腫瘤定位的可行性。2016 年，Mariappan 等[13]利用時間反演法實現 MNPs 在 LNCap 腫瘤中的活體成像，成像結果進一步證明磁聲成像可用于在體檢測 MNPs。2019 年，張帥等[14]提出磁動力超聲成像，利用 MNPs 產生的聲壓數據，基于時間反演法重建出離體生物組織中 MNPs 的尺寸和位置信息。除此之外，國內河北工業大學和南京師范大學還對 MNPs 展開聲源分析和重建相關研究[15-16]。
以上研究表明磁聲成像技術可用于檢測 MNPs 在體內的分布信息，但是所提出的反投影成像方法要求換能器檢測數目足夠多，檢測時間長，數據量大，在實際應用中不能高效地成像。B 型掃描成像成像速度快，實現所測即所得，可以有效地呈現目標體的位置信息[17-19]。B 型掃描磁聲成像是將目標體置于脈沖磁場下，MNPs 由于磁化作用受到時變的電磁力，在組織內引發聲振動。利用超聲換能器在目標體周圍檢測相應的聲信號，由于生物組織是非磁性物質，采集的聲信號只反映目標體 MNPs 濃度變化的位置，成像參數為各次掃描檢測的聲信號，因此 B 型掃描磁聲成像可以將目標體橫截面上的磁特性信息顯示出來，反映 MNPs 在組織中的分布信息。B 型超聲成像（brightness-mode ultrasound）是利用超聲換能器發射超聲波，聲波在人體中傳播，由表面到內部，經過不同聲阻抗的器官和組織，會引起不同強度的反射波，反射波主要攜帶成像體的位置和聲阻抗信息。兩種成像方式都是通過移動超聲換能器實現數行信號的采集，不同之處在于超聲成像通過發射聲波利用采集的反射波信號成像，而磁聲成像利用磁場激勵可直接采集不同方位對應的聲信號，同時由于磁特性的差異，磁聲成像具有高對比度的優點。
本文針對靶向治療（如肝臟）中 MNPs 的檢測提出快速 B 掃成像的方法，B 掃磁聲成像系統利用微秒級脈沖電流，產生時變的激勵磁場，在組織外設置超聲換能器以一定的步進距離沿一個方向線性掃描采集信號，信號波簇位置對應聲波從聲源傳播到探頭的時間，檢測的超聲信號用以實現 MNPs 區域的位置成像。成像的一個維度對應于超聲換能器的掃描軌跡，另一個維度對應于時基深度，即超聲波的傳播距離。本文利用有限元法構建 MNPs 標記生物組織模型，基于 MNPs 在脈沖磁場激勵下誘發超聲波的機制，建立三維磁聲耦合場仿真模型，設計不同濃度的 MNPs 分布區域。通過布置檢測點對粒子產生的聲場特性進行測量和分析，提出利用 B 型掃描方法高效準確地檢測 MNPs 在生物組織中的分布情況，以期探索磁聲成像在醫學檢測中的應用，推動該技術向臨床應用更進一步。
1 理論分析
MNPs 的磁聲 B 型掃描成像原理如圖 1 所示，對xy平面中的線圈施加脈沖持續時間為 1 μs 的電流，產生沿z方向的時變梯度磁場。若將生物組織中注入 MNPs，粒子在磁場作用下呈現出不同濃度分布。在外加交變梯度磁場B（r，t）中，MNPs 和生物組織分別在磁場力和洛倫茲力作用下激發聲波。生物組織電導率低，磁導率近似于空氣，由于沒有施加靜磁場，空間中的聲場主要由 MNPs 產生。聲信號波簇出現的時間點與 MNPs 區域邊界信號傳播到超聲換能器的時間一致[10]，可以直接反映 MNPs 區域的邊界。超聲換能器在生物組織邊界沿一個方向掃描檢測，成像特征參數由各次掃描檢測的磁聲信號組成，得到的 B 型掃描圖像能夠反映目標體在垂直于掃描路徑上的分布。通過超聲換能器檢測的聲壓信息，進行 B 型掃描成像，實現 MNPs 在生物組織中的定位。
圖1
磁聲 B 型掃描成像原理圖
Figure1.
Schematic diagram of the magnetoacoustic B-scan imaging
將一個磁性納米粒子看成磁偶極子，在交變梯度磁場 B 作用下，磁偶極子受力表示為
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m 為 MNPs 的磁矩，設生物組織單位體積內有 N 個 MNPs，即 MNPs 的濃度為 N。磁力密度 F 可表示為
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為便于分析，設交變梯度磁場 B 只有 z 分量 ，在硬件系統上可以通過一對麥克斯韋線圈實現。MNPs 的固有磁矩為 m，在熱平衡狀態下，m 的空間取向遵循 Maxwell-Boltzman 分布律，由于 m 關于 z 軸對稱，積分運算后 m 在垂直 B 的平面內的分量彼此抵消，只剩下 z 分量 mz。因此，有
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根據朗之萬順磁經典理論
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其中 為朗之萬函數[20]，k 為玻爾茲曼常數，T 為溫度，M 為 MNPs 的磁化強度。
將式（4）代入式（3），有
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在生物組織溫度范圍內，朗之萬函數近似為 ，于是磁力密度可化為
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對 時空變量分離，有
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將式（8）代入式（7），有
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MNPs 在磁場力的作用沿 z 軸振蕩產生超聲波，生物組織近似為流體，聲速 c = 1 500 m/s，于是聲壓波動方程為
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已知 MNPs 濃度，通過給定麥克斯韋線圈電流，利用 Comsol 的磁場模塊可以計算出空間中的磁場分布，利用式（9）可以求出作用在 MNPs 上的磁力密度。借助聲場耦合模塊，結合式（10）和初始條件可以計算出 MNPs 在空間產生的聲場分布，設置模擬超聲換能器的檢測點，實現對檢測點處聲壓信號的提取。
2 時變電磁場模型
向空間中的一對麥克斯韋線圈通入圖 2 中的反向脈沖電流來產生時變磁場，線圈半徑 5 cm，下線圈圓心設置在原點處，線圈匝數為 3。一對反麥克斯韋線圈在目標區域軸線上產生的磁場分布表示為
圖2
脈沖電流時間波形
Figure2.
Time waveform of the pulsed current
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為驗證仿真磁場的正確性，取三維軸線在脈沖峰值 t = 0.5 μs 時的磁場 z 分量，如表 1 所示，理論計算磁場值與仿真計算的結果誤差小于 1%，同時從圖 3 的仿真曲線可以看到在 z 方向 20～80 mm 可以產生較好的線性磁場，有助于 MNPs 產生更均勻的聲場分布。
表1
軸線上磁通密度的理論值與仿真值
Table1.
Theoretical and simulated values of magnetic flux density on the axis
圖3
軸線上磁通密度的仿真曲線
Figure3.
Simulation curve of magnetic flux density on the z-axis
3 聲場建模與求解
3.1 仿真模型
在 Comsol Multi-physics 有限元仿真軟件中建立 MNPs 注入生物組織的三維仿真模型，粒子的仿真參數如表 2 所示。建立單濃度區域模型與含有不同濃度區域的模型，取仿真模型x = 0 截面如圖 4 所示。圖 4a 中矩形 A 代表 MNPs 區域，外矩形 B 代表正常生物組織，矩形 A 的邊界 1 與外矩形下邊界相距為 5 mm，邊界 2 與外矩形上邊界相距 5 mm。其中 MNPs 區域的濃度為 particles/m3[21]，濃度突變的位置為 MNPs 區域與生物組織間的邊界。為進一步證明 B 掃成像可以實現靶向治療中 MNPs 的檢測，同時圖像可以反映粒子濃度變化的位置，建立不同濃度 MNPs 分布的仿真模型如圖 4b 所示。矩形 A 和 C 代表不同濃度的 MNPs 區域，濃度分別為 particles/m3和 particles/m3，外矩形 B 代表正常生物組織，圖中邊界 1 與矩形 B 的下邊界相距 5 mm，圖中邊界 4 與矩形 B 的上邊界相距 5 mm。
表2
磁性納米粒子的仿真參數
Table2.
Simulation parameters of magnetic nanoparticles
圖4
仿真模型截面圖
a. 單個目標模型；b. 多個目標模型
Figure4. The cross-section of the simulation modela. single target model; b. multiple target model
3.2 聲壓求解
利用聲壓波動方程求解空間中聲場分布，在與矩形 A 的下邊界相距 6 mm，坐標（0，0，21）mm 處為模擬超聲換能器的檢測點，提取該點的聲場信號，得到單個目標模型的聲場結果如圖 5 所示，信號跳變的位置對應圖 4a 中的兩個邊界。MNPs 分布在組織中，周圍環境近似流體，聲速在 MNPs 介質中近似 1 500 m/s，計算邊界聲波傳至檢測點處的時間，如表 3 所示。
表3
聲波傳播時間
Table3.
Acoustic travel time
圖5
單個目標模型的聲場信號
Figure5.
Acoustic field signal of the single target model
從表 3 中可以看到聲波傳播的理論時間與仿真時間一致，證明檢測點處的聲場信號包含 MNPs 區域的有效位置信息。在邊界 2 處的聲壓幅值小于邊界 1，是由于激發聲波的聲源項還與磁場分布有關，邊界 2 所處的磁場強度小于邊界 1 所在的磁場強度。超聲換能器輸出信號為電壓信號，是由檢測點位置的聲壓信號與超聲換能器響應函數卷積[22]后的信號波形。將圖 5 中檢測點處的聲場信號與圖 6a 中的超聲換能器響應特性曲線做卷積，得到超聲換能器輸出聲壓信號波形如圖 6b 所示，聲波發生跳變的時間點與表 3 中一致，并且卷積后的曲線只顯示 MNPs 區域的邊界信息。圖 6a 中響應曲線反映超聲換能器的中心頻率為 1 MHz，由脈寬為 1 μs 脈沖磁場激發的聲壓信號在接收帶寬的范圍內，因此 MNPs 產生的聲壓振動可以被接收。
圖6
超聲換能器接收特性
a. 超聲換能器的響應曲線；b. 聲壓信號波形
Figure6. Receiving characteristics of the ultrasonic transducera. response curve of ultrasonic transducer; b. the wave of acoustic pressure signal
正常生物組織電導率低，本文中在不加靜磁場條件下，生物組織產生的聲振動較小。同時生物組織的磁導率近似于空氣，在磁場環境中，MNPs 與周圍組織存在磁學特性的差異而引起力學參數的變化，從而導致空間中聲場主要來自 MNPs。在目標區域內，聲壓信號只由聲源產生，利用接收的聲壓波形可以有效地區分 MNPs 區域與周圍生物組織，實現 MNPs 在空間中的準確定位。進一步計算圖 4b 含有不同濃度 MNPs 目標的仿真模型，仍取點（0，0，21）mm 作為超聲換能器的檢測點，該點檢測的聲場波形如圖 7a 所示。
圖7
多目標模型的聲場結果
a. 檢測點處的聲場信號；b. 聲壓波形
Figure7. Sound field results for model with multiple targetsa. sound field signal at the detection point; b. the wave of acoustic pressure
四個邊界到檢測點的距離分別為 6、12、36、42 mm，理論計算聲波從四個邊界到檢測點處的時間分別 4、8、24、28 μs，圖 7a 中聲波發生跳變的時間與兩個 MNPs 區域邊界傳播到檢測點時間一致，與圖 4b 中的四個邊界相對應。聲波波形幅值的變化趨勢與生物組織中 MNPs 濃度的變化相一致，邊界 1 為組織到 MNPs 區域的邊界，濃度增加，聲壓信號增加，邊界 2 由 MNPs 區域到生物組織，濃度降低，聲壓信號降低。聲源項除了與 MNPs 濃度呈正比，還與納米粒子所在區域的磁場大小有關，而兩個矩形所處磁場區域磁場強度近似相等，可以看出聲壓的幅值可以反映不同區域 MNPs 的濃度變化。圖 4b 中矩形 C 的濃度小于矩形 A 的濃度，所以邊界 3 和 4 的聲壓幅值小于邊界 1 和 2。將檢測點處的聲壓曲線與超聲換能器響應函數做卷積可以得到圖 7b 的聲壓曲線，該曲線為超聲換能器實際檢測聲波，波簇出現的位置與圖 7a 中聲壓跳變的位置一致，利用超聲換能器的輸出信號能夠定位組織中不同濃度的 MNPs 區域。
4 快速 B 掃成像
換能器沿著z軸方向指向目標體，步進方向為y軸正方向，如圖 4a 所示。檢測范圍（0，? 40，21）mm～（0，40，21）mm，均勻設置 25 個檢測點用以采集聲壓信號。通過與超聲換能器響應函數卷積后的聲壓數據實現如圖 8 中所示的單目標模型的 B 掃圖像，從圖中可以清晰地看到 MNPs 邊界位置，與圖 4a 中建立的初始模型一致。通過計算聲波的傳播時間，評估檢測點與目標體兩個邊界距離的誤差分別為 0.195 mm 和 0.165 mm，MNPs 區域的寬度誤差為 0.03 mm。初步證明 B 型掃描圖像中信號的幅值可以反映 MNPs 的位置信息，獲取 MNPs 在生物組織中的分布情況。在左右兩端出現的偽影主要是由于仿真中檢測點不具有超聲換能器的指向性，但偽影的幅值比目標聲源產生的信號小，仍能識別 MNPs 區域。
圖8
單個目標模型的 B 掃圖像
Figure8.
B-scan image of the model with single target
取圖 7b 中卷積后聲壓曲線的幅值，提取幅值曲線的包絡如圖 9a 所示，將包絡數據作為幅值 B 掃圖像的成像參數。均勻在檢測范圍（0，? 40，21）mm～（0，40，21）mm 內取 25 個檢測點用以采集聲壓信號，通過各個檢測點幅值包絡曲線的數據實現如圖 9b 中所示的 B 掃幅值圖像，可以實現對不同納米粒子區域邊界的成像。對邊界位置進行誤差分析，如表 4 所示，誤差最大為邊界 1 處，誤差百分比最大為 1.56%，證明 B 型掃描圖像中信號的幅值可以反映 MNPs 區域的位置信息，并且邊界幅值的大小也可以反映不同區域 MNPs 的濃度變化，邊界幅值越大，代表由該區域內 MNPs 產生的超聲信號更強，則 MNPs 濃度越高。
表4
成像邊界的誤差值
Table4.
The error values of the imaging boundaries
圖9
B 掃成像
a. 包絡幅值曲線；b. B 掃結果
Figure9. B-scan imaginga. the amplitude curve of the envelope; b. B-scan result
5 結論與討論
本文基于 MNPs 磁聲成像原理，在理論分析基礎上，開展了電磁場和聲場耦合特性分析。通過仿真計算 MNPs 標記生物組織的三維有限元模型，分析磁場強度分布特性和聲場傳播特性，提取檢測點聲壓隨時間變化曲線用于模擬實際超聲換能器檢測的聲波信號，利用超聲換能器輸出的信號進行 B 型掃描成像，可以實現 MNPs 在組織中的位置成像。仿真結果表明 B 型掃描成像的成像分辨率達 6 mm，成像邊界的最大誤差為 1.56%，通過不同區域的仿真模型，初步考慮可以檢測到 42 mm 的深度。由磁聲效應所激發的聲壓信號可以反映生物組織中 MNPs 的分布情況，驗證了磁聲 B 型掃描成像方法的有效性和可靠性。
本研究針對生物組織與 MNPs 的磁特性差異提出了磁聲 B 型掃描成像，具有不使用射線、對比度高的優點，利用檢測的超聲信號使成像具有高空間分辨率的優點，由于 MNPs 的作用還可以增加檢測腫瘤的穿透深度，在醫學成像領域具有較高的實用性。本研究針對 MNPs 標記生物組織進行了磁聲信號的初步仿真研究，還需對含骨質等復雜生物環境進一步分析，為適用于不同成像目標體有必要將線性掃描方式可考慮改為弧度掃描。同時本方法與傳統磁聲成像相比無需磁體，可降低系統復雜度，為后續搭建實驗系統進行仿體和離體生物組織實驗奠定了前期研究基礎。本文研究初步證明了 B 型掃描成像可以極大地提高 MNPs 磁聲成像的檢測效率，為磁聲 B 型掃描成像在生物醫學成像領域的應用提供了良好的基礎。
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
