微波熱聲成像（TAI）是一種新型的非侵入、非電離式無損醫學成像方式，因其同時具有超聲成像的高分辨率和微波成像的高對比度優勢，近年來受到廣泛的關注。本綜述介紹了微波熱聲成像的技術原理、成像系統及成像特點。以乳腺癌的檢測應用研究為例，介紹了 TAI 的高分辨率及高對比度在解決相應臨床問題中的優勢，并以此說明了 TAI 如何在醫學診斷及治療中發揮作用。最后，本綜述從多方面、多視角介紹了 TAI 在醫學診斷中的潛在應用前景，并針對 TAI 技術在現有醫學診斷中面臨的挑戰，對該技術未來研究發展態勢進行了展望。
引用本文： 陳楊, 李加伍, 羅燕, 顏紅梅, 蔣華北, 黃林. 微波熱聲成像技術及其在乳腺癌檢測及治療中的研究進展. 生物醫學工程學雜志, 2019, 36(4): 684-690. doi: 10.7507/1001-5515.201901061 復制
引言
1981 年，Bowen 教授首次提出微波熱聲成像（thermoacoustic imaging，TAI）的概念，并指出 TAI 是一種新興的利用脈沖微波對生物體進行成像及定量分析的有效方法。TAI 技術將生物體中對微波的吸收差異通過圖像反演技術體現在 TAI 圖像中，通過將圖像頻譜特征值與臨床數據關聯，既能夠進行正常生物體及異常疾病模型成像，還有望對部分疾病進行疾病嚴重程度的分期。近年來，TAI 這種新興的成像技術逐漸受到諸多學者的關注[1-3]。特別是在 Kruger 等[4]的努力下，TAI 技術研究得到了較好的發展，已經從最初的乳腺癌檢測拓展到肌骨系統疾病、顱腦疾病檢測，以及血管、腎臟和前列腺顯像等[5-12]。
目前，TAI 技術的應用研究主要集中于針對乳腺癌的早期檢測，其原因有兩點：首先，乳房結構較為簡單，以脂肪組織為主，而脂肪組織對微波的吸收能力較小，乳腺癌變組織由于血管異常增生等導致局部電導率增大，微波吸收增強，因此乳腺癌與乳腺背景脂肪組織的微波吸收差異較大，具有良好的 TAI 對比度；其次，乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，其早期診斷方法的臨床應用價值較高。在我國乳腺癌患者的存活率逐年提高，病死率逐年下降，一方面是因為醫學的發展進步，手術、放化療、內分泌及靶向治療日臻完善，另一方面，國家對乳腺癌普查項目的投入使部分早期無癥狀的乳腺癌得以被發現，早期診斷使得患者治療效果提升，生存期顯著延長。但是，乳腺癌早期無特異性癥狀，且致密腺體檢出率低[13]，故仍有部分病灶難以被發現。因此，探索高分辨率和高對比度的新型乳腺癌早期檢測技術至關重要。TAI 所具有的技術特點為乳腺癌早期檢測提供了新的機遇和方法。近年來該技術在乳腺癌仿體研究、離體研究及在體研究方面皆取得了階段性的成果[14]。因此，本文就 TAI 技術及其在乳腺癌檢測中的應用研究現狀作一綜述。
1 微波熱聲成像技術概述
1.1 微波熱聲成像原理
TAI 是一種新的醫學結構及功能成像技術，其原理如圖 1 所示：脈沖微波輻照生物組織，在滿足熱限制和壓力限制的情況下，激勵生物組織的極性分子（如水分子等）做高速旋轉運動，以及帶電離子（如鈉、鉀離子等）做定向運動；極性分子和帶電離子吸收微波能量后產生運動而與周圍組織發生碰撞產熱，實現微波能向熱能的轉化，進而導致局部熱脹冷縮產生超聲波信號（熱聲信號）[15]。利用超聲換能器接收該熱聲信號，該信號攜帶了生物組織對微波的吸收差異特性，被數據采集模塊采集并存儲于計算機中，通過圖像重建算法做相應圖像重建，從而實現 TAI 對生物組織內部微波吸收差異的成像。
圖1
TAI 原理示意圖
Figure1.
Schematic diagram of microwave TAI principle
1.2 微波熱聲成像系統簡介
TAI 系統主要包括四部分，分別是微波激勵源、天線、超聲換能器和數據采集模塊。
1.2.1 微波激勵源
目前 TAI 領域應用最多的微波源主要包括基于磁控管調制技術的高功率脈沖微波源，以及基于高壓放電的高電壓射頻脈沖信號源。
基于磁控管調制技術的高功率脈沖微波源優點是技術成熟、穩定性好，可以做到較高頻率（1.2、2.45、3.0、6.8 GHz），峰值功率最高可達 350 kW[14]。它可以產生具有較高信噪比的微波熱聲信號，得到較好的圖像質量。然而該類微波源多采用線性調制器技術，導致微波源體積龐大且價格昂貴，難以滿足臨床應用需求。
基于高壓放電的高電壓射頻脈沖信號源優點是成本較低、產生的脈沖寬度較窄，可用于高分辨率 TAI；但是該類射頻脈沖信號源工作穩定性不如磁控管類脈沖微波源，且天線設計較為復雜，所以應用受到較大限制。
綜上所述，雖然兩種微波源都有各自的缺陷，但是由于基于磁控管調制技術的高功率脈沖微波源技術更成熟、穩定性更好，因而是目前主流使用的微波激勵源。
1.2.2 天線
在 TAI 成像過程中，天線主要是將微波激勵源產生的脈沖微波信號傳輸至成像物體進行熱聲信號激發。目前 TAI 成像中應用較多的是開口波導以及本課題組曾采用的喇叭天線[16]兩種。但上述兩種天線不適于作為手持式 TAI 系統，因此本課題組 Huang 等[17]提出了一種小型化、手持式偶極子天線，該天線總體重量僅為 230 g，適合手持式 TAI 使用，如圖 2 所示。
圖2
TAI 使用較多的三種天線
Figure2.
The three antennas most commonly used by TAI
1.2.3 超聲換能器
TAI 通過收集脈沖微波激勵產生的超聲信號進行成像，因此超聲信號的收集至關重要。目前常用于 TAI 的超聲換能器包括單元和陣列超聲換能器兩種。相比較而言，陣列超聲換能器因其具有快速獲取數據的明顯優勢而受到越來越多的青睞。陣列超聲換能器又主要包括線陣、環陣和柔性陣列三種[18-20]，如圖 3 所示。
圖3
TAI 所采用的三種陣列超聲換能器
Figure3.
The three array ultrasonic transducers used by the TAI
圖 3 所示三種陣列超聲換能器中：線陣雖然易于手持，但是其 TAI 成像質量較差，當中心頻率為 2.5 MHz 時，其橫向和軸向分辨率分別為 3.8 mm 和 2.2 mm[18]；環陣雖然成像質量較好，但是使用場景受限，且一個環陣一般只能針對一種應用場景，比如用于手臂和乳腺 TAI 的環陣直徑就有所差別；柔性陣列探頭兼顧前兩者的優勢，可以根據實際應用需求改變成線陣、環陣或者其他形狀，實用性較強，但其形狀一經改變就需要對其形狀進行高精度定位，難度和成本都會急劇增加。此外，由于 TAI 所用環陣和柔性陣列中心頻率（10 MHz 和 7.5 MHz）較高，已經超出通常 TAI 信號的主頻范圍，因此尚未見對該兩類探頭分辨率測試數據的報道。
1.2.4 數據采集模塊
TAI 通過超聲換能器收集的熱聲信號，需要將模擬信號轉變為數字信號（analogue to digital，A/D）并被存儲為圖像重建算法可以識別的數據才可用于圖像重建。目前 TAI 數據采集模塊主要分為少量通道（一般小于 8 通道）和多通道（一般大于 64 通道）數據采集模塊。
少量通道數據采集模塊實現簡單，成本較低，且無需校準等，但是采集速度慢，難以實時成像；而多通道數據采集模塊雖然采集速度快，可以實時成像，但是成本高且需要對每個通道進行校準。
1.3 微波熱聲成像圖像重建算法簡介
目前采用最多的三種 TAI 圖像重建算法為：反投影圖像重建算法、延遲疊加圖像重建算法以及有限元定量圖像重建算法。重建精度方面，由于反投影和延遲疊加圖像重建算法只是對微波能量吸收分布進行定性的重建，缺乏反映實際微波吸收強弱的定量信息；而基于有限元的定量圖像重建算法可以實現對組織微波吸收的定量重建。重建速度方面前兩種算法的計算都較為簡單，成像速度也較快，但是圖像偽影較重且不能定量。有限元圖像重建算法圖像偽影較少且能定量，但是計算速度較慢。盡管目前基于有限元的定量重建算法耗時高于前兩種算法，但是本課題組通過圖形處理器（graphics processing unit，GPU）加速可以將基于中央處理器（central processing unit，CPU）的有限元定量重建算法計算速度提升至少 136 倍[21]。
2 乳腺癌微波熱聲成像研究進展
美國癌癥協會推薦 45 歲以上的婦女每年接受一次常規的乳腺 X 線檢查，55 歲以上的婦女可以延長到每兩年一次；另外，有 BRCA 基因突變的高危人群以及經乳腺癌風險評估模型評估為風險較高的人群，需要從 30 歲開始接受 X 線檢查和乳腺磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查[22]。可見，需要檢查的人數是龐大的，醫生工作量巨大。目前臨床上常用的乳腺檢查方式有 X 線、超聲和 MRI。X 線檢查是二維的，對乳腺觀察不夠全面，造成了很多漏診；超聲相對于 X 線檢查而言，在鑒別良惡性腫塊方面，具有更高的準確性，對發現致密乳腺中的異常腫塊也更加敏感，但是卻依賴于操作者的經驗[23]。有研究指出無論是單純的 X 線檢查，還是 X 線檢查聯合超聲檢查，發現乳腺癌的敏感性都偏低，只有 MRI 的敏感性和特異性在 90% 以上，但是 MRI 較為昂貴，用于大規模的體檢是不現實的。最新的基于乳腺 X 線的數字乳腺斷層合成技術，可以實現乳腺的二維及三維成像，能讓醫生從多角度去觀察乳腺。但是，該技術與傳統的 X 線檢查的比較還在實驗研究階段，所以并不能預知該項新技術是否能早期發現病變；在致密型乳腺中，這種新技術與 MRI 相比肯定可以節約時間，節約費用[22]。在治療方面，乳腺癌目前依靠手術、放療及化療，追求更加無創、靶向、高效的治療手段一直是醫生們努力研究的方向，因此探索便攜的、精確的、低廉的、非侵入性的檢查技術手段是乳腺癌篩查、診斷及治療中需要迫切解決的問題。
研究表明，TAI 有可能彌補上述乳腺癌檢測技術的不足。TAI 對癌組織內成分的改變非常敏感，可反映出癌組織內水分子較周圍正常組織稍增多[24]。早在 1994 年，Joines 等[25]利用不同頻率的微波照射不同組織器官的正常和癌變組織，得到乳腺癌與正常乳腺組織之間的對比度達到 10∶1。Xu 等[26]基于反投影重建算法構建的實驗系統，其空間分辨率在離體乳腺癌標本中達到 0.5 mm。針對不同乳房大小進行 TAI 成像檢測的需求，Zhao 等[27]設計了一種由柔性檢測器和多軸旋轉牽引裝置組成的 TAI 乳腺篩查系統，同時還提出了一種基于自適應算法變曲率多維 TAI 成像算法，與傳統的 TAI 成像系統相比，該系統簡化了系統和操作流程，為大規模體檢提供了便利設施。可見 TAI 用于大規模的乳腺癌檢測已經具備了良好的研究基礎。另外，本課題組 Huang 等[28]利用不同鹽濃度的瓊脂塊驗證了利用 TAI 方法獲得絕對電導率圖像是可能的，這種定量成像能力還是功能成像的基礎，如圖 4 所示。下面結合本課題組的情況，按照乳腺癌仿體研究、離體研究及在體研究幾個方面，進行系統性的實驗介紹。
圖4
定量 TAI 結果
Figure4.
Quantitative TAI results
2.1 乳腺癌仿體實驗 TAI 研究進展
乳腺癌仿體實驗研究都集中于驗證 TAI 具有定量診斷及治療的能力。Saraswat 等[29]通過測量生理鹽水制作的仿體溫度，提出構建聚焦微波治療與 TAI 成像監測一體化的新平臺，該平臺可用于繪制微波熱療過程中的溫度圖，量化熱區，并指導聚焦微波能量的傳遞。該平臺能提供無創、安全、有效的微波熱療圖像引導系統，可用于治療局部或大或小侵襲性實體乳腺腫瘤，前期研究結果表明該平臺有望作為侵襲性手術的可能替代或補充。TAI 在最新的分子影像領域也發揮了作用，學者們將不同濃度的微氣泡與乙二醇混合放入兩端密封的塑料管中進行 TAI，得到結論如下：利用微氣泡可以顯著降低目標的微波吸收，從而降低了熱聲響應；微氣泡還會增加聲速，從而減小熱聲響應的時間寬度；隨著微氣泡濃度的增加，熱聲響應的幅度和時間寬度都減小了，這種熱聲響應幅值的變化對進一步研究微氣泡作為一種潛在的造影劑的方向變得更有希望[30]。綜上所述，通過測量溫度、聲速、時間及熱聲響應信號幅值大小都可以很好地說明 TAI 的定量成像能力。
2.2 乳腺癌離體實驗 TAI 研究進展
研究者除了對離體乳腺腫塊直接成像，還模擬乳腺癌腫塊在人體中的真實狀態，把小鼠背部培養的腫塊組織埋入大型哺乳動物的乳房內或者脂肪組織內進行成像，驗證 TAI 對癌腫塊的診斷能力。Zhao 等[27]基于將小鼠背部培養的乳腺癌腫塊放入一個完整的母羊乳房內的實驗對 TAI 成像系統進行了改進，提高了早期乳腺腫瘤的識別能力。還有學者為了彌補 X 線檢查的缺陷和解決致密型乳腺癌成像困難的問題，進一步利用 TAI 的高空間分辨率實現對乳腺的全角度三維成像，在臨床無創檢測和深部乳腺腫瘤三維定位方面顯示了巨大的潛力，他們搭建的超短脈沖微波系統，在離體乳腺腫塊組織里可以實現理論值為 230 μm 的分辨率，并且達到了 4.5 cm 的檢測深度[31]。Luo 等[32]對此問題也進行了研究，他們利用熱聲效應研制了一種近場透射型微波成像系統，利用微波透射針孔控制近場區域微波輻射的大小，利用高分辨率、高靈敏度的熱聲探測器獲取發射的微波信號，對兩種乳腺癌模型進行成像。先將小鼠背部培養的乳腺癌腫塊切成不同厚度放入豬脂肪組織內，通過實驗評估顯示該系統具有高對比度（3.7∶1～16.7∶1）；然后將人體乳腺癌腫塊放入一個完整的母羊乳房里進行成像，通過實驗評估顯示該系統也具有良好的組織穿透力（> 10 cm）。另外 Xu 等[26]對經乳腺癌根治術切除的整個乳房組織進行 TAI 成像實驗研究，并與 X 線照相術和超聲成像結果進行對比，證明了 TAI 具有同樣的腫瘤識別能力。本課題組 Huang 等[33]通過將乳腺癌組織切片，測量腫塊及正常乳腺組織電導率的絕對值，推導出的腫塊大小與實際值相符合，說明 TAI 可以在定量檢測方面發揮作用。可見，乳腺癌離體實驗研究說明 TAI 不僅能對乳腺癌進行定性成像，而且還能克服現有技術手段面臨的高難度臨床問題，進一步證明了 TAI 具有高對比度和高分辨率，也實現了對腫塊大小的高精度檢測。
2.3 乳腺癌在體實驗 TAI 研究進展
乳腺癌在體研究已經從小動物發展到人體，也從診斷走向了治療。有一項人體試驗證實，接受化療后的患者腫塊周圍在熱聲圖像上表現為無增強區域，與病理結果上腫瘤周圍在藥物的治療下緩解的結論完全符合[34]。Ding 等[35]提出將 Fe 填充多壁碳納米管用于 TAI 和 MRI 雙模態分子影像，活體小鼠背部皮下乳腺癌移植瘤區域與正常組織相比的熱聲信號對比度提高了 67%，腫塊區域 MRI 的 T2 信號強度減少了 80%，研究表明 Fe 填充多壁碳納米管具有作為腫瘤檢測的高靈敏度對比劑的潛力。由于上述增強造影劑只處于實驗階段，有學者直接將臨床用的磁共振增強造影劑順磁性釓螯合物（NMG2［Gd(DTPA)］）原位注射到小鼠背部皮下乳腺癌移植瘤區域，分析了它能夠增強熱聲信號幅值的原因，驗證了濃度為 10 mmol/L 的 NMG2［Gd(DTPA)］（即原始濃度）具有較好的增強效果[36]。學者們還發現人血清白蛋白功能化超順磁性氧化鐵納米顆粒作為一種多功能納米探針，除了可以作為腫瘤定位的 MRI 造影劑外，也可以吸收脈沖微波能量，并通過熱彈性效應將其轉化為沖擊波，微波脈沖輻射下的熱聲效應通過此過程可以高效殺滅癌細胞，實驗中小鼠背部皮下乳腺癌移植瘤得到了有效的生長抑制；此外，超短脈沖微波具有較高的激發效率和深入生物組織的穿透力，使熱聲治療成為多功能平臺上一種高效的抗腫瘤治療方式，從而實現腫瘤靶向治療[19]。可見，TAI 在疾病的診斷和治療過程中可達到精準靶向的效果。
為了使 TAI 檢測更容易被大家接受，Ji 等[18]提出了一種手持式 TAI 乳腺成像方法，可為患者提供更好的體驗。另外，隨著微波源體積縮小，以及手持式天線技術的進步，該項檢查技術變得更加便攜、價廉。所以，利用 TAI 開發用于乳腺癌檢測及治療的設備具有成熟的理論基礎及技術手段。
3 微波熱聲成像的潛在臨床應用價值
在臨床上，無論是局部炎癥介質影響血管通透性引起的水腫，淋巴液回流障礙所致水腫，還是毛細血管血壓的增加或膠體滲透壓的降低引起的組織間液的增加，都會導致組織中水分子的增加[37]，這些領域都是通過 TAI 檢測水含量變化的潛在應用范圍。
腦水腫引起顱內壓增高，導致腦疝形成，或壓迫腦干血管供應，會造成患者的快速死亡，一些遲發型水腫需要多次長期監測[38]，目前常用的 CT 檢查是輻射性的，不可能用于重復多次檢查，而 TAI 的無輻射性正好可以解決此臨床問題。慶幸的是包括本課題組在內的一些研究者已經開始著手 TAI 腦成像問題的研究，并取得了一些初步的研究進展，包括：TAI 可以穿透顱骨對腦結構進行準確清晰的成像；可以檢出微小異物；在出血性模型中，識別出血灶的分辨率達到 0.9 mm 的精度[7-8, 39]，這些成果為腦水腫的檢測奠定了基礎。
另外，乳腺癌術后淋巴管道阻塞會引起上肢的淋巴水腫，淋巴水腫是進行性發展的疾病，最初發生時充分休息后可自行消退，但隨著病程延長難以取得理想的療效[40]，利用 TAI 對水分子敏感的特性可以反映淋巴液的聚集程度，從而在早期診斷及嚴重程度評估中發揮一定作用。腎小球腎炎疾病早期在影像學上的檢出率較低，當腎臟發生形態學的改變時多已處于腎臟萎縮階段。已有學者證實該類患者與正常人比較，其腎臟組織毛細血管灌注和細胞外血管外空間水擴散均不同[41]，故利用 TAI 有望在疾病的炎性滲出階段早期發現。炎癥性腸病是一種進行性發展疾病，早期出現炎性水腫，后期出現纖維化，而目前用于影像學分型診斷的參數很少，我們希望除了腸壁厚度的不同外發現更多特異的指標[42]，可以根據不同時期熱聲信號幅值的不同得到疾病的分期診斷。
4 微波熱聲成像技術展望
針對 TAI 技術硬件以及圖像重建算法中面臨的問題，本綜述結合自身課題組的研究進展，歸納了如下幾點 TAI 的研究態勢：① 小型化、便攜式、可多頻率激發以實現多譜 TAI 成像的高功率脈沖微波源是 TAI 技術臨床應用發展的必須；② 具有較高靈敏度、中心頻率在 5.0 MHz 左右的醫用超聲陣列換能器是 TAI 面向臨床應用推廣的重要部件；③ 低成本、多通道快速數據采集模塊是 TAI 技術實現實時成像的關鍵硬件支撐；④ 基于 GPU 加速以及網格優化的快速（實時）有限元圖像重建算法是推動 TAI 技術臨床應用的強大軟件支撐。
綜上所述，作為一種具有較大應用前景的新興醫學診斷影像技術，TAI 在面向臨床應用推廣的過程中，還面臨著較多問題，需要醫工結合，深度交融，開展相應的跨領域、多學科交叉合作。
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
引言
1981 年，Bowen 教授首次提出微波熱聲成像（thermoacoustic imaging，TAI）的概念，并指出 TAI 是一種新興的利用脈沖微波對生物體進行成像及定量分析的有效方法。TAI 技術將生物體中對微波的吸收差異通過圖像反演技術體現在 TAI 圖像中，通過將圖像頻譜特征值與臨床數據關聯，既能夠進行正常生物體及異常疾病模型成像，還有望對部分疾病進行疾病嚴重程度的分期。近年來，TAI 這種新興的成像技術逐漸受到諸多學者的關注[1-3]。特別是在 Kruger 等[4]的努力下，TAI 技術研究得到了較好的發展，已經從最初的乳腺癌檢測拓展到肌骨系統疾病、顱腦疾病檢測，以及血管、腎臟和前列腺顯像等[5-12]。
目前，TAI 技術的應用研究主要集中于針對乳腺癌的早期檢測，其原因有兩點：首先，乳房結構較為簡單，以脂肪組織為主，而脂肪組織對微波的吸收能力較小，乳腺癌變組織由于血管異常增生等導致局部電導率增大，微波吸收增強，因此乳腺癌與乳腺背景脂肪組織的微波吸收差異較大，具有良好的 TAI 對比度；其次，乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，其早期診斷方法的臨床應用價值較高。在我國乳腺癌患者的存活率逐年提高，病死率逐年下降，一方面是因為醫學的發展進步，手術、放化療、內分泌及靶向治療日臻完善，另一方面，國家對乳腺癌普查項目的投入使部分早期無癥狀的乳腺癌得以被發現，早期診斷使得患者治療效果提升，生存期顯著延長。但是，乳腺癌早期無特異性癥狀，且致密腺體檢出率低[13]，故仍有部分病灶難以被發現。因此，探索高分辨率和高對比度的新型乳腺癌早期檢測技術至關重要。TAI 所具有的技術特點為乳腺癌早期檢測提供了新的機遇和方法。近年來該技術在乳腺癌仿體研究、離體研究及在體研究方面皆取得了階段性的成果[14]。因此，本文就 TAI 技術及其在乳腺癌檢測中的應用研究現狀作一綜述。
1 微波熱聲成像技術概述
1.1 微波熱聲成像原理
TAI 是一種新的醫學結構及功能成像技術，其原理如圖 1 所示：脈沖微波輻照生物組織，在滿足熱限制和壓力限制的情況下，激勵生物組織的極性分子（如水分子等）做高速旋轉運動，以及帶電離子（如鈉、鉀離子等）做定向運動；極性分子和帶電離子吸收微波能量后產生運動而與周圍組織發生碰撞產熱，實現微波能向熱能的轉化，進而導致局部熱脹冷縮產生超聲波信號（熱聲信號）[15]。利用超聲換能器接收該熱聲信號，該信號攜帶了生物組織對微波的吸收差異特性，被數據采集模塊采集并存儲于計算機中，通過圖像重建算法做相應圖像重建，從而實現 TAI 對生物組織內部微波吸收差異的成像。
圖1
TAI 原理示意圖
Figure1.
Schematic diagram of microwave TAI principle
1.2 微波熱聲成像系統簡介
TAI 系統主要包括四部分，分別是微波激勵源、天線、超聲換能器和數據采集模塊。
1.2.1 微波激勵源
目前 TAI 領域應用最多的微波源主要包括基于磁控管調制技術的高功率脈沖微波源，以及基于高壓放電的高電壓射頻脈沖信號源。
基于磁控管調制技術的高功率脈沖微波源優點是技術成熟、穩定性好，可以做到較高頻率（1.2、2.45、3.0、6.8 GHz），峰值功率最高可達 350 kW[14]。它可以產生具有較高信噪比的微波熱聲信號，得到較好的圖像質量。然而該類微波源多采用線性調制器技術，導致微波源體積龐大且價格昂貴，難以滿足臨床應用需求。
基于高壓放電的高電壓射頻脈沖信號源優點是成本較低、產生的脈沖寬度較窄，可用于高分辨率 TAI；但是該類射頻脈沖信號源工作穩定性不如磁控管類脈沖微波源，且天線設計較為復雜，所以應用受到較大限制。
綜上所述，雖然兩種微波源都有各自的缺陷，但是由于基于磁控管調制技術的高功率脈沖微波源技術更成熟、穩定性更好，因而是目前主流使用的微波激勵源。
1.2.2 天線
在 TAI 成像過程中，天線主要是將微波激勵源產生的脈沖微波信號傳輸至成像物體進行熱聲信號激發。目前 TAI 成像中應用較多的是開口波導以及本課題組曾采用的喇叭天線[16]兩種。但上述兩種天線不適于作為手持式 TAI 系統，因此本課題組 Huang 等[17]提出了一種小型化、手持式偶極子天線，該天線總體重量僅為 230 g，適合手持式 TAI 使用，如圖 2 所示。
圖2
TAI 使用較多的三種天線
Figure2.
The three antennas most commonly used by TAI
1.2.3 超聲換能器
TAI 通過收集脈沖微波激勵產生的超聲信號進行成像，因此超聲信號的收集至關重要。目前常用于 TAI 的超聲換能器包括單元和陣列超聲換能器兩種。相比較而言，陣列超聲換能器因其具有快速獲取數據的明顯優勢而受到越來越多的青睞。陣列超聲換能器又主要包括線陣、環陣和柔性陣列三種[18-20]，如圖 3 所示。
圖3
TAI 所采用的三種陣列超聲換能器
Figure3.
The three array ultrasonic transducers used by the TAI
圖 3 所示三種陣列超聲換能器中：線陣雖然易于手持，但是其 TAI 成像質量較差，當中心頻率為 2.5 MHz 時，其橫向和軸向分辨率分別為 3.8 mm 和 2.2 mm[18]；環陣雖然成像質量較好，但是使用場景受限，且一個環陣一般只能針對一種應用場景，比如用于手臂和乳腺 TAI 的環陣直徑就有所差別；柔性陣列探頭兼顧前兩者的優勢，可以根據實際應用需求改變成線陣、環陣或者其他形狀，實用性較強，但其形狀一經改變就需要對其形狀進行高精度定位，難度和成本都會急劇增加。此外，由于 TAI 所用環陣和柔性陣列中心頻率（10 MHz 和 7.5 MHz）較高，已經超出通常 TAI 信號的主頻范圍，因此尚未見對該兩類探頭分辨率測試數據的報道。
1.2.4 數據采集模塊
TAI 通過超聲換能器收集的熱聲信號，需要將模擬信號轉變為數字信號（analogue to digital，A/D）并被存儲為圖像重建算法可以識別的數據才可用于圖像重建。目前 TAI 數據采集模塊主要分為少量通道（一般小于 8 通道）和多通道（一般大于 64 通道）數據采集模塊。
少量通道數據采集模塊實現簡單，成本較低，且無需校準等，但是采集速度慢，難以實時成像；而多通道數據采集模塊雖然采集速度快，可以實時成像，但是成本高且需要對每個通道進行校準。
1.3 微波熱聲成像圖像重建算法簡介
目前采用最多的三種 TAI 圖像重建算法為：反投影圖像重建算法、延遲疊加圖像重建算法以及有限元定量圖像重建算法。重建精度方面，由于反投影和延遲疊加圖像重建算法只是對微波能量吸收分布進行定性的重建，缺乏反映實際微波吸收強弱的定量信息；而基于有限元的定量圖像重建算法可以實現對組織微波吸收的定量重建。重建速度方面前兩種算法的計算都較為簡單，成像速度也較快，但是圖像偽影較重且不能定量。有限元圖像重建算法圖像偽影較少且能定量，但是計算速度較慢。盡管目前基于有限元的定量重建算法耗時高于前兩種算法，但是本課題組通過圖形處理器（graphics processing unit，GPU）加速可以將基于中央處理器（central processing unit，CPU）的有限元定量重建算法計算速度提升至少 136 倍[21]。
2 乳腺癌微波熱聲成像研究進展
美國癌癥協會推薦 45 歲以上的婦女每年接受一次常規的乳腺 X 線檢查，55 歲以上的婦女可以延長到每兩年一次；另外，有 BRCA 基因突變的高危人群以及經乳腺癌風險評估模型評估為風險較高的人群，需要從 30 歲開始接受 X 線檢查和乳腺磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查[22]。可見，需要檢查的人數是龐大的，醫生工作量巨大。目前臨床上常用的乳腺檢查方式有 X 線、超聲和 MRI。X 線檢查是二維的，對乳腺觀察不夠全面，造成了很多漏診；超聲相對于 X 線檢查而言，在鑒別良惡性腫塊方面，具有更高的準確性，對發現致密乳腺中的異常腫塊也更加敏感，但是卻依賴于操作者的經驗[23]。有研究指出無論是單純的 X 線檢查，還是 X 線檢查聯合超聲檢查，發現乳腺癌的敏感性都偏低，只有 MRI 的敏感性和特異性在 90% 以上，但是 MRI 較為昂貴，用于大規模的體檢是不現實的。最新的基于乳腺 X 線的數字乳腺斷層合成技術，可以實現乳腺的二維及三維成像，能讓醫生從多角度去觀察乳腺。但是，該技術與傳統的 X 線檢查的比較還在實驗研究階段，所以并不能預知該項新技術是否能早期發現病變；在致密型乳腺中，這種新技術與 MRI 相比肯定可以節約時間，節約費用[22]。在治療方面，乳腺癌目前依靠手術、放療及化療，追求更加無創、靶向、高效的治療手段一直是醫生們努力研究的方向，因此探索便攜的、精確的、低廉的、非侵入性的檢查技術手段是乳腺癌篩查、診斷及治療中需要迫切解決的問題。
研究表明，TAI 有可能彌補上述乳腺癌檢測技術的不足。TAI 對癌組織內成分的改變非常敏感，可反映出癌組織內水分子較周圍正常組織稍增多[24]。早在 1994 年，Joines 等[25]利用不同頻率的微波照射不同組織器官的正常和癌變組織，得到乳腺癌與正常乳腺組織之間的對比度達到 10∶1。Xu 等[26]基于反投影重建算法構建的實驗系統，其空間分辨率在離體乳腺癌標本中達到 0.5 mm。針對不同乳房大小進行 TAI 成像檢測的需求，Zhao 等[27]設計了一種由柔性檢測器和多軸旋轉牽引裝置組成的 TAI 乳腺篩查系統，同時還提出了一種基于自適應算法變曲率多維 TAI 成像算法，與傳統的 TAI 成像系統相比，該系統簡化了系統和操作流程，為大規模體檢提供了便利設施。可見 TAI 用于大規模的乳腺癌檢測已經具備了良好的研究基礎。另外，本課題組 Huang 等[28]利用不同鹽濃度的瓊脂塊驗證了利用 TAI 方法獲得絕對電導率圖像是可能的，這種定量成像能力還是功能成像的基礎，如圖 4 所示。下面結合本課題組的情況，按照乳腺癌仿體研究、離體研究及在體研究幾個方面，進行系統性的實驗介紹。
圖4
定量 TAI 結果
Figure4.
Quantitative TAI results
2.1 乳腺癌仿體實驗 TAI 研究進展
乳腺癌仿體實驗研究都集中于驗證 TAI 具有定量診斷及治療的能力。Saraswat 等[29]通過測量生理鹽水制作的仿體溫度，提出構建聚焦微波治療與 TAI 成像監測一體化的新平臺，該平臺可用于繪制微波熱療過程中的溫度圖，量化熱區，并指導聚焦微波能量的傳遞。該平臺能提供無創、安全、有效的微波熱療圖像引導系統，可用于治療局部或大或小侵襲性實體乳腺腫瘤，前期研究結果表明該平臺有望作為侵襲性手術的可能替代或補充。TAI 在最新的分子影像領域也發揮了作用，學者們將不同濃度的微氣泡與乙二醇混合放入兩端密封的塑料管中進行 TAI，得到結論如下：利用微氣泡可以顯著降低目標的微波吸收，從而降低了熱聲響應；微氣泡還會增加聲速，從而減小熱聲響應的時間寬度；隨著微氣泡濃度的增加，熱聲響應的幅度和時間寬度都減小了，這種熱聲響應幅值的變化對進一步研究微氣泡作為一種潛在的造影劑的方向變得更有希望[30]。綜上所述，通過測量溫度、聲速、時間及熱聲響應信號幅值大小都可以很好地說明 TAI 的定量成像能力。
2.2 乳腺癌離體實驗 TAI 研究進展
研究者除了對離體乳腺腫塊直接成像，還模擬乳腺癌腫塊在人體中的真實狀態，把小鼠背部培養的腫塊組織埋入大型哺乳動物的乳房內或者脂肪組織內進行成像，驗證 TAI 對癌腫塊的診斷能力。Zhao 等[27]基于將小鼠背部培養的乳腺癌腫塊放入一個完整的母羊乳房內的實驗對 TAI 成像系統進行了改進，提高了早期乳腺腫瘤的識別能力。還有學者為了彌補 X 線檢查的缺陷和解決致密型乳腺癌成像困難的問題，進一步利用 TAI 的高空間分辨率實現對乳腺的全角度三維成像，在臨床無創檢測和深部乳腺腫瘤三維定位方面顯示了巨大的潛力，他們搭建的超短脈沖微波系統，在離體乳腺腫塊組織里可以實現理論值為 230 μm 的分辨率，并且達到了 4.5 cm 的檢測深度[31]。Luo 等[32]對此問題也進行了研究，他們利用熱聲效應研制了一種近場透射型微波成像系統，利用微波透射針孔控制近場區域微波輻射的大小，利用高分辨率、高靈敏度的熱聲探測器獲取發射的微波信號，對兩種乳腺癌模型進行成像。先將小鼠背部培養的乳腺癌腫塊切成不同厚度放入豬脂肪組織內，通過實驗評估顯示該系統具有高對比度（3.7∶1～16.7∶1）；然后將人體乳腺癌腫塊放入一個完整的母羊乳房里進行成像，通過實驗評估顯示該系統也具有良好的組織穿透力（> 10 cm）。另外 Xu 等[26]對經乳腺癌根治術切除的整個乳房組織進行 TAI 成像實驗研究，并與 X 線照相術和超聲成像結果進行對比，證明了 TAI 具有同樣的腫瘤識別能力。本課題組 Huang 等[33]通過將乳腺癌組織切片，測量腫塊及正常乳腺組織電導率的絕對值，推導出的腫塊大小與實際值相符合，說明 TAI 可以在定量檢測方面發揮作用。可見，乳腺癌離體實驗研究說明 TAI 不僅能對乳腺癌進行定性成像，而且還能克服現有技術手段面臨的高難度臨床問題，進一步證明了 TAI 具有高對比度和高分辨率，也實現了對腫塊大小的高精度檢測。
2.3 乳腺癌在體實驗 TAI 研究進展
乳腺癌在體研究已經從小動物發展到人體，也從診斷走向了治療。有一項人體試驗證實，接受化療后的患者腫塊周圍在熱聲圖像上表現為無增強區域，與病理結果上腫瘤周圍在藥物的治療下緩解的結論完全符合[34]。Ding 等[35]提出將 Fe 填充多壁碳納米管用于 TAI 和 MRI 雙模態分子影像，活體小鼠背部皮下乳腺癌移植瘤區域與正常組織相比的熱聲信號對比度提高了 67%，腫塊區域 MRI 的 T2 信號強度減少了 80%，研究表明 Fe 填充多壁碳納米管具有作為腫瘤檢測的高靈敏度對比劑的潛力。由于上述增強造影劑只處于實驗階段，有學者直接將臨床用的磁共振增強造影劑順磁性釓螯合物（NMG2［Gd(DTPA)］）原位注射到小鼠背部皮下乳腺癌移植瘤區域，分析了它能夠增強熱聲信號幅值的原因，驗證了濃度為 10 mmol/L 的 NMG2［Gd(DTPA)］（即原始濃度）具有較好的增強效果[36]。學者們還發現人血清白蛋白功能化超順磁性氧化鐵納米顆粒作為一種多功能納米探針，除了可以作為腫瘤定位的 MRI 造影劑外，也可以吸收脈沖微波能量，并通過熱彈性效應將其轉化為沖擊波，微波脈沖輻射下的熱聲效應通過此過程可以高效殺滅癌細胞，實驗中小鼠背部皮下乳腺癌移植瘤得到了有效的生長抑制；此外，超短脈沖微波具有較高的激發效率和深入生物組織的穿透力，使熱聲治療成為多功能平臺上一種高效的抗腫瘤治療方式，從而實現腫瘤靶向治療[19]。可見，TAI 在疾病的診斷和治療過程中可達到精準靶向的效果。
為了使 TAI 檢測更容易被大家接受，Ji 等[18]提出了一種手持式 TAI 乳腺成像方法，可為患者提供更好的體驗。另外，隨著微波源體積縮小，以及手持式天線技術的進步，該項檢查技術變得更加便攜、價廉。所以，利用 TAI 開發用于乳腺癌檢測及治療的設備具有成熟的理論基礎及技術手段。
3 微波熱聲成像的潛在臨床應用價值
在臨床上，無論是局部炎癥介質影響血管通透性引起的水腫，淋巴液回流障礙所致水腫，還是毛細血管血壓的增加或膠體滲透壓的降低引起的組織間液的增加，都會導致組織中水分子的增加[37]，這些領域都是通過 TAI 檢測水含量變化的潛在應用范圍。
腦水腫引起顱內壓增高，導致腦疝形成，或壓迫腦干血管供應，會造成患者的快速死亡，一些遲發型水腫需要多次長期監測[38]，目前常用的 CT 檢查是輻射性的，不可能用于重復多次檢查，而 TAI 的無輻射性正好可以解決此臨床問題。慶幸的是包括本課題組在內的一些研究者已經開始著手 TAI 腦成像問題的研究，并取得了一些初步的研究進展，包括：TAI 可以穿透顱骨對腦結構進行準確清晰的成像；可以檢出微小異物；在出血性模型中，識別出血灶的分辨率達到 0.9 mm 的精度[7-8, 39]，這些成果為腦水腫的檢測奠定了基礎。
另外，乳腺癌術后淋巴管道阻塞會引起上肢的淋巴水腫，淋巴水腫是進行性發展的疾病，最初發生時充分休息后可自行消退，但隨著病程延長難以取得理想的療效[40]，利用 TAI 對水分子敏感的特性可以反映淋巴液的聚集程度，從而在早期診斷及嚴重程度評估中發揮一定作用。腎小球腎炎疾病早期在影像學上的檢出率較低，當腎臟發生形態學的改變時多已處于腎臟萎縮階段。已有學者證實該類患者與正常人比較，其腎臟組織毛細血管灌注和細胞外血管外空間水擴散均不同[41]，故利用 TAI 有望在疾病的炎性滲出階段早期發現。炎癥性腸病是一種進行性發展疾病，早期出現炎性水腫，后期出現纖維化，而目前用于影像學分型診斷的參數很少，我們希望除了腸壁厚度的不同外發現更多特異的指標[42]，可以根據不同時期熱聲信號幅值的不同得到疾病的分期診斷。
4 微波熱聲成像技術展望
針對 TAI 技術硬件以及圖像重建算法中面臨的問題，本綜述結合自身課題組的研究進展，歸納了如下幾點 TAI 的研究態勢：① 小型化、便攜式、可多頻率激發以實現多譜 TAI 成像的高功率脈沖微波源是 TAI 技術臨床應用發展的必須；② 具有較高靈敏度、中心頻率在 5.0 MHz 左右的醫用超聲陣列換能器是 TAI 面向臨床應用推廣的重要部件；③ 低成本、多通道快速數據采集模塊是 TAI 技術實現實時成像的關鍵硬件支撐；④ 基于 GPU 加速以及網格優化的快速（實時）有限元圖像重建算法是推動 TAI 技術臨床應用的強大軟件支撐。
綜上所述，作為一種具有較大應用前景的新興醫學診斷影像技術，TAI 在面向臨床應用推廣的過程中，還面臨著較多問題，需要醫工結合，深度交融，開展相應的跨領域、多學科交叉合作。
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
