對于那些傳統治療如行為療法、藥物治療等效果不佳的頑固性下尿路功能障礙患者，神經調控術逐漸成為可供選擇的治療方案。目前，各類神經調控技術已經被越來越多的學者應用于動物實驗及臨床研究中，并且研究者們在繼續尋找更有效的治療下尿路功能障礙的神經調控方法以及對神經調控的作用機制進行探索。本文綜述了目前常用的神經調控技術的作用原理及優勢，并對近年來一些新的神經調控技術在排尿功能障礙治療領域的應用進行分析，展示其未來的發展方向及應用前景。
引用本文： 王祎明, 陳國慶, 英小倩, 廖利民. 神經調控技術在下尿路功能障礙中的應用進展. 生物醫學工程學雜志, 2020, 37(2): 211-218. doi: 10.7507/1001-5515.201911078 復制
引言
下尿路功能障礙（lower urinary tract dysfunction，LUTD）是指膀胱尿道在儲尿期和/或排尿期存在的功能障礙，常常由此表現出相應的癥狀。儲尿期癥狀包括尿頻、尿急、急迫性尿失禁等，排尿期癥狀包括尿流弱、排尿困難等。臨床上引起下尿路功能障礙的常見疾病包括前列腺增生、膀胱過度活動癥、急迫性尿失禁、間質性膀胱炎、神經源性膀胱和非梗阻性尿潴留等。行為治療及藥物治療往往作為這些下尿路功能障礙疾病的首選治療。對于頑固性的下尿路功能障礙患者，保守治療療效欠佳時，可選擇一些泌尿外科功能重建手術，但適應癥要求嚴格且手術風險較大。自 20 世紀初以來，神經電刺激和神經調控術的發展讓人們對下尿路功能障礙的生理過程有了新的認識，目前骶神經調控、脛神經刺激已被廣泛應用于難治性下尿路功能障礙疾病的臨床治療中。另外，足底神經刺激、陰部神經刺激、膀胱腔內電刺激等也被應用于下尿路癥狀治療的動物實驗與臨床研究中。在患者選擇方面，對于那些解剖性低順應膀胱、梗阻性排尿困難、泌尿系惡性腫瘤、膀胱攣縮、上尿路嚴重受損、進行性神經系統疾病以及完全截癱的患者不應接受神經調控的治療。
1 骶神經調控術
骶神經調控術（sacral neuromodulation，SNM）是一種利用介入技術將低頻電脈沖連續施加于特定骶神經，以此興奮或抑制神經通路，調節異常骶神經反射弧，進而影響與調節膀胱、尿道/肛門括約肌、盆底等骶神經支配區域，從而達到治療效果的神經調節技術。骶神經調控治療分為兩個階段，包括第一階段（體驗階段）骶神經調控電極植入術和第二階段骶神經永久刺激器植入術。體驗階段 1～4 周，評估以癥狀日記為主，與術前基線癥狀相比，評估有效性，如癥狀改善 ≥ 50% 或雖未及 50% 但達到患者預期，可建議行第二階段神經刺激器永久植入。
SNM 自 1997 年被美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準用于臨床，可廣泛應用于各種難治性下尿路功能障礙的患者[1-3]，如難治性急迫性尿失禁、頑固性尿頻-尿急綜合征、非梗阻性尿潴留以及大便失禁。隨著人們不斷的努力和嘗試，在過去的十幾年中，SNM 經歷了巨大的技術革新[4]。最初，在測試階段使用的是臨時測試電極，植入階段需要拔除臨時電極，在全麻下將永久非倒刺四觸點電極和刺激器通過開放手術方式同時埋入體內。2003 年，Spinelli 等[5]將新型倒刺電極應用于臨床，這種電極帶有四個硅膠倒刺，能夠自固定，測試階段就可以經皮穿刺放置此種電極，同時術中結合 X 線透視技術明顯提高了電極放置的精確率。使用新型倒刺電極后，電極的移位率由原來的 50% 減少到 10%[6]，測試陽性率由原來的 29% 提高到 90%[7]，測試的時間可以延長[8]，測試成功后，不用更換電極，常選擇局麻植入刺激器，因此具有很大的優越性[9]。2006 年歐洲和美國批準了 Interstim II 刺激器應用于臨床。Interstim II 刺激器的體積和重量都比原來減少 50% 以上，且可以不用延長線而直接同電極連接，使永久植入更簡單更微創。歐洲的多中心研究表明，使用 Interstim II 刺激器能明顯縮短手術時間，減輕患者的不適[10]。
1.1 作用機制
目前骶神經調控作用機制尚未完全闡明。有學者認為，骶神經調控主要是通過軀體傳入神經成分發揮對下尿路功能的影響，因為起效的刺激強度并沒有激活橫紋肌的運動[11]，也沒有引起內臟神經甚至 Aδ 纖維的反應[12]。刺激骶神經的軀體傳入成分抑制膀胱傳入活動，阻斷異常感覺向脊髓和大腦的傳遞，抑制中間神經元向腦橋排尿中樞的感覺傳遞；直接抑制傳出通路上的骶副交感節前神經元；還能夠抑制膀胱、尿道反射，關閉膀胱頸口，這種機制阻止了非隨意排尿（反射排尿），但并不抑制隨意排尿[13-14]，最終可以恢復排尿反射通路內興奮與抑制之間的正常平衡關系，從而達到治療膀胱過度活動癥（over activity bladder，OAB）的目的。
近年來，有學者從大腦功能的水平開始研究 SNM 對 OAB 的影響。Blok 等[15]利用正電子發射計算機斷層掃描（positron emission tomography，PET）進行 SNM 治療機制的初步探索發現，經過短期的 SNM 治療后，右中央后回、左側頂葉皮層、前額葉皮層和腦島活動增強，腹內側前額皮層被激活，而左內側小腦活動減弱；長期持續治療后，左下后顳葉、頂葉、前運動皮層和雙側背外側前額葉皮層活動增強，右側前運動皮層和小腦外側和中間、扣帶回中部、腹內側前額皮層、右背外側前額葉皮層和皮層下左側杏仁核中/海馬、相鄰的中腦和丘腦中部以及左小腦活動減弱。此外，排尿和儲尿相關的腦干活動并未改變。與 PET 相比，功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）能更精確地反映 SNM 治療 OAB 過程中大腦功能的改變。對此本團隊做了大量相關研究，發表了一篇關于健康志愿者大腦控制膀胱儲尿期的靜息態 fMRI 研究[16]，研究顯示，在膀胱充盈狀態，前額葉、前扣帶回、下丘腦、顳葉、左側尾狀核的活動增強；同時提出激活區域存在性別差異；而且顳葉作為默認網絡的一部分，需要未來更深入地研究它的控尿機制。
另外，也有學者對 SNM 過程中的神經遞質變化進行探索。Jiang 等[17]的研究顯示脊髓上水平的 GABA 受體在 SNM 治療 OAB 中起到重要作用，阻斷 GABA 受體后出現的刺激后抑制現象是由阿片類機制介導的。本團隊[18]研究表明阿片類受體作為重要角色參與了 SNM 對膀胱過度活動的抑制。
1.2 近年來的發展
目前的研究認為電極觸點貼近骶 3 神經孔腹側內緣的位置，距神經最近，因為骶神經在骶孔腹側內緣的位置較為固定，而遠端的神經走行方向變異較多[19]。骶神經調控所用的電極觸點個數通常是 4 個。2016 年，杭州承諾醫療科技有限公司研發了 6 觸點電極，該電極在單位長度內增加了觸點個數。本團隊[20]研究表明國產新型 6 觸點電極骶神經刺激系統和 4 觸點電極骶神經刺激系統均可以抑制膀胱過度活動，兩者的有效性無顯著差異，但 6 觸點電極骶神經刺激系統電極敏感電壓低于 2 V 的觸點個數明顯高于 4 觸點電極，這為植入后的程控增加了多種組合方式。
一種小型的可充電的骶神經脈沖發生器系統 Axonicsr-SNM System（Axonics Modulation Technologies，美國）于 2016 年在歐洲及加拿大被批準用于臨床。這款可充電的脈沖發生器體積僅有 5 cm3，比美敦力的二代脈沖發生器縮小了超過 60%，而使用壽命至少為 15 年。二期植入后的患者需要每兩周對脈沖發生器充電一次[21]。新的可充電刺激系統進一步增加了骶神經調控治療的經濟-成本效益。此外，2019 年 2 月這款可充電的骶神經調控系統成為第一個在歐洲被批準的在患者植入后可以進行 1.5 T、3.0 T 全身系統核磁檢查的骶神經調控系統[22]。
目前臨床上應用的骶神經調控刺激系統依賴進口且價格昂貴，患者的經濟負擔非常沉重。杭州承諾醫療科技有限公司和北京品馳醫療設備有限公司等致力于完全自主知識產權的國產神經調控刺激系統的研制和產業化，旨在降低產品的價格，從而將該療法惠及更多的患者[23]。
傳統的 SNM 手術操作依賴于 X 線的定位，但對于骶尾椎畸形、骨折或骶神經孔狹小的患者來說，X 線定位較為困難。近年來，隨著三維（three-dimensional，3D）打印技術在醫學領域的應用越來越廣，有學者研究利用 3D 打印制造個體化穿刺導航模板輔助 SNM 穿刺技術，顯著提高了手術效率和穿刺的準確性[24]。3D 打印技術的應用可以大大減少 X 線輻射暴露時間，但不能完全脫離使用 X 線，因為需要判斷植入電極的位置。Ben-Ari 等[25]描述了在超聲引導下經骶骨旁入路定位骶叢神經的可行性。Shakuri-Rad 等[26]進一步將超聲引入到 SNM 中，通過術中超聲輔助 S3 骶孔穿刺，減少了射線暴露劑量及穿刺進針次數。陳琦[27]研發了超聲引導 S3 神經的定位裝置，簡化了操作流程。
對骶神經調控刺激參數的研究也一直在進行。目前推薦常用參數是：頻率 14 Hz，脈寬 210 μs。本團隊[28]對豬骶神經調控的研究表明：在 15、30、50 Hz 頻率刺激下膀胱容量顯著增加，但三個頻率的刺激效果之間并無顯著的差異，這說明 15 Hz 是進行 SNM 較合適的頻率，更高頻率的刺激并沒有產生更好的效果。此外，網絡遠程程控、變頻刺激等研究方向也在探索中。
2 脛神經刺激
脛后神經刺激（posterior tibial nerve stimulation，PTNS）是治療 OAB 的一種微創外周神經刺激療法。脛后神經刺激的靈感來源于中國傳統醫學中的針灸學，通過針刺脛后神經上的穴位影響膀胱功能，針刺點靠近“三陰交”。脛后神經包含 L4～S3 的神經纖維，與支配膀胱和盆底的神經纖維起源于相同的脊髓節段。
脛神經刺激器有兩類：① 經皮刺激器，可以用針電極也可以使用表面電極；② 可植入式脛神經刺激器。經皮脛神經刺激的位置為脛骨內踝上方 5 cm，目前脛神經的刺激頻率通常為 5～20 Hz，根據患者的耐受程度調整刺激強度。刺激方式為一周 2 次，每次 30 min，連續刺激 12 周，通過排尿日記監測患者的癥狀改善情況。MacDiarmid 等[29]進行了 PTNS 治療對患者長期影響的研究，總體反應評估顯示，分別在術后 6 個月及 12 個月有 94% 和 96% 的患者癥狀持續改善。然而，這種治療主要的局限性是需要持續與重復的操作而且耗時，但同時研究表明，相比其他治療方法，PTNS 可能更具有成本效益[30]。BlueWind 醫學公司生產了一個可植入式脛神經刺激器 RenovaiStim，將刺激器經手術植入或經皮注射貼于脛神經周圍，可通過外部設備調整刺激參數，經無線模式刺激脛神經。該刺激器的優點在于可充當腳環隨身攜帶，患者可在家中自行操作，推薦治療方案為每日行 30 min 刺激。Elneil 等[31]通過一個前瞻性多中心研究表明，這種可植入脛神經刺激器可明顯改善 OAB 癥狀。脛神經刺激激活的軸突數量比 SNM 激活的要少很多[32]，因此脛神經刺激可能沒有 SNM 效果好。2017 年，本團隊[33]研究表明，聯合刺激顯著地增加了膀胱容量，其抑制作用的效果優于單獨的骶神經或脛神經刺激。
3 足底神經刺激
脛神經向下走行于足底，那么刺激足底皮膚可以間接地刺激脛神經分支，從而達到抑制 OAB 的作用。這一想法在貓身上得到了證實，無創地通過表面電極刺激足底皮膚，抑制了貓的膀胱活動，提高了膀胱容量。Tai 等[34]發現通過表面貼片電極刺激膀胱過度活動貓模型的足部，可以抑制逼尿肌過度活動并且有刺激后的抑制作用。足部電刺激的機制并不是很清楚，可能是通過足部的神經介導的。刺激電極放置到足底皮膚的表面，而不是直接刺激神經，那么激活的到底是哪條神經呢？脛神經在內踝下面走行到足底，分支到足底的側緣及中間，也就是表面貼片電極覆蓋的位置。這些神經進一步分支支配腳趾。因此，足底電刺激可能是通過激活足底脛神經傳入神經纖維的分支實現作用。足底電刺激使用的頻率同脛神經刺激的參數相似，通常為 5～20 Hz[35]。近期，Chen 等[36]報道了足部電刺激能夠延遲健康人的膀胱充盈感覺，并且能夠增加膀胱容量。8 名健康志愿者經過 90 min 的足部電刺激，每次排尿量由刺激前的（350 ± 22）mL 增加到（547 ± 52）mL。在此基礎上，本團隊[37]對一組膀胱擴大術后的神經源性膀胱患者進行了足部神經電刺激治療，進一步驗證了足底電刺激的有效結果。在對脊髓損傷后的神經源性膀胱大鼠的足底電刺激研究中，發現 2 倍和 4 倍閾值的足部電刺激可以分別將膀胱容量增加 68.9% ± 20.82% 和 120.9% ± 24.82%[38]。這種治療同脛神經電刺激一樣，需要持續與重復操作，但更具有成本效益且操作方便。
4 陰部神經刺激
膀胱傳入反射通過骶神經中間神經元發揮作用，隨后通過直接支配尿道括約肌的陰部神經傳出通路來激活儲存功能，因此陰部神經能夠成為神經調控治療的合理靶點。Hokanson 等[39]通過刺激 OAB 大鼠模型陰部神經感覺支能夠增加大鼠的膀胱容量。Jiang 等[40]在壓力性尿失禁的大鼠模型研究中發現，陰部神經刺激可能通過上調運動神經元中的腦源性神經營養因子來促進神經元再生。
陰部神經電刺激的相關動物實驗發現，陰部神經主干或其分支的電刺激對膀胱活動的影響是具有頻率依賴性的[41-42]：3～10 Hz 陰部神經主干電刺激可抑制膀胱收縮，20～50 Hz 的刺激可誘發膀胱收縮，高頻電刺激陰部神經可阻斷外括約肌收縮從而導致括約肌松弛的作用。根據陰部神經電刺激頻率依賴性的特點，Cai 等[43]應用一種由實驗室自行設計制造的適合貓陰部神經的新型可植入性陰部神經刺激器進行動物實驗。該刺激器特點是：通過無線網絡控制，有三個輸出頻道，即頻道 1 為雙極袖套電極產生電荷平衡的雙相脈沖波，頻率 1～100 Hz，電流 0.05～10 mA，脈寬 0.03～1 ms；頻道 2 和 3 為三級袖套電極，用于陰部神經阻滯，能輸出高頻（1～30 kHz，0.1～15 mA）雙相方波。這種刺激器作用過程是：① 通過 5 Hz 陰部神經刺激在儲尿期抑制膀胱收縮；② 排尿期通過將陰部神經刺激調整為 20～30 Hz 誘發膀胱收縮反射，同時用高頻刺激雙側陰部神經防止逼尿肌外括約肌協同失調的發生，如此實現低壓排尿。此研究證實了這種刺激器在貓身上的可行性。
未來將會進一步研發陰部神經刺激系統，通過變化不同的頻率，同時解決脊髓損傷患者儲尿期和排尿期的障礙，實現自控排尿。
5 骶神經前根電刺激
在過去的 25～30 年里，Brindley 尋求用神經刺激的方法治療排尿功能障礙[44-45]。Brindley 刺激器是最常用的裝置之一。Madersbacher 等描述了應用這種方法的先決條件：① 盆神經骶髓核和膀胱之間有完整的神經傳導通路；② 膀胱具有收縮能力。該方法主要應用于具有低效或無反射性排尿功能的脊髓損傷患者人群。通常用骶神經后根完全切斷術來避免同時刺激到膀胱和橫紋肌外括約肌，這種方法能夠消除可能存在的反射性尿失禁并改善膀胱順應性。即使沒有做后根切斷，刺激序列和參數本身及其產生的神經生理影響所導致的橫紋肌外括約肌協同失調也要比脊髓損傷患者反射性排尿中出現的少。Brindley 認為，進行完全性骶神經傳入阻滯通常要排除那些具有外陰部感覺或有效反射性勃起的患者。電極放在硬膜內 S2、S3 和 S4 神經根，但每對電極能夠獨立激活。逼尿肌通常由 S3 神經支配，并有較少的 S2 或 S4 神經參與；直腸刺激要依靠三個神經根；勃起刺激主要通過 S2 神經根進行，S3 有少量參與，與 S4 無關。針對每位患者設置特定的刺激模式包括排尿、排便、勃起程序是可行的。然而，腹側的骶神經根（前根）攜帶有支配膀胱的副交感神經纖維以及支配到橫紋外括約肌軀體神經纖維，因此，骶神經前根刺激有時會導致逼尿肌-外括約肌（橫紋括約肌）協同失調。
現階段 Brindley 刺激器的應用原理是刺激后排尿（post stimulus voiding），這個術語是由喬納斯和 Tanagho 首次提出的。在一組刺激序列結束后，外括約肌的橫紋肌相比逼尿肌的平滑肌更快地松弛下來，應用間斷脈沖序列刺激時，可以持續保持膀胱內高壓，這樣能夠在脈沖序列刺激之間實現排尿。關于這個理論以及其他能夠克服刺激導致的括約肌協同失調并達到低壓排空膀胱的方法，Rijkhoff 等[44]做了詳盡的回顧。文章指出刺激后排尿有一些缺點，由于這種噴射式排尿的壓力高于正常膀胱壓，當刺激參數沒有被恰當地矯正時，逼尿肌壓力會變得相當高，這會對上尿路產生風險；在刺激過程中會發生下肢運動，這是因為被刺激的神經根里也包含了支配下肢肌肉的神經纖維，這種情況會對患者造成麻煩。
Brindley[45]詳細回顧了首批 500 例植入 Brindley 刺激器的患者。在這些病例中，有 2 例失訪和 21 例死亡。死亡病例中有 2 例死于敗血癥（其中一例明確與植入物無相關，另一例的具體情況未提及），1 例死于與植入物相關的腎功能衰竭，有 5 例死因不明。95 例患者進行了修復手術，6 例患者移除了刺激器（4 例為感染），2 例患者等待修復手術。有 45 例患者由于各種原因未使用刺激器（刺激器本身能夠正常使用）。其他全部使用刺激器的患者中，411 例患者是為了排尿，其中大部分也是為了排便，只有 13 例患者僅針對排便。365 例完全傳入阻滯的患者中有 2 例出現上尿路損壞；135 例不全傳入阻滯或沒有進行傳入阻滯的患者中有 10 例出現上尿路損壞，這 10 例患者中有 2 例進展到腎功能不全，其中 1 例因腎衰竭死亡。
van Kerrebroeck 等[46]報道了 52 例患者應用 Finetech-Brindley 刺激器的結果。這些患者是從 226 例患者中篩選出來的，所有患者接受了完全性骶神經后根切斷術。其中 37 例患者隨訪了 6 個月，這些患者中，有 73% 達到日間完全控尿，86% 達到夜間控尿。他們的膀胱容量和順應性顯著增加并且殘余尿量明顯減少。并發癥包括 23 例腦脊液漏（后來癥狀自行消失）、1 例神經損傷以及由于電極線斷裂造成的植入失敗（后來成功進行了修復手術）。Dahms 等[47]通過設計不同的手術方式來嘗試實現僅引起膀胱收縮的刺激。他們也總結了接受骶神經前根刺激的脊髓損傷患者的總體成功率大約為 75%。近年來的腹腔鏡技術已經大大減小了這個手術的損傷程度，也許未來這一技術能夠對患者發揮作用。
6 經尿道膀胱腔內電刺激
Fischer 等[48]認為，只有不完全的中樞或外周神經損傷的患者適合經尿道膀胱腔內電刺激（intravesical electrical stimulation，IVES）。這類患者在膀胱和大腦中樞之間至少保留了一些神經通路，但無法進行正常工作。在這種情況下，IVES 被假設可以激活膀胱壁特異性的機械感受器。這些受體的去極化可能會激活內在的運動系統，導致小范圍的局部肌肉收縮從而進一步使受體細胞去極化。一旦局部運動反應達到一定的強度，“激活傳入神經”開始，意味著刺激感覺產生并沿著傳入通路傳到相應的大腦結構。這會及時地加強傳出通路，并且這些刺激會帶來更加協調的以及更強的逼尿肌收縮。Ebner 等[49]對作用機制做了簡單的總結，即正常排尿反射的人工激活，并進一步認為反復激活這種通路可能會加強自主排尿的效果。
先天性神經源膀胱功能障礙的患兒從未體驗過正常的排尿沖動，這類患者需要通過生物反饋系統訓練使其明白 IVES 產生新的排尿沖動的性質和意義。這種刺激的感受對其他類型患者也很重要。因為刺激發出使逼尿肌收縮的信號，無論能否引發自主控制逼尿肌，以及效果達到了多大的程度，都要通過正反饋過程證明。
這項技術直接在膀胱腔內進行單極電刺激，具體操作是將刺激電極裝在特制的導尿管頭部，插入膀胱內進行電刺激。生理鹽水作為膀胱腔內的電流導體，通過連接在導尿管上的水壓計來直觀地記錄逼尿肌的收縮，這樣可以反饋給患者，增加患者對刺激的感受。膀胱訓練計劃必須與 IVES 結合起來，并且要實現高度的個性化。只有那些受體仍然具有反應性且逼尿肌仍具有收縮能力的不完全脊髓損傷患者，才可能從這項技術中受益。此外，要想實現有意識的控尿，皮層反射通路必須完整。
Fischer 等將這項技術應用于不完全脊髓損傷患者以及那些支配膀胱的神經（外周或中樞）受到不完全損傷的患者，還有先天性神經源性下尿路功能障礙的患兒和非神經源性排尿功能障礙的患者（特別是兒童）。只有骶神經 S2-S4 皮支保留痛覺的患者，排尿情況能夠通過這項技術得到改善。Kaplan 等[50]報道了應用這項技術治療脊髓發育不良的患兒，每天治療一次，留置導尿管的 90 min 內持續刺激 60 min，一個療程共治療 15～30 次，每周 3～5 次。對 62 例患者進行評估，有 42 例完成了至少一個療程。對“治療成功”的判定，嬰幼兒與年齡較大的孩子不一樣。對于嬰幼兒來說，治療成功是指充盈期膀胱壓力降低，膀胱收縮質量提高以及殘余尿量減少。而對于年齡較大的孩子來說，成功的指標是對逼尿肌收縮前和收縮過程中的意識增強，充盈期保持膀胱低壓，排尿期逼尿肌有效地收縮（殘余尿較少），以及有意識排尿或者通過足夠及時的感覺傳入來進行清潔間歇導尿達到控尿。
本團隊[51]對 89 例排尿困難的患者進行 IVES 治療，使用的刺激參數是：雙向方波，刺激強度 1～30 mA，刺激頻率 20～25 Hz，刺激脈寬 0.2 ms，刺激時間 30 min。IVES 治療后 47.2% 的患者殘余尿量改善 > 50%，27% 的患者殘余尿量改善 > 80%；44.8% 的患者膀胱感覺較治療前有不同程度的增強。治療期間，所有患者均未出現逼尿肌過度活動。
7 背根神經節電刺激
背根神經節（dorsal root ganglion，DRG）電刺激治療神經性疼痛已進入臨床實踐。但是，關于骶 DRG 電刺激治療下尿路功能障礙的研究極少。目前普遍認為傳入神經在神經調節中起著主要作用，而傳入神經起源于骶 DRG，因此 DRG 在神經調控中可能有著舉足輕重的作用。
Bruns 等[52]將多通道微電極陣分別插入貓的 S1 和 S2 神經節，在膀胱將要排尿之前進行單通道或者多通道刺激 DRG 神經元，在刺激參數為 1 Hz 和 30～33 Hz、強度 10～50 μA 時可誘發膀胱收縮，這種頻率類似于刺激陰部神經或者其分支誘發膀胱收縮時的參數，但是所需的刺激強度要低于刺激陰部神經的強度。雖然這個研究通過微型電極陣刺激 S1 和 S2 DRG，但是該實驗刺激的是單個神經元，而骶 DRG 內是多種神經元的混合，考慮到以后的臨床轉化，不可能將電極陣插入 DRG 內。但是目前國內外尚未有關于刺激骶 DRG 的表面對膀胱反射影響的研究。
目前研究骶 DRG 電刺激對膀胱反射的作用基于如下幾個主要的理由：① 刺激骶 DRG 可最大程度排除支配下尿路的盆神經和陰部神經運動支的影響；② DRG 鄰近脊柱，與外周神經相比，更不易受外力的影響；③ 臨床上通過微創手段將電極置入 DRG 表面在技術上是可行的[53-54]，未來臨床轉化前景可觀。動物實驗過程中，我們可選擇貓作為實驗對象，因為貓的神經反射與人最為相似，是進行與膀胱反射相關實驗的最佳選擇。通過外科手術將動物椎板打開，直接暴露骶 DRG，用鉤狀電極刺激 DRG 進行實驗。本團隊[55]的研究認為骶 DRG 電刺激對貓膀胱反射的影響具有頻率依賴性，即刺激在低頻率（3～5 Hz）可抑制膀胱活動，而極低頻（0.25～1.25 Hz）和高頻（15～30 Hz）刺激可興奮膀胱活動。骶 DRG 電刺激可以有效抑制生理狀態和膀胱過度活動狀態下的膀胱活動，增加膀胱容量。這個研究結果為將來臨床上實現骶 DRG 電刺激治療膀胱過度活動提供了必要的基礎研究支持。
如果我們可以通過實驗證實骶 DRG 可以治療膀胱功能障礙，那么以后臨床轉化也是有可能實現的。因為關于 DRG 電刺激治療神經性疼痛已經進入臨床階段。Deer 等進行的 DRG 電刺激治療神經性疼痛（包括軀體和/或肢體疼痛）的臨床試驗，總的疼痛緩解率達到 70%；另一項前瞻性多中心研究結果顯示，超過 50% 的患者疼痛緩解達到 50% 或者更高[56-57]。這種手術方法是可以借鑒的。因此，進行骶 DRG 電刺激治療膀胱功能障礙的研究是很有必要的，并且臨床前景可觀。
8 總結
神經刺激和神經調控技術自 19 世紀開始應用以來，經歷了一個世紀，但目前只有骶神經調控和脛神經調控被廣泛應用于臨床。骶神經前根電刺激由于適用人群較少，并且需要切斷骶神經后根，因此在臨床上仍無法大規模開展。膀胱腔內電刺激的應用歷史雖然有 100 余年，但是療效并不確定。陰部神經電刺激、足底神經電刺激、DRG 電刺激雖然在動物實驗中獲得了確實療效，但還需要在臨床上進一步證實和探索。目前需要重點解決的問題是：一、進一步探索神經調控術的有效刺激參數，對不同適應癥的有效參數進行探索，以獲得最優的治療效果。二、推動技術和設備創新，使神經調控術能夠更微創、更便攜和更智能。三、開展相關機制的研究，如利用各種功能成像技術探索大腦和脊髓中樞對神經調控的反應，檢測神經調控對中樞及周圍神經遞質的影響等。相信未來的一天，神經調控技術在功能調控領域能夠取代藥物，改善和恢復器官的功能水平。
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
引言
下尿路功能障礙（lower urinary tract dysfunction，LUTD）是指膀胱尿道在儲尿期和/或排尿期存在的功能障礙，常常由此表現出相應的癥狀。儲尿期癥狀包括尿頻、尿急、急迫性尿失禁等，排尿期癥狀包括尿流弱、排尿困難等。臨床上引起下尿路功能障礙的常見疾病包括前列腺增生、膀胱過度活動癥、急迫性尿失禁、間質性膀胱炎、神經源性膀胱和非梗阻性尿潴留等。行為治療及藥物治療往往作為這些下尿路功能障礙疾病的首選治療。對于頑固性的下尿路功能障礙患者，保守治療療效欠佳時，可選擇一些泌尿外科功能重建手術，但適應癥要求嚴格且手術風險較大。自 20 世紀初以來，神經電刺激和神經調控術的發展讓人們對下尿路功能障礙的生理過程有了新的認識，目前骶神經調控、脛神經刺激已被廣泛應用于難治性下尿路功能障礙疾病的臨床治療中。另外，足底神經刺激、陰部神經刺激、膀胱腔內電刺激等也被應用于下尿路癥狀治療的動物實驗與臨床研究中。在患者選擇方面，對于那些解剖性低順應膀胱、梗阻性排尿困難、泌尿系惡性腫瘤、膀胱攣縮、上尿路嚴重受損、進行性神經系統疾病以及完全截癱的患者不應接受神經調控的治療。
1 骶神經調控術
骶神經調控術（sacral neuromodulation，SNM）是一種利用介入技術將低頻電脈沖連續施加于特定骶神經，以此興奮或抑制神經通路，調節異常骶神經反射弧，進而影響與調節膀胱、尿道/肛門括約肌、盆底等骶神經支配區域，從而達到治療效果的神經調節技術。骶神經調控治療分為兩個階段，包括第一階段（體驗階段）骶神經調控電極植入術和第二階段骶神經永久刺激器植入術。體驗階段 1～4 周，評估以癥狀日記為主，與術前基線癥狀相比，評估有效性，如癥狀改善 ≥ 50% 或雖未及 50% 但達到患者預期，可建議行第二階段神經刺激器永久植入。
SNM 自 1997 年被美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準用于臨床，可廣泛應用于各種難治性下尿路功能障礙的患者[1-3]，如難治性急迫性尿失禁、頑固性尿頻-尿急綜合征、非梗阻性尿潴留以及大便失禁。隨著人們不斷的努力和嘗試，在過去的十幾年中，SNM 經歷了巨大的技術革新[4]。最初，在測試階段使用的是臨時測試電極，植入階段需要拔除臨時電極，在全麻下將永久非倒刺四觸點電極和刺激器通過開放手術方式同時埋入體內。2003 年，Spinelli 等[5]將新型倒刺電極應用于臨床，這種電極帶有四個硅膠倒刺，能夠自固定，測試階段就可以經皮穿刺放置此種電極，同時術中結合 X 線透視技術明顯提高了電極放置的精確率。使用新型倒刺電極后，電極的移位率由原來的 50% 減少到 10%[6]，測試陽性率由原來的 29% 提高到 90%[7]，測試的時間可以延長[8]，測試成功后，不用更換電極，常選擇局麻植入刺激器，因此具有很大的優越性[9]。2006 年歐洲和美國批準了 Interstim II 刺激器應用于臨床。Interstim II 刺激器的體積和重量都比原來減少 50% 以上，且可以不用延長線而直接同電極連接，使永久植入更簡單更微創。歐洲的多中心研究表明，使用 Interstim II 刺激器能明顯縮短手術時間，減輕患者的不適[10]。
1.1 作用機制
目前骶神經調控作用機制尚未完全闡明。有學者認為，骶神經調控主要是通過軀體傳入神經成分發揮對下尿路功能的影響，因為起效的刺激強度并沒有激活橫紋肌的運動[11]，也沒有引起內臟神經甚至 Aδ 纖維的反應[12]。刺激骶神經的軀體傳入成分抑制膀胱傳入活動，阻斷異常感覺向脊髓和大腦的傳遞，抑制中間神經元向腦橋排尿中樞的感覺傳遞；直接抑制傳出通路上的骶副交感節前神經元；還能夠抑制膀胱、尿道反射，關閉膀胱頸口，這種機制阻止了非隨意排尿（反射排尿），但并不抑制隨意排尿[13-14]，最終可以恢復排尿反射通路內興奮與抑制之間的正常平衡關系，從而達到治療膀胱過度活動癥（over activity bladder，OAB）的目的。
近年來，有學者從大腦功能的水平開始研究 SNM 對 OAB 的影響。Blok 等[15]利用正電子發射計算機斷層掃描（positron emission tomography，PET）進行 SNM 治療機制的初步探索發現，經過短期的 SNM 治療后，右中央后回、左側頂葉皮層、前額葉皮層和腦島活動增強，腹內側前額皮層被激活，而左內側小腦活動減弱；長期持續治療后，左下后顳葉、頂葉、前運動皮層和雙側背外側前額葉皮層活動增強，右側前運動皮層和小腦外側和中間、扣帶回中部、腹內側前額皮層、右背外側前額葉皮層和皮層下左側杏仁核中/海馬、相鄰的中腦和丘腦中部以及左小腦活動減弱。此外，排尿和儲尿相關的腦干活動并未改變。與 PET 相比，功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）能更精確地反映 SNM 治療 OAB 過程中大腦功能的改變。對此本團隊做了大量相關研究，發表了一篇關于健康志愿者大腦控制膀胱儲尿期的靜息態 fMRI 研究[16]，研究顯示，在膀胱充盈狀態，前額葉、前扣帶回、下丘腦、顳葉、左側尾狀核的活動增強；同時提出激活區域存在性別差異；而且顳葉作為默認網絡的一部分，需要未來更深入地研究它的控尿機制。
另外，也有學者對 SNM 過程中的神經遞質變化進行探索。Jiang 等[17]的研究顯示脊髓上水平的 GABA 受體在 SNM 治療 OAB 中起到重要作用，阻斷 GABA 受體后出現的刺激后抑制現象是由阿片類機制介導的。本團隊[18]研究表明阿片類受體作為重要角色參與了 SNM 對膀胱過度活動的抑制。
1.2 近年來的發展
目前的研究認為電極觸點貼近骶 3 神經孔腹側內緣的位置，距神經最近，因為骶神經在骶孔腹側內緣的位置較為固定，而遠端的神經走行方向變異較多[19]。骶神經調控所用的電極觸點個數通常是 4 個。2016 年，杭州承諾醫療科技有限公司研發了 6 觸點電極，該電極在單位長度內增加了觸點個數。本團隊[20]研究表明國產新型 6 觸點電極骶神經刺激系統和 4 觸點電極骶神經刺激系統均可以抑制膀胱過度活動，兩者的有效性無顯著差異，但 6 觸點電極骶神經刺激系統電極敏感電壓低于 2 V 的觸點個數明顯高于 4 觸點電極，這為植入后的程控增加了多種組合方式。
一種小型的可充電的骶神經脈沖發生器系統 Axonicsr-SNM System（Axonics Modulation Technologies，美國）于 2016 年在歐洲及加拿大被批準用于臨床。這款可充電的脈沖發生器體積僅有 5 cm3，比美敦力的二代脈沖發生器縮小了超過 60%，而使用壽命至少為 15 年。二期植入后的患者需要每兩周對脈沖發生器充電一次[21]。新的可充電刺激系統進一步增加了骶神經調控治療的經濟-成本效益。此外，2019 年 2 月這款可充電的骶神經調控系統成為第一個在歐洲被批準的在患者植入后可以進行 1.5 T、3.0 T 全身系統核磁檢查的骶神經調控系統[22]。
目前臨床上應用的骶神經調控刺激系統依賴進口且價格昂貴，患者的經濟負擔非常沉重。杭州承諾醫療科技有限公司和北京品馳醫療設備有限公司等致力于完全自主知識產權的國產神經調控刺激系統的研制和產業化，旨在降低產品的價格，從而將該療法惠及更多的患者[23]。
傳統的 SNM 手術操作依賴于 X 線的定位，但對于骶尾椎畸形、骨折或骶神經孔狹小的患者來說，X 線定位較為困難。近年來，隨著三維（three-dimensional，3D）打印技術在醫學領域的應用越來越廣，有學者研究利用 3D 打印制造個體化穿刺導航模板輔助 SNM 穿刺技術，顯著提高了手術效率和穿刺的準確性[24]。3D 打印技術的應用可以大大減少 X 線輻射暴露時間，但不能完全脫離使用 X 線，因為需要判斷植入電極的位置。Ben-Ari 等[25]描述了在超聲引導下經骶骨旁入路定位骶叢神經的可行性。Shakuri-Rad 等[26]進一步將超聲引入到 SNM 中，通過術中超聲輔助 S3 骶孔穿刺，減少了射線暴露劑量及穿刺進針次數。陳琦[27]研發了超聲引導 S3 神經的定位裝置，簡化了操作流程。
對骶神經調控刺激參數的研究也一直在進行。目前推薦常用參數是：頻率 14 Hz，脈寬 210 μs。本團隊[28]對豬骶神經調控的研究表明：在 15、30、50 Hz 頻率刺激下膀胱容量顯著增加，但三個頻率的刺激效果之間并無顯著的差異，這說明 15 Hz 是進行 SNM 較合適的頻率，更高頻率的刺激并沒有產生更好的效果。此外，網絡遠程程控、變頻刺激等研究方向也在探索中。
2 脛神經刺激
脛后神經刺激（posterior tibial nerve stimulation，PTNS）是治療 OAB 的一種微創外周神經刺激療法。脛后神經刺激的靈感來源于中國傳統醫學中的針灸學，通過針刺脛后神經上的穴位影響膀胱功能，針刺點靠近“三陰交”。脛后神經包含 L4～S3 的神經纖維，與支配膀胱和盆底的神經纖維起源于相同的脊髓節段。
脛神經刺激器有兩類：① 經皮刺激器，可以用針電極也可以使用表面電極；② 可植入式脛神經刺激器。經皮脛神經刺激的位置為脛骨內踝上方 5 cm，目前脛神經的刺激頻率通常為 5～20 Hz，根據患者的耐受程度調整刺激強度。刺激方式為一周 2 次，每次 30 min，連續刺激 12 周，通過排尿日記監測患者的癥狀改善情況。MacDiarmid 等[29]進行了 PTNS 治療對患者長期影響的研究，總體反應評估顯示，分別在術后 6 個月及 12 個月有 94% 和 96% 的患者癥狀持續改善。然而，這種治療主要的局限性是需要持續與重復的操作而且耗時，但同時研究表明，相比其他治療方法，PTNS 可能更具有成本效益[30]。BlueWind 醫學公司生產了一個可植入式脛神經刺激器 RenovaiStim，將刺激器經手術植入或經皮注射貼于脛神經周圍，可通過外部設備調整刺激參數，經無線模式刺激脛神經。該刺激器的優點在于可充當腳環隨身攜帶，患者可在家中自行操作，推薦治療方案為每日行 30 min 刺激。Elneil 等[31]通過一個前瞻性多中心研究表明，這種可植入脛神經刺激器可明顯改善 OAB 癥狀。脛神經刺激激活的軸突數量比 SNM 激活的要少很多[32]，因此脛神經刺激可能沒有 SNM 效果好。2017 年，本團隊[33]研究表明，聯合刺激顯著地增加了膀胱容量，其抑制作用的效果優于單獨的骶神經或脛神經刺激。
3 足底神經刺激
脛神經向下走行于足底，那么刺激足底皮膚可以間接地刺激脛神經分支，從而達到抑制 OAB 的作用。這一想法在貓身上得到了證實，無創地通過表面電極刺激足底皮膚，抑制了貓的膀胱活動，提高了膀胱容量。Tai 等[34]發現通過表面貼片電極刺激膀胱過度活動貓模型的足部，可以抑制逼尿肌過度活動并且有刺激后的抑制作用。足部電刺激的機制并不是很清楚，可能是通過足部的神經介導的。刺激電極放置到足底皮膚的表面，而不是直接刺激神經，那么激活的到底是哪條神經呢？脛神經在內踝下面走行到足底，分支到足底的側緣及中間，也就是表面貼片電極覆蓋的位置。這些神經進一步分支支配腳趾。因此，足底電刺激可能是通過激活足底脛神經傳入神經纖維的分支實現作用。足底電刺激使用的頻率同脛神經刺激的參數相似，通常為 5～20 Hz[35]。近期，Chen 等[36]報道了足部電刺激能夠延遲健康人的膀胱充盈感覺，并且能夠增加膀胱容量。8 名健康志愿者經過 90 min 的足部電刺激，每次排尿量由刺激前的（350 ± 22）mL 增加到（547 ± 52）mL。在此基礎上，本團隊[37]對一組膀胱擴大術后的神經源性膀胱患者進行了足部神經電刺激治療，進一步驗證了足底電刺激的有效結果。在對脊髓損傷后的神經源性膀胱大鼠的足底電刺激研究中，發現 2 倍和 4 倍閾值的足部電刺激可以分別將膀胱容量增加 68.9% ± 20.82% 和 120.9% ± 24.82%[38]。這種治療同脛神經電刺激一樣，需要持續與重復操作，但更具有成本效益且操作方便。
4 陰部神經刺激
膀胱傳入反射通過骶神經中間神經元發揮作用，隨后通過直接支配尿道括約肌的陰部神經傳出通路來激活儲存功能，因此陰部神經能夠成為神經調控治療的合理靶點。Hokanson 等[39]通過刺激 OAB 大鼠模型陰部神經感覺支能夠增加大鼠的膀胱容量。Jiang 等[40]在壓力性尿失禁的大鼠模型研究中發現，陰部神經刺激可能通過上調運動神經元中的腦源性神經營養因子來促進神經元再生。
陰部神經電刺激的相關動物實驗發現，陰部神經主干或其分支的電刺激對膀胱活動的影響是具有頻率依賴性的[41-42]：3～10 Hz 陰部神經主干電刺激可抑制膀胱收縮，20～50 Hz 的刺激可誘發膀胱收縮，高頻電刺激陰部神經可阻斷外括約肌收縮從而導致括約肌松弛的作用。根據陰部神經電刺激頻率依賴性的特點，Cai 等[43]應用一種由實驗室自行設計制造的適合貓陰部神經的新型可植入性陰部神經刺激器進行動物實驗。該刺激器特點是：通過無線網絡控制，有三個輸出頻道，即頻道 1 為雙極袖套電極產生電荷平衡的雙相脈沖波，頻率 1～100 Hz，電流 0.05～10 mA，脈寬 0.03～1 ms；頻道 2 和 3 為三級袖套電極，用于陰部神經阻滯，能輸出高頻（1～30 kHz，0.1～15 mA）雙相方波。這種刺激器作用過程是：① 通過 5 Hz 陰部神經刺激在儲尿期抑制膀胱收縮；② 排尿期通過將陰部神經刺激調整為 20～30 Hz 誘發膀胱收縮反射，同時用高頻刺激雙側陰部神經防止逼尿肌外括約肌協同失調的發生，如此實現低壓排尿。此研究證實了這種刺激器在貓身上的可行性。
未來將會進一步研發陰部神經刺激系統，通過變化不同的頻率，同時解決脊髓損傷患者儲尿期和排尿期的障礙，實現自控排尿。
5 骶神經前根電刺激
在過去的 25～30 年里，Brindley 尋求用神經刺激的方法治療排尿功能障礙[44-45]。Brindley 刺激器是最常用的裝置之一。Madersbacher 等描述了應用這種方法的先決條件：① 盆神經骶髓核和膀胱之間有完整的神經傳導通路；② 膀胱具有收縮能力。該方法主要應用于具有低效或無反射性排尿功能的脊髓損傷患者人群。通常用骶神經后根完全切斷術來避免同時刺激到膀胱和橫紋肌外括約肌，這種方法能夠消除可能存在的反射性尿失禁并改善膀胱順應性。即使沒有做后根切斷，刺激序列和參數本身及其產生的神經生理影響所導致的橫紋肌外括約肌協同失調也要比脊髓損傷患者反射性排尿中出現的少。Brindley 認為，進行完全性骶神經傳入阻滯通常要排除那些具有外陰部感覺或有效反射性勃起的患者。電極放在硬膜內 S2、S3 和 S4 神經根，但每對電極能夠獨立激活。逼尿肌通常由 S3 神經支配，并有較少的 S2 或 S4 神經參與；直腸刺激要依靠三個神經根；勃起刺激主要通過 S2 神經根進行，S3 有少量參與，與 S4 無關。針對每位患者設置特定的刺激模式包括排尿、排便、勃起程序是可行的。然而，腹側的骶神經根（前根）攜帶有支配膀胱的副交感神經纖維以及支配到橫紋外括約肌軀體神經纖維，因此，骶神經前根刺激有時會導致逼尿肌-外括約肌（橫紋括約肌）協同失調。
現階段 Brindley 刺激器的應用原理是刺激后排尿（post stimulus voiding），這個術語是由喬納斯和 Tanagho 首次提出的。在一組刺激序列結束后，外括約肌的橫紋肌相比逼尿肌的平滑肌更快地松弛下來，應用間斷脈沖序列刺激時，可以持續保持膀胱內高壓，這樣能夠在脈沖序列刺激之間實現排尿。關于這個理論以及其他能夠克服刺激導致的括約肌協同失調并達到低壓排空膀胱的方法，Rijkhoff 等[44]做了詳盡的回顧。文章指出刺激后排尿有一些缺點，由于這種噴射式排尿的壓力高于正常膀胱壓，當刺激參數沒有被恰當地矯正時，逼尿肌壓力會變得相當高，這會對上尿路產生風險；在刺激過程中會發生下肢運動，這是因為被刺激的神經根里也包含了支配下肢肌肉的神經纖維，這種情況會對患者造成麻煩。
Brindley[45]詳細回顧了首批 500 例植入 Brindley 刺激器的患者。在這些病例中，有 2 例失訪和 21 例死亡。死亡病例中有 2 例死于敗血癥（其中一例明確與植入物無相關，另一例的具體情況未提及），1 例死于與植入物相關的腎功能衰竭，有 5 例死因不明。95 例患者進行了修復手術，6 例患者移除了刺激器（4 例為感染），2 例患者等待修復手術。有 45 例患者由于各種原因未使用刺激器（刺激器本身能夠正常使用）。其他全部使用刺激器的患者中，411 例患者是為了排尿，其中大部分也是為了排便，只有 13 例患者僅針對排便。365 例完全傳入阻滯的患者中有 2 例出現上尿路損壞；135 例不全傳入阻滯或沒有進行傳入阻滯的患者中有 10 例出現上尿路損壞，這 10 例患者中有 2 例進展到腎功能不全，其中 1 例因腎衰竭死亡。
van Kerrebroeck 等[46]報道了 52 例患者應用 Finetech-Brindley 刺激器的結果。這些患者是從 226 例患者中篩選出來的，所有患者接受了完全性骶神經后根切斷術。其中 37 例患者隨訪了 6 個月，這些患者中，有 73% 達到日間完全控尿，86% 達到夜間控尿。他們的膀胱容量和順應性顯著增加并且殘余尿量明顯減少。并發癥包括 23 例腦脊液漏（后來癥狀自行消失）、1 例神經損傷以及由于電極線斷裂造成的植入失敗（后來成功進行了修復手術）。Dahms 等[47]通過設計不同的手術方式來嘗試實現僅引起膀胱收縮的刺激。他們也總結了接受骶神經前根刺激的脊髓損傷患者的總體成功率大約為 75%。近年來的腹腔鏡技術已經大大減小了這個手術的損傷程度，也許未來這一技術能夠對患者發揮作用。
6 經尿道膀胱腔內電刺激
Fischer 等[48]認為，只有不完全的中樞或外周神經損傷的患者適合經尿道膀胱腔內電刺激（intravesical electrical stimulation，IVES）。這類患者在膀胱和大腦中樞之間至少保留了一些神經通路，但無法進行正常工作。在這種情況下，IVES 被假設可以激活膀胱壁特異性的機械感受器。這些受體的去極化可能會激活內在的運動系統，導致小范圍的局部肌肉收縮從而進一步使受體細胞去極化。一旦局部運動反應達到一定的強度，“激活傳入神經”開始，意味著刺激感覺產生并沿著傳入通路傳到相應的大腦結構。這會及時地加強傳出通路，并且這些刺激會帶來更加協調的以及更強的逼尿肌收縮。Ebner 等[49]對作用機制做了簡單的總結，即正常排尿反射的人工激活，并進一步認為反復激活這種通路可能會加強自主排尿的效果。
先天性神經源膀胱功能障礙的患兒從未體驗過正常的排尿沖動，這類患者需要通過生物反饋系統訓練使其明白 IVES 產生新的排尿沖動的性質和意義。這種刺激的感受對其他類型患者也很重要。因為刺激發出使逼尿肌收縮的信號，無論能否引發自主控制逼尿肌，以及效果達到了多大的程度，都要通過正反饋過程證明。
這項技術直接在膀胱腔內進行單極電刺激，具體操作是將刺激電極裝在特制的導尿管頭部，插入膀胱內進行電刺激。生理鹽水作為膀胱腔內的電流導體，通過連接在導尿管上的水壓計來直觀地記錄逼尿肌的收縮，這樣可以反饋給患者，增加患者對刺激的感受。膀胱訓練計劃必須與 IVES 結合起來，并且要實現高度的個性化。只有那些受體仍然具有反應性且逼尿肌仍具有收縮能力的不完全脊髓損傷患者，才可能從這項技術中受益。此外，要想實現有意識的控尿，皮層反射通路必須完整。
Fischer 等將這項技術應用于不完全脊髓損傷患者以及那些支配膀胱的神經（外周或中樞）受到不完全損傷的患者，還有先天性神經源性下尿路功能障礙的患兒和非神經源性排尿功能障礙的患者（特別是兒童）。只有骶神經 S2-S4 皮支保留痛覺的患者，排尿情況能夠通過這項技術得到改善。Kaplan 等[50]報道了應用這項技術治療脊髓發育不良的患兒，每天治療一次，留置導尿管的 90 min 內持續刺激 60 min，一個療程共治療 15～30 次，每周 3～5 次。對 62 例患者進行評估，有 42 例完成了至少一個療程。對“治療成功”的判定，嬰幼兒與年齡較大的孩子不一樣。對于嬰幼兒來說，治療成功是指充盈期膀胱壓力降低，膀胱收縮質量提高以及殘余尿量減少。而對于年齡較大的孩子來說，成功的指標是對逼尿肌收縮前和收縮過程中的意識增強，充盈期保持膀胱低壓，排尿期逼尿肌有效地收縮（殘余尿較少），以及有意識排尿或者通過足夠及時的感覺傳入來進行清潔間歇導尿達到控尿。
本團隊[51]對 89 例排尿困難的患者進行 IVES 治療，使用的刺激參數是：雙向方波，刺激強度 1～30 mA，刺激頻率 20～25 Hz，刺激脈寬 0.2 ms，刺激時間 30 min。IVES 治療后 47.2% 的患者殘余尿量改善 > 50%，27% 的患者殘余尿量改善 > 80%；44.8% 的患者膀胱感覺較治療前有不同程度的增強。治療期間，所有患者均未出現逼尿肌過度活動。
7 背根神經節電刺激
背根神經節（dorsal root ganglion，DRG）電刺激治療神經性疼痛已進入臨床實踐。但是，關于骶 DRG 電刺激治療下尿路功能障礙的研究極少。目前普遍認為傳入神經在神經調節中起著主要作用，而傳入神經起源于骶 DRG，因此 DRG 在神經調控中可能有著舉足輕重的作用。
Bruns 等[52]將多通道微電極陣分別插入貓的 S1 和 S2 神經節，在膀胱將要排尿之前進行單通道或者多通道刺激 DRG 神經元，在刺激參數為 1 Hz 和 30～33 Hz、強度 10～50 μA 時可誘發膀胱收縮，這種頻率類似于刺激陰部神經或者其分支誘發膀胱收縮時的參數，但是所需的刺激強度要低于刺激陰部神經的強度。雖然這個研究通過微型電極陣刺激 S1 和 S2 DRG，但是該實驗刺激的是單個神經元，而骶 DRG 內是多種神經元的混合，考慮到以后的臨床轉化，不可能將電極陣插入 DRG 內。但是目前國內外尚未有關于刺激骶 DRG 的表面對膀胱反射影響的研究。
目前研究骶 DRG 電刺激對膀胱反射的作用基于如下幾個主要的理由：① 刺激骶 DRG 可最大程度排除支配下尿路的盆神經和陰部神經運動支的影響；② DRG 鄰近脊柱，與外周神經相比，更不易受外力的影響；③ 臨床上通過微創手段將電極置入 DRG 表面在技術上是可行的[53-54]，未來臨床轉化前景可觀。動物實驗過程中，我們可選擇貓作為實驗對象，因為貓的神經反射與人最為相似，是進行與膀胱反射相關實驗的最佳選擇。通過外科手術將動物椎板打開，直接暴露骶 DRG，用鉤狀電極刺激 DRG 進行實驗。本團隊[55]的研究認為骶 DRG 電刺激對貓膀胱反射的影響具有頻率依賴性，即刺激在低頻率（3～5 Hz）可抑制膀胱活動，而極低頻（0.25～1.25 Hz）和高頻（15～30 Hz）刺激可興奮膀胱活動。骶 DRG 電刺激可以有效抑制生理狀態和膀胱過度活動狀態下的膀胱活動，增加膀胱容量。這個研究結果為將來臨床上實現骶 DRG 電刺激治療膀胱過度活動提供了必要的基礎研究支持。
如果我們可以通過實驗證實骶 DRG 可以治療膀胱功能障礙，那么以后臨床轉化也是有可能實現的。因為關于 DRG 電刺激治療神經性疼痛已經進入臨床階段。Deer 等進行的 DRG 電刺激治療神經性疼痛（包括軀體和/或肢體疼痛）的臨床試驗，總的疼痛緩解率達到 70%；另一項前瞻性多中心研究結果顯示，超過 50% 的患者疼痛緩解達到 50% 或者更高[56-57]。這種手術方法是可以借鑒的。因此，進行骶 DRG 電刺激治療膀胱功能障礙的研究是很有必要的，并且臨床前景可觀。
8 總結
神經刺激和神經調控技術自 19 世紀開始應用以來，經歷了一個世紀，但目前只有骶神經調控和脛神經調控被廣泛應用于臨床。骶神經前根電刺激由于適用人群較少，并且需要切斷骶神經后根，因此在臨床上仍無法大規模開展。膀胱腔內電刺激的應用歷史雖然有 100 余年，但是療效并不確定。陰部神經電刺激、足底神經電刺激、DRG 電刺激雖然在動物實驗中獲得了確實療效，但還需要在臨床上進一步證實和探索。目前需要重點解決的問題是：一、進一步探索神經調控術的有效刺激參數，對不同適應癥的有效參數進行探索，以獲得最優的治療效果。二、推動技術和設備創新，使神經調控術能夠更微創、更便攜和更智能。三、開展相關機制的研究，如利用各種功能成像技術探索大腦和脊髓中樞對神經調控的反應，檢測神經調控對中樞及周圍神經遞質的影響等。相信未來的一天，神經調控技術在功能調控領域能夠取代藥物，改善和恢復器官的功能水平。
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。