偏側化是人腦結構的基本特征，揭示偏側化的遺傳效應是闡明其發生機制的先決條件。多模態磁共振影像技術的發展為全面探測大腦偏側化及其遺傳機制提供了技術手段。通過結合磁共振影像數據，現已可以用基因-遺傳度等方法對人腦結構偏側化的個體差異進行定量遺傳映射研究，而雙生子模型為研究先天遺傳和后天環境對大腦的影響提供了天然的試驗模型。基于磁共振影像的雙生子研究表明，人腦結構組織的偏側化是有基因作為遺傳基礎的。本文以定量遺傳分析為視角，著重從遺傳度的偏側化、偏側化的遺傳度及遺傳相關性三大層面，回顧分析半腦偏側化的基因效應及共變的基因機制研究的最新進展，并提出該領域發展的局限性和挑戰。這一系統的回顧旨在快速地引導科研人員了解人腦左右半球差異的起源與遺傳機制的研究現狀，為進一步理解和探討偏側的認知行為個體差異提供了遺傳依據。
引用本文： 魏瓏, 楊一風, 胡穎, 聶生東. 基于磁共振影像的人腦結構偏側化的遺傳效應研究進展. 生物醫學工程學雜志, 2020, 37(6): 1089-1094. doi: 10.7507/1001-5515.201912035 復制
引言
半球偏側化是人腦的基本組織結構[1-3]。大腦的不對稱性或偏側化，通過大部分人左半球比右半球更具語言功能優勢得以體現[4-5]。磁共振影像（magnetic resonance imaging，MRI）技術的發展為全面解讀人腦偏側化提供了重要手段[6]。
大量的 MRI 影像研究表明，正常大腦的一些結構表型（如腦灰質體積、皮層厚度、腦白質完整性及腦功能活動等）存在偏側化[6-8]，這些結構表型的偏側化被認為與語言、運動及其他認知能力的功能偏側化有關[9]，因此，闡明偏側化的遺傳效應對于理解兩半球表型差異的潛在機制和認知行為偏側化的基因起源具有重要意義。
人腦半球偏側化通常在個體發育中形成，是遺傳和環境共同作用的產物。一系列證據暗示人腦半球偏側化的成因主要受到基因的影響[10-11]。研究者們通過超聲波、解剖分析技術等方法，在胎兒和新生兒大腦中發現了不同層面的半球偏側化，尤其是大腦結構的偏側化[12-13]；同時，在分子遺傳學水平上研究基因轉錄的過程中，也發現了基因活動的偏側化，這些偏側化的產物或能影響嬰幼兒的發育以及改變成人大腦的神經回路[14-15]。值得關注的是，隨著多模態 MRI 的發展，研究者能夠從海量 MRI 數據中提取人腦結構信息，鑒于 MRI 獲取的大腦結構表型隨時間變化相對穩定，并能夠在遺傳效應的檢測方面增加其統計功效[17]，多數神經影像遺傳學研究均基于 MRI 進行人腦結構及其偏側化的遺傳效應研究[18-21]，并用遺傳度進行映射。在定量經典遺傳學中，所有的性狀變異都可以歸因于遺傳或環境因素以及它們的交互作用。其中，由遺傳因素引起的群體內性狀變異的比例定義為該性狀的遺傳度。因此，利用雙生子這一天然模型可以通過遺傳度來量化基因對大腦偏側化影響的程度 [16]。現階段，基于多模態 MRI 的研究均提示大腦偏側化具有遺傳基礎，這可為理解人腦偏側化的基因起源及后續定位影響偏側化的特定基因提供重要依據。
當前基于偏側化的遺傳效應的探討主要圍繞著三個問題：① 基因對左右半球同源腦表型的影響是否存在半球差異，即遺傳度的偏側化；② 左右半球同源腦表型的偏側化程度是否主要受基因影響，即偏側化的遺傳度；③ 左右半球同源腦表型是否存在共享的基因及共享程度如何，從而決定基因控制半球共變的程度，即遺傳相關性。需要指出的是，人腦結構偏側化的遺傳機制研究仍處在初期階段，針對上述三個問題，國內外研究缺乏系統性綜述，因此，本文將以遺傳度和遺傳相關性為主要考察因素，分別從遺傳度的偏側化、偏側化的遺傳度及遺傳相關性三大層面，對人腦結構偏側化的遺傳效應這一領域進行綜述介紹。
1 基于雙生子的定量遺傳分析描述
1.1 遺傳度
廣義遺傳度反映了對遺傳度估計的加性、顯性和交互的基因貢獻，具體計算公式如式（1）所示：
 |
其中，h2是遺傳度，σg2是由遺傳因素引起的性狀變異，σP2是總的表型（測量）性狀變異。這個定義包含了遺傳變異的多個來源，所以廣義遺傳度對于選擇性動物育種以及某些類型的人類行為遺傳學研究尤為重要。而狹義遺傳度僅反映加性（等位）遺傳效應對遺傳度估計的貢獻，具體計算公式如式（2）所示：
 |
σa2是由加性遺傳因素引起的性狀變異。這種加性遺傳效應只是總遺傳效應的一部分，它指的是由等位基因置換的加性效應對表型變異的解釋程度，進而使異卵雙生子等位基因的遺傳貢獻是同卵雙生子的一半。由于分子遺傳學實驗將等位基因變異映射到性狀變異，因此狹義遺傳度是大多數現代遺傳學研究的焦點，這其中也包括影像遺傳學研究。
遺傳度估計值在 0～1 之間，其中，遺傳度為 0，則表明性狀變異不受基因影響，而 1 表示性狀變異完全由基因決定。對于遺傳度為 0.5 的估計值，則意味著在特定群體中某一性狀變異的 50% 是由遺傳變異引起的。遺傳度估計在統計上呈現出的差異具有統計學意義則表明該性狀受到基因影響強烈，進而使其成為特定遺傳分析的目標。另外，遺傳度的研究可以初步揭示影響大腦性狀的遺傳信息，有助于在遺傳分析中對具有遺傳性的腦表型進行優先排序[22]，因此遺傳度的計算是一個有價值的分析。
1.2 遺傳相關性
遺傳相關性是指兩個變量間遺傳度的重疊程度，具體定義為兩個變量之間的遺傳協方差除以它們的遺傳方差乘積的平方根[23]。如果遺傳相關性系數很高，則認為左右半球大部分變異受共同的遺傳因素影響[24]。遺傳相關性檢驗的是基因對左右腦性狀協變的貢獻程度，通過研究大腦兩側同源區域間的遺傳相關性，研究者可以確定影響一個半球表型變化的遺傳因素在何種程度上影響對側半球，進而探究左右半球的組織結構共變的遺傳基礎。關于遺傳相關性，需要注意的是，兩個性狀間的遺傳相關性存在的原因有可能是某些遺傳變異同時影響兩個性狀，或者是影響性狀的遺傳變異在基因組排列上彼此接近（稱為連鎖不平衡）；另外，如果任何一個性狀的遺傳度都很低，那么即使性狀間的遺傳協方差很高，這種高的遺傳協方差對遺傳相關性的貢獻可能也很小。
2 人腦結構偏側化的遺傳效應研究
回顧已有雙生子研究發現，基于結構磁共振影像（structural MRI，sMRI）及彌散磁共振影像（diffusion MRI，dMRI）等模態，不論是從人腦遺傳度的偏側化研究層面還是人腦偏側化的遺傳度層面，亦或是遺傳相關性層面，都表明人腦結構的偏側化是具有遺傳基礎的。
2.1 人腦結構的遺傳度的偏側化研究
大多數偏側化的遺傳效應研究均是圍繞著遺傳度的偏側化進行，即聚焦在基因對左右半腦結構的影響是否存在偏側化，也就是遺傳貢獻的半球差異。目前相關的研究主要集中在大腦灰質特定腦區或大腦白質特定的纖維束層面。
2.1.1 基于 sMRI 的遺傳度的偏側化研究
遺傳度的偏側化研究多數是基于 sMRI 對大腦灰質體積、皮層厚度或表面積等結構表型進行遺傳度的半球差異比較。如 Eyler 等[25]通過研究左右半球同源腦區皮層表面積和厚度的遺傳度，發現不存在遺傳度的半球差異，因此，研究者認為基因對左右半球的影響呈現對稱的模式，即基因在決定偏側的腦表型方面作用不大。類似地，另有幾篇研究也報道了左右腦區具有相似的遺傳度估計[26-27]，盡管 Zhao 等[28]對遺傳度的估計是基于單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）進行的，但仍可以作為狹義遺傳度的概念反映出特定腦表型的遺傳信息。與上述不同的是，多數遺傳度的偏側化研究均表明，大腦某側半球受基因影響更強烈，即存在遺傳度的半球差異，如 Geschwind 等[29]通過研究利手與皮層偏側基因模型的關系，發現左側顳葉和左側額葉的體積受環境影響較強，但是對應的右側腦區受基因影響較大，存在遺傳的右偏效應，進而暗示右腦結構更易受基因影響，而左腦更易受環境因素的塑造，這可能是由于左腦的發育周期更長所導致；而 Yoon 等[30]通過分析 8 歲雙生子皮層厚度的遺傳度，發現左半球涉及語言加工和軀體感覺系統的腦區更易受基因的影響，存在遺傳的左偏效應，這與 7～9 歲兒童智商和體格發育相符，類似的左偏效應在其后續的皮層表面積的遺傳度研究中得到進一步證實[31]，這意味著大腦皮層在發育過程中可能經歷不同的基因影響，其中語言主導的左側皮層比右側更易受基因影響；另外，van der Lee 等[32]基于體素水平上也發現了左半球的語言區遺傳度更高。
上述遺傳度的偏側化研究結果表明，不對稱的遺傳效應存在于大多數的腦結構表型中，且具有區域特異性。部分差異性的結論可能是由于遺傳和環境交互效應形成的半球局部形態學特征或發育的影響所導致的不同的遺傳度估計。
2.1.2 基于 dMRI 的遺傳度的偏側化研究
迄今為止，基于 dMRI 的腦白質遺傳度的偏側化研究還非常少。如 Yoon 等[33]通過研究健康同齡兒童雙生子的人腦結構變化的遺傳效應，發現總腦容量包括灰質和白質均受基因影響較強，且這種影響是左偏的，即相較于右半球腦白質體積，基因對左半球的腦白質體積的影響更強。此外，左側腦葉體積的結構變異也表現出較強的基因效應，特別是左顳葉和左頂葉對應的白質結構變異的遺傳度較大。上述研究結果表明，腦白質體積總量及特定腦葉存在著左偏的遺傳效應。再進一步考慮到發育可能會影響遺傳因素對大腦結構變異的效應，這種腦白質遺傳度的左偏可能和人腦右半球神經回路較晚的成熟過程有關[34]。
2.2 人腦結構的偏側化的遺傳度研究現狀
基于人腦結構的偏側化的遺傳效應研究范疇，部分研究者還對人腦左右半球的差異進行了遺傳度分析，即探討左右半腦結構的偏側化程度是否具有較強的遺傳效應。目前相關的研究也主要集中在腦白質纖維束或特定腦區層面。需要說明的是，遺傳度的偏側化和偏側化的遺傳度是兩個不同的概念，并不能預期人腦某一特定表型的偏側化受基因影響強烈，其遺傳度就存在較強的半球差異，反之亦然。
2.2.1 基于 sMRI 的偏側化的遺傳度研究
大部分的人腦結構偏側化的遺傳度研究均聚焦探討基因對皮下核團偏側化的變異的貢獻。如 Eyler 等[25]基于腦體積參數，采用標準偏側化指標，測得蒼白球遺傳度為 0.32，伏核為 0.37，均為中等的遺傳度水平；另外，Guadalupe 等[35]基于家族譜系的研究發現蒼白球、海馬體、殼核和丘腦的皮下組織的偏側化指標也顯示出中等的遺傳度。除皮下核團外，Kong 等[6]對大腦皮層區域的偏側化進行研究，發現在全腦水平上，皮層厚度和表面積的偏側化程度較低，但其統計上具有顯著的遺傳度，且在腦區水平上，額中回、扣帶回、顳上回等區域的皮層厚度和表面積的偏側化也存在較強的遺傳效應。
上述研究表明，基因對人腦結構的偏側化是有貢獻的，結合已有研究檢測到的胎兒行為上和解剖上的不對稱性[36-39]，可以推測出兩半球之間的差異至少在子宮發育中已進行基因編碼[14]。
2.2.2 基于 dMRI 的偏側化的遺傳度研究
目前僅有個別研究者聚焦于腦白質纖維束偏側化的遺傳效應研究，如 Jahanshad 等[40]基于體素水平計算腦白質纖維的各向異性分數（fractional anisotropy，FA）的偏側化程度，揭示了額枕下束和丘腦前輻射的纖維束 FA 的偏側化受基因的強烈影響，且該研究者還進一步發現配準模板和樣本量大小并不會影響基因因素對腦白質偏側的決定作用。有意思的是，研究者還發現遺傳/環境對個體間大腦偏側化差異的影響具有年齡效應，即具有不同偏側化發育軌跡的大腦白質結構受遺傳/環境影響比例不同，研究者通過將弓狀束分段（長段、前段和后段）并分析各段偏側化的遺傳影響，發現長段的 FA 與平均彌散系數（mean diffusivity，MD）偏側化受基因影響較強，而涉及語言和社會認知等高階處理的弓狀束后段的偏側化發育最遲達到穩定，受基因影響最弱[41]。
上述研究表明人腦白質纖維束的偏側化受基因的影響強烈，且這種影響與纖維束的偏側化程度及發育密切相關，這可能與人腦白質纖維束偏側化異質性有關[42]，進而導致偏側化后發育的腦白質纖維更容易收到環境壓力的侵害，進而使基因的效力相對更低。
2.3 左右半球的遺傳相關性的研究現狀
大腦左右半球偏側化的遺傳效應還可以用遺傳相關性來探討，通過研究大腦兩半球同源區域間的遺傳相關性，研究者可以確定左右半球對應結構是否存在相同遺傳因素影響及影響程度如何，從而檢驗了遺傳對左右半腦的性狀之間協變的貢獻，進而提供了左右半球的組織結構共變的基因洞察[43]。
目前，左右半球的遺傳相關性研究僅在腦灰質層面進行，腦白質層面上還相對匱乏。基于皮層表面積及皮層厚度，研究者發現左右半球腦室、皮下核團及扣帶回、額中回、海馬旁回、顳上回、頂下回等特定腦區的遺傳相關性都很高[6, 25]。類似的，Guadalupe 等[35]也發現部分皮下核團的左右結構體積間的遺傳相關性很高，這表明左右半腦間存在相當程度的共享基因共同影響兩半球。值得注意的是，當遺傳相關性為 1 時，表示左右半腦存在完全共享的基因，而以上大多數結構的遺傳相關性在統計上均顯著不同于 1，進而暗示盡管影響左右半球結構變異的大多數基因是共享的，但每個半球都存在一些特異的基因，這些半球內獨有的基因效應為大腦結構偏側化的遺傳做出貢獻。
3 總結和展望
基于 MRI 的研究表明，人腦結構偏側化是有遺傳基礎的。盡管如此，基于定量遺傳分析和神經影像研究的局限性在一定程度上限制了人腦結構偏側化遺傳機制的進一步研究。
首先作為描述群體特性的遺傳度，針對的是基因在特定群體成員性狀變異的影響程度，這可能是具有人群特異性的，即遺傳度不是一個表型的固定屬性，它的估計取決于遺傳因素、環境因素及其交互作用的相對貢獻，對不同人群的分析可能會導致對遺傳度的不同估計[26, 44]，因此當祖先或環境改變后不具備普遍性；其次，遺傳度和遺傳相關性著重強調的是多個微效基因型值累加的加性基因效應[45]，但對于哪些特定基因起作用，涉及多少基因，或者任何一個基因對性狀的影響如何并未可知，因此無法對影響偏側化的具體特定基因進行定位，進而局限了人們理解典型及非典型的大腦偏側的生物學機制；此外，研究表明遺傳度會隨著人群發育、老化而改變[22, 46]，具有區域特異性，因此當使用神經成像措施作為連接基因、環境和行為的中間表型時，應考慮特定大腦區域和人群年齡的影響[46]；最后，目前大部分研究都是基于 MRI 在單條纖維束或腦區水平上進行研究，忽略了半腦全局連接水平上偏側化的遺傳效應，進而缺乏對大腦整體組織模式偏側化底層機制的基因信息的思考。
在基于 MRI 對人腦結構偏側化的遺傳效應分析中，今后還面臨著諸多挑戰。其一，考慮到“人腦連接組”能從全局系統層面更好地描述人腦結構連接模式及規律，因此未來基于復雜腦網絡展開偏側化的遺傳效應探討，將有助于在連接組織關系層面上更好地理解人腦偏側化的遺傳機制，從而提供獨立于體積或皮層厚度等特性的大腦結構的遺傳信息。其二，鑒于人腦在不同發育階段的特異性偏側化特點及在腦疾病狀態下的異常偏側化，利用縱向發育及疾病分析探索正常發育及病理性腦的偏側化的遺傳機制將是未來研究的重要課題。其三，針對腦結構偏側化遺傳效應研究中具有強烈遺傳度/遺傳相關性的腦表型，篩選出與半球特異性相關的基因多態性位點，將對于理解人腦偏側化的基因機制及探索其生化通路有著重要意義。
綜上所述，本文分別從遺傳度的偏側化、偏側化的遺傳度及遺傳相關性三個方面回顧了基于 MRI 的人腦結構偏側化的遺傳效應的近期研究，探索了其偏側化的定量遺傳證據。未來隨著基因數據、多模態影像數據及基因分析技術的整合發展，將為洞察人腦偏側化的發生機制和進化起源提供更精準的遺傳依據，進而使從偏側化的視角探討神經發育障礙的病因學成為現實。
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
引言
半球偏側化是人腦的基本組織結構[1-3]。大腦的不對稱性或偏側化，通過大部分人左半球比右半球更具語言功能優勢得以體現[4-5]。磁共振影像（magnetic resonance imaging，MRI）技術的發展為全面解讀人腦偏側化提供了重要手段[6]。
大量的 MRI 影像研究表明，正常大腦的一些結構表型（如腦灰質體積、皮層厚度、腦白質完整性及腦功能活動等）存在偏側化[6-8]，這些結構表型的偏側化被認為與語言、運動及其他認知能力的功能偏側化有關[9]，因此，闡明偏側化的遺傳效應對于理解兩半球表型差異的潛在機制和認知行為偏側化的基因起源具有重要意義。
人腦半球偏側化通常在個體發育中形成，是遺傳和環境共同作用的產物。一系列證據暗示人腦半球偏側化的成因主要受到基因的影響[10-11]。研究者們通過超聲波、解剖分析技術等方法，在胎兒和新生兒大腦中發現了不同層面的半球偏側化，尤其是大腦結構的偏側化[12-13]；同時，在分子遺傳學水平上研究基因轉錄的過程中，也發現了基因活動的偏側化，這些偏側化的產物或能影響嬰幼兒的發育以及改變成人大腦的神經回路[14-15]。值得關注的是，隨著多模態 MRI 的發展，研究者能夠從海量 MRI 數據中提取人腦結構信息，鑒于 MRI 獲取的大腦結構表型隨時間變化相對穩定，并能夠在遺傳效應的檢測方面增加其統計功效[17]，多數神經影像遺傳學研究均基于 MRI 進行人腦結構及其偏側化的遺傳效應研究[18-21]，并用遺傳度進行映射。在定量經典遺傳學中，所有的性狀變異都可以歸因于遺傳或環境因素以及它們的交互作用。其中，由遺傳因素引起的群體內性狀變異的比例定義為該性狀的遺傳度。因此，利用雙生子這一天然模型可以通過遺傳度來量化基因對大腦偏側化影響的程度 [16]。現階段，基于多模態 MRI 的研究均提示大腦偏側化具有遺傳基礎，這可為理解人腦偏側化的基因起源及后續定位影響偏側化的特定基因提供重要依據。
當前基于偏側化的遺傳效應的探討主要圍繞著三個問題：① 基因對左右半球同源腦表型的影響是否存在半球差異，即遺傳度的偏側化；② 左右半球同源腦表型的偏側化程度是否主要受基因影響，即偏側化的遺傳度；③ 左右半球同源腦表型是否存在共享的基因及共享程度如何，從而決定基因控制半球共變的程度，即遺傳相關性。需要指出的是，人腦結構偏側化的遺傳機制研究仍處在初期階段，針對上述三個問題，國內外研究缺乏系統性綜述，因此，本文將以遺傳度和遺傳相關性為主要考察因素，分別從遺傳度的偏側化、偏側化的遺傳度及遺傳相關性三大層面，對人腦結構偏側化的遺傳效應這一領域進行綜述介紹。
1 基于雙生子的定量遺傳分析描述
1.1 遺傳度
廣義遺傳度反映了對遺傳度估計的加性、顯性和交互的基因貢獻，具體計算公式如式（1）所示：
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其中，h2是遺傳度，σg2是由遺傳因素引起的性狀變異，σP2是總的表型（測量）性狀變異。這個定義包含了遺傳變異的多個來源，所以廣義遺傳度對于選擇性動物育種以及某些類型的人類行為遺傳學研究尤為重要。而狹義遺傳度僅反映加性（等位）遺傳效應對遺傳度估計的貢獻，具體計算公式如式（2）所示：
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σa2是由加性遺傳因素引起的性狀變異。這種加性遺傳效應只是總遺傳效應的一部分，它指的是由等位基因置換的加性效應對表型變異的解釋程度，進而使異卵雙生子等位基因的遺傳貢獻是同卵雙生子的一半。由于分子遺傳學實驗將等位基因變異映射到性狀變異，因此狹義遺傳度是大多數現代遺傳學研究的焦點，這其中也包括影像遺傳學研究。
遺傳度估計值在 0～1 之間，其中，遺傳度為 0，則表明性狀變異不受基因影響，而 1 表示性狀變異完全由基因決定。對于遺傳度為 0.5 的估計值，則意味著在特定群體中某一性狀變異的 50% 是由遺傳變異引起的。遺傳度估計在統計上呈現出的差異具有統計學意義則表明該性狀受到基因影響強烈，進而使其成為特定遺傳分析的目標。另外，遺傳度的研究可以初步揭示影響大腦性狀的遺傳信息，有助于在遺傳分析中對具有遺傳性的腦表型進行優先排序[22]，因此遺傳度的計算是一個有價值的分析。
1.2 遺傳相關性
遺傳相關性是指兩個變量間遺傳度的重疊程度，具體定義為兩個變量之間的遺傳協方差除以它們的遺傳方差乘積的平方根[23]。如果遺傳相關性系數很高，則認為左右半球大部分變異受共同的遺傳因素影響[24]。遺傳相關性檢驗的是基因對左右腦性狀協變的貢獻程度，通過研究大腦兩側同源區域間的遺傳相關性，研究者可以確定影響一個半球表型變化的遺傳因素在何種程度上影響對側半球，進而探究左右半球的組織結構共變的遺傳基礎。關于遺傳相關性，需要注意的是，兩個性狀間的遺傳相關性存在的原因有可能是某些遺傳變異同時影響兩個性狀，或者是影響性狀的遺傳變異在基因組排列上彼此接近（稱為連鎖不平衡）；另外，如果任何一個性狀的遺傳度都很低，那么即使性狀間的遺傳協方差很高，這種高的遺傳協方差對遺傳相關性的貢獻可能也很小。
2 人腦結構偏側化的遺傳效應研究
回顧已有雙生子研究發現，基于結構磁共振影像（structural MRI，sMRI）及彌散磁共振影像（diffusion MRI，dMRI）等模態，不論是從人腦遺傳度的偏側化研究層面還是人腦偏側化的遺傳度層面，亦或是遺傳相關性層面，都表明人腦結構的偏側化是具有遺傳基礎的。
2.1 人腦結構的遺傳度的偏側化研究
大多數偏側化的遺傳效應研究均是圍繞著遺傳度的偏側化進行，即聚焦在基因對左右半腦結構的影響是否存在偏側化，也就是遺傳貢獻的半球差異。目前相關的研究主要集中在大腦灰質特定腦區或大腦白質特定的纖維束層面。
2.1.1 基于 sMRI 的遺傳度的偏側化研究
遺傳度的偏側化研究多數是基于 sMRI 對大腦灰質體積、皮層厚度或表面積等結構表型進行遺傳度的半球差異比較。如 Eyler 等[25]通過研究左右半球同源腦區皮層表面積和厚度的遺傳度，發現不存在遺傳度的半球差異，因此，研究者認為基因對左右半球的影響呈現對稱的模式，即基因在決定偏側的腦表型方面作用不大。類似地，另有幾篇研究也報道了左右腦區具有相似的遺傳度估計[26-27]，盡管 Zhao 等[28]對遺傳度的估計是基于單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）進行的，但仍可以作為狹義遺傳度的概念反映出特定腦表型的遺傳信息。與上述不同的是，多數遺傳度的偏側化研究均表明，大腦某側半球受基因影響更強烈，即存在遺傳度的半球差異，如 Geschwind 等[29]通過研究利手與皮層偏側基因模型的關系，發現左側顳葉和左側額葉的體積受環境影響較強，但是對應的右側腦區受基因影響較大，存在遺傳的右偏效應，進而暗示右腦結構更易受基因影響，而左腦更易受環境因素的塑造，這可能是由于左腦的發育周期更長所導致；而 Yoon 等[30]通過分析 8 歲雙生子皮層厚度的遺傳度，發現左半球涉及語言加工和軀體感覺系統的腦區更易受基因的影響，存在遺傳的左偏效應，這與 7～9 歲兒童智商和體格發育相符，類似的左偏效應在其后續的皮層表面積的遺傳度研究中得到進一步證實[31]，這意味著大腦皮層在發育過程中可能經歷不同的基因影響，其中語言主導的左側皮層比右側更易受基因影響；另外，van der Lee 等[32]基于體素水平上也發現了左半球的語言區遺傳度更高。
上述遺傳度的偏側化研究結果表明，不對稱的遺傳效應存在于大多數的腦結構表型中，且具有區域特異性。部分差異性的結論可能是由于遺傳和環境交互效應形成的半球局部形態學特征或發育的影響所導致的不同的遺傳度估計。
2.1.2 基于 dMRI 的遺傳度的偏側化研究
迄今為止，基于 dMRI 的腦白質遺傳度的偏側化研究還非常少。如 Yoon 等[33]通過研究健康同齡兒童雙生子的人腦結構變化的遺傳效應，發現總腦容量包括灰質和白質均受基因影響較強，且這種影響是左偏的，即相較于右半球腦白質體積，基因對左半球的腦白質體積的影響更強。此外，左側腦葉體積的結構變異也表現出較強的基因效應，特別是左顳葉和左頂葉對應的白質結構變異的遺傳度較大。上述研究結果表明，腦白質體積總量及特定腦葉存在著左偏的遺傳效應。再進一步考慮到發育可能會影響遺傳因素對大腦結構變異的效應，這種腦白質遺傳度的左偏可能和人腦右半球神經回路較晚的成熟過程有關[34]。
2.2 人腦結構的偏側化的遺傳度研究現狀
基于人腦結構的偏側化的遺傳效應研究范疇，部分研究者還對人腦左右半球的差異進行了遺傳度分析，即探討左右半腦結構的偏側化程度是否具有較強的遺傳效應。目前相關的研究也主要集中在腦白質纖維束或特定腦區層面。需要說明的是，遺傳度的偏側化和偏側化的遺傳度是兩個不同的概念，并不能預期人腦某一特定表型的偏側化受基因影響強烈，其遺傳度就存在較強的半球差異，反之亦然。
2.2.1 基于 sMRI 的偏側化的遺傳度研究
大部分的人腦結構偏側化的遺傳度研究均聚焦探討基因對皮下核團偏側化的變異的貢獻。如 Eyler 等[25]基于腦體積參數，采用標準偏側化指標，測得蒼白球遺傳度為 0.32，伏核為 0.37，均為中等的遺傳度水平；另外，Guadalupe 等[35]基于家族譜系的研究發現蒼白球、海馬體、殼核和丘腦的皮下組織的偏側化指標也顯示出中等的遺傳度。除皮下核團外，Kong 等[6]對大腦皮層區域的偏側化進行研究，發現在全腦水平上，皮層厚度和表面積的偏側化程度較低，但其統計上具有顯著的遺傳度，且在腦區水平上，額中回、扣帶回、顳上回等區域的皮層厚度和表面積的偏側化也存在較強的遺傳效應。
上述研究表明，基因對人腦結構的偏側化是有貢獻的，結合已有研究檢測到的胎兒行為上和解剖上的不對稱性[36-39]，可以推測出兩半球之間的差異至少在子宮發育中已進行基因編碼[14]。
2.2.2 基于 dMRI 的偏側化的遺傳度研究
目前僅有個別研究者聚焦于腦白質纖維束偏側化的遺傳效應研究，如 Jahanshad 等[40]基于體素水平計算腦白質纖維的各向異性分數（fractional anisotropy，FA）的偏側化程度，揭示了額枕下束和丘腦前輻射的纖維束 FA 的偏側化受基因的強烈影響，且該研究者還進一步發現配準模板和樣本量大小并不會影響基因因素對腦白質偏側的決定作用。有意思的是，研究者還發現遺傳/環境對個體間大腦偏側化差異的影響具有年齡效應，即具有不同偏側化發育軌跡的大腦白質結構受遺傳/環境影響比例不同，研究者通過將弓狀束分段（長段、前段和后段）并分析各段偏側化的遺傳影響，發現長段的 FA 與平均彌散系數（mean diffusivity，MD）偏側化受基因影響較強，而涉及語言和社會認知等高階處理的弓狀束后段的偏側化發育最遲達到穩定，受基因影響最弱[41]。
上述研究表明人腦白質纖維束的偏側化受基因的影響強烈，且這種影響與纖維束的偏側化程度及發育密切相關，這可能與人腦白質纖維束偏側化異質性有關[42]，進而導致偏側化后發育的腦白質纖維更容易收到環境壓力的侵害，進而使基因的效力相對更低。
2.3 左右半球的遺傳相關性的研究現狀
大腦左右半球偏側化的遺傳效應還可以用遺傳相關性來探討，通過研究大腦兩半球同源區域間的遺傳相關性，研究者可以確定左右半球對應結構是否存在相同遺傳因素影響及影響程度如何，從而檢驗了遺傳對左右半腦的性狀之間協變的貢獻，進而提供了左右半球的組織結構共變的基因洞察[43]。
目前，左右半球的遺傳相關性研究僅在腦灰質層面進行，腦白質層面上還相對匱乏。基于皮層表面積及皮層厚度，研究者發現左右半球腦室、皮下核團及扣帶回、額中回、海馬旁回、顳上回、頂下回等特定腦區的遺傳相關性都很高[6, 25]。類似的，Guadalupe 等[35]也發現部分皮下核團的左右結構體積間的遺傳相關性很高，這表明左右半腦間存在相當程度的共享基因共同影響兩半球。值得注意的是，當遺傳相關性為 1 時，表示左右半腦存在完全共享的基因，而以上大多數結構的遺傳相關性在統計上均顯著不同于 1，進而暗示盡管影響左右半球結構變異的大多數基因是共享的，但每個半球都存在一些特異的基因，這些半球內獨有的基因效應為大腦結構偏側化的遺傳做出貢獻。
3 總結和展望
基于 MRI 的研究表明，人腦結構偏側化是有遺傳基礎的。盡管如此，基于定量遺傳分析和神經影像研究的局限性在一定程度上限制了人腦結構偏側化遺傳機制的進一步研究。
首先作為描述群體特性的遺傳度，針對的是基因在特定群體成員性狀變異的影響程度，這可能是具有人群特異性的，即遺傳度不是一個表型的固定屬性，它的估計取決于遺傳因素、環境因素及其交互作用的相對貢獻，對不同人群的分析可能會導致對遺傳度的不同估計[26, 44]，因此當祖先或環境改變后不具備普遍性；其次，遺傳度和遺傳相關性著重強調的是多個微效基因型值累加的加性基因效應[45]，但對于哪些特定基因起作用，涉及多少基因，或者任何一個基因對性狀的影響如何并未可知，因此無法對影響偏側化的具體特定基因進行定位，進而局限了人們理解典型及非典型的大腦偏側的生物學機制；此外，研究表明遺傳度會隨著人群發育、老化而改變[22, 46]，具有區域特異性，因此當使用神經成像措施作為連接基因、環境和行為的中間表型時，應考慮特定大腦區域和人群年齡的影響[46]；最后，目前大部分研究都是基于 MRI 在單條纖維束或腦區水平上進行研究，忽略了半腦全局連接水平上偏側化的遺傳效應，進而缺乏對大腦整體組織模式偏側化底層機制的基因信息的思考。
在基于 MRI 對人腦結構偏側化的遺傳效應分析中，今后還面臨著諸多挑戰。其一，考慮到“人腦連接組”能從全局系統層面更好地描述人腦結構連接模式及規律，因此未來基于復雜腦網絡展開偏側化的遺傳效應探討，將有助于在連接組織關系層面上更好地理解人腦偏側化的遺傳機制，從而提供獨立于體積或皮層厚度等特性的大腦結構的遺傳信息。其二，鑒于人腦在不同發育階段的特異性偏側化特點及在腦疾病狀態下的異常偏側化，利用縱向發育及疾病分析探索正常發育及病理性腦的偏側化的遺傳機制將是未來研究的重要課題。其三，針對腦結構偏側化遺傳效應研究中具有強烈遺傳度/遺傳相關性的腦表型，篩選出與半球特異性相關的基因多態性位點，將對于理解人腦偏側化的基因機制及探索其生化通路有著重要意義。
綜上所述，本文分別從遺傳度的偏側化、偏側化的遺傳度及遺傳相關性三個方面回顧了基于 MRI 的人腦結構偏側化的遺傳效應的近期研究，探索了其偏側化的定量遺傳證據。未來隨著基因數據、多模態影像數據及基因分析技術的整合發展，將為洞察人腦偏側化的發生機制和進化起源提供更精準的遺傳依據，進而使從偏側化的視角探討神經發育障礙的病因學成為現實。
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。