敷料作為暫時性皮膚替代物可起到保護創面、止血、防止感染、促進創面愈合等重要作用。創面敷料根據材料特性可分為傳統敷料、相互作用型敷料、生物活性敷料、組織工程敷料和智能敷料等。不同敷料各具特點，部分產品已被臨床廣泛應用。近年來納米材料和三維打印技術的應用使創面敷料的功能顯著提升，敷料的作用也由單一功能向多功能復合及智能化方向發展。本文對創面敷料的現狀與發展趨勢進行了綜述。
引用本文： 張天蔚, 劉方, 田衛群. 促皮膚創面愈合新型敷料研究現狀與進展. 生物醫學工程學雜志, 2019, 36(6): 1055-1059. doi: 10.7507/1001-5515.201811023 復制
引言
皮膚是人體抵御外界傷害的重要屏障，也是人體重要的免疫器官。由皮膚疾病、大面積燒傷、慢性潰瘍或者創傷引起的皮膚缺損一直是困擾臨床醫生的難題。敷料作為暫時性皮膚替代物可起到保護創面、止血、防止感染、促進創面愈合等重要作用。理想的敷料應該既可維持局部潮濕環境，又能釋放藥物，并兼備抗炎殺菌、促進細胞增生和幫助皮膚重建的功能。根據材料的性質和作用特點，通常將敷料分為傳統敷料、相互作用型敷料、生物活性敷料等[1-2]。傳統的敷料如紗布、繃帶等使用簡單，價格低廉，但功能單一，且在換藥的過程中可能會對創面造成損傷。現代新型傷口敷料如泡沫敷料、水凝膠、組織工程皮膚、智能敷料等不僅可以抵御外界細菌污染，還具有保濕、促進傷口愈合等多種作用，正得到越來越廣泛的應用[3]。根據不同類型的創面選擇合適的敷料對促進創面愈合尤為重要。本文對近年來幾種新型的創面敷料及其在愈合過程中的作用進行綜述。
1 相互作用型外用敷料
相互作用型外用敷料由一系列天然或者人工基質材料構成。這類敷料在使用過程中，敷料與傷口之間存在多種形式的相互作用，因此被稱為相互作用型敷料。研發人員通過對材料表面微觀形態的控制，力求制造同細胞外基質（extracellular matrix，ECM）相似的三維網狀結構，使敷料可以引導組織細胞按照正確的順序生長，促進皮膚的功能恢復[4]，同時部分基質材料（例如海藻酸鹽等）具有止血、保濕、吸收滲出液、允許氣體交換等多種功能，其阻隔性外層結構還能防止外部環境中的微生物侵入，有利于預防傷口交叉感染，從而為愈合創造出一個理想的環境。目前常見的新型相互作用型敷料類型見表 1[5-9]。
表1
幾種常見的新型相互作用型敷料列表
Table1.
List of several common novel interaction dressings
2 生物活性敷料
生物活性敷料指能釋放某些生物活性成分如殺菌、抗炎、生長等因子的復合材料（見表 2）[10-16]，通常由在創面愈合過程中起積極作用的材料構成，例如殼聚糖[17-18]、透明質酸[19]、膠原[20-21]等。Stojkovska 等[22]將納米銀顆粒加入海藻酸鹽后制成了溶液、水凝膠等不同類型的外用敷料，在大鼠深Ⅱ度燒傷模型中，各類型材料均表現出良好的抗菌性能。殼聚糖和黃膠原相互作用形成的聚電解質復合物（polyelectrolyte complexes，PECs）是一類性能優良的半透膜材料，可封閉創面并吸收滲液，同時具有較好的載藥性[23-24]。Lopes 等[25]將吲哚美辛載入由殼聚糖和黃膠原構成的 PECs 膜上，藥物的加入對膜的力學性能沒有顯著影響且藥物的釋放量非常接近治療劑量，有望成為一款止痛性能優越的創面敷料。RGDS（Arg-Gly-Asp-Ser）是公認的在細胞外基質中對細胞招募具有重要作用的序列。Zhou 等[26]設計了一種經 RGDS 修飾的兩親肽自組裝納米水凝膠，在大鼠燒傷模型中，該水凝膠可明顯地促進創面的表皮增殖和細胞的遷移，從而加速創面的愈合。此外，通過化學交聯等方式將兩種或多種材料相互交聯，可制備出性能更優越的敷料。例如 Hong 等[27]將透明質酸和多聚糖化學交聯制備成的敷料，通過兔皮膚缺損模型實驗證實其可明顯降低創面早期炎癥反應，增加血管內表皮生長因子的表達，減少疤痕形成。除上述單一功能的敷料外，近年來新型創面敷料正逐漸向多功能集成方向發展。Priya 等[28]利用聚乙烯吡咯烷酮碘（PVP-I）作為外層（抗菌防護層）、明膠作為內層（促皮膚再生層），設計了一種雙層復合敷料，實驗結果表明其不僅抗菌性能良好，還可促進細胞的黏附增殖，具有良好的促創面愈合作用。和其他類型敷料相比，生物活性敷料促傷口愈合作用更強，具有生物相容性高、可生物降解等優點，但目前存在的主要問題是價格相對昂貴，每次更換敷料需花費數百元甚至更多。如何降低生產制造成本、減輕患者的醫療負擔，將成為今后努力的目標方向。
表2
部分生物活性敷料中添加的生物活性物質及其機制
Table2.
Some substances which promote wound healing and their mechanisms
3 組織工程敷料
自體皮膚移植受皮膚源限制，無法滿足大面積皮膚缺損患者的需要。組織工程敷料被譽為“人造皮膚”，是一類具有皮膚功能的敷料。該類敷料現有兩類：一種是高分子聚合物型組織工程敷料，可提供細胞增殖所需的骨架架構；另一種是“3D 打印皮膚”，可模擬真皮組織結構（包括皮膚細胞和骨架架構），對患者皮膚破損部位進行原位修復。
3.1 高分子聚合物型組織工程敷料
該類敷料主要通過模擬細胞增殖所需的骨架結構，引導細胞長入，形成細胞和生物材料的雜化體系，最終聚合體系降解，新組織得以重建。Fluke 等[29]利用聚 L-丙膠脂-己內脂（PLCL）納米纖維結構在損傷早期維持受損皮膚的結構完整性，促進細胞的遷移，體內降解后可被新生細胞替代。Lukanina 等[30]利用醋酸纖維素和膠原模擬皮膚的空間分層結構，設計出一種在形態學上同正常組織十分相似的材料，有望在組織工程皮膚方面發揮重要作用。胎兒時期的皮膚創面可以完成愈合而不留疤痕，研究表明纖維連接蛋白在這個過程中起著重要作用[31]。受此啟發，Chantre 等[32]利用旋轉噴氣電紡技術生產出的高分子纖連蛋白納米纖維，不僅加快了創面皮膚組織的重建，還重建了皮膚的附屬器和脂肪組織，可能在未來“人造皮膚”方面起著重要作用。該類敷料作為一種臨時性的皮膚代替品用來覆蓋創面，已在臨床應用方面取得了一定的作用效果。
3.2 三維打印型組織工程敷料
由于在體外很難將復雜的皮膚結構完全復制，所以目前的“人造皮膚”仍有很多缺陷。近年來三維（three-dimensional，3D）打印技術的飛速發展和廣泛應用已使組織工程皮膚發生飛躍式的進步，3D 皮膚打印的基本程序如圖 1 所示。
圖1
3D 打印“人造皮膚”的基本程序
Figure1.
Basic procedures scheme for 3D printed artificial skin
Tarassoli 等[33]利用 3D 打印技術可精確模擬出表皮中角質形成細胞、真皮中成纖維細胞和干細胞的排列和位置以及細胞外基質的復雜網絡結構。運用仿生學原理和納米表面工程原理及工藝，將生長因子、基因等特定分子識別信號固定在材料表面，可研制具有特定結構和功能的仿生人造皮膚。但是普通 3D 打印技術需按照預定的程序打印制作皮膚。Zhu 等[34]發明了一種可在打印過程中根據實際情況反饋調節打印程序的 3D 打印裝置，減少了人力干預，可模擬各類復雜皮膚的皮膚缺損，為皮膚缺損的治療提供了新的技術和思路。為解決皮膚的血管生成問題，Kim 等[35]用細胞外基質細胞打印出的全層皮膚不但減少了皮膚愈合過程中的收縮，且通過在打印過程中載入脂肪干細胞和內皮祖細胞，可明顯加速皮膚內血管生長，縮短重建和愈合過程。隨著 3D 打印技術的革新，未來有望實現打印區皮膚內的血管同受體區邊緣皮膚血管快速吻合，最終完全實現永久性皮膚替代。雖然組織工程敷料是較為理想的一種生物創面敷料，前景樂觀，但目前的成品普遍缺乏皮膚的附件結構，且價格昂貴，市場占有率還有很大提升的空間。
4 智能敷料
智能敷料是一種高科技新型敷料。它將傳感器和控制元件同生物敷料有機結合，使其不僅可以覆蓋傷口，維持有利于傷口愈合的環境，同時還可以監控傷口表面的情況（例如 pH、濕度、溫度、微生物情況等）[36]，釋放具有治療和促傷口愈合作用的因子[37-38]。該類敷料可以通過無線傳輸器為臨床醫生準確地提供傷口的信息，利用云端數據傳送，還可為患者提供遠程醫療服務[39]。雖然智能敷料的研究已經取得了一定的成效，但是如何實現硬性傳感器同柔性敷料的有機結合，最終實現智能敷料的可穿戴仍是目前面臨的難題[40]。
5 前景展望
納米材料因具有納米尺度的粒徑、晶界結構及表面效應，可使普通敷料表現出更優越的性能，具有逐步取代傳統敷料的優勢。納米金粒子本身不具有抗菌性能，但表面易與其他生物大分子結合，經修飾后也具有對抗多種細菌的能力[41]。Lu 等[42]利用卵清蛋白和甲硫咪唑對納米金粒子進行修飾，后者對普通細菌及 MASA 均表現出較強的抗菌能力，具有顯著的抗感染和促進傷口愈合的效果。利用納米技術制成的殼聚糖納米纖維薄膜不僅可提高傷口的止血速度，還可保持傷口理想的濕潤程度。Noori 等[43]設計了一種聚乙烯醇/殼聚糖/黏土納米復合材料，不但增強了殼聚糖的力學性能，而且具有隨溫度和 pH 變化不同的緩釋作用，可能在未來成為一種新型凝膠敷料。此外，納米技術令蠶絲蛋白[44]、明膠[45]等多種高分子材料表現出更好的生物相容性和促進傷口愈合的能力，在新型敷料的設計方面均表現出很好的應用前景。但目前關于納米材料毒性作用的研究尚缺乏相關的遠期評價數據，制定相應醫用敷料的行業標準也刻不容緩。
目前敷料種類多樣，各類新材料不斷問世，功能也日益完善，但與真正意義上的理想敷料的目標相比還有一定的差距，對于糖尿病潰瘍、壓瘡等慢性潰瘍的治療效果也差強人意，因此未來智能敷料還需在模擬皮膚結構、載入并精確釋放影響皮膚愈合過程的活性因子方面深入研究。我們相信隨著對各類高分子材料研究的不斷深入，加上 3D 打印技術、人工智能技術和納米技術的引領，更理想的兼具多功能的智能敷料將會問世并造福人類。
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
引言
皮膚是人體抵御外界傷害的重要屏障，也是人體重要的免疫器官。由皮膚疾病、大面積燒傷、慢性潰瘍或者創傷引起的皮膚缺損一直是困擾臨床醫生的難題。敷料作為暫時性皮膚替代物可起到保護創面、止血、防止感染、促進創面愈合等重要作用。理想的敷料應該既可維持局部潮濕環境，又能釋放藥物，并兼備抗炎殺菌、促進細胞增生和幫助皮膚重建的功能。根據材料的性質和作用特點，通常將敷料分為傳統敷料、相互作用型敷料、生物活性敷料等[1-2]。傳統的敷料如紗布、繃帶等使用簡單，價格低廉，但功能單一，且在換藥的過程中可能會對創面造成損傷。現代新型傷口敷料如泡沫敷料、水凝膠、組織工程皮膚、智能敷料等不僅可以抵御外界細菌污染，還具有保濕、促進傷口愈合等多種作用，正得到越來越廣泛的應用[3]。根據不同類型的創面選擇合適的敷料對促進創面愈合尤為重要。本文對近年來幾種新型的創面敷料及其在愈合過程中的作用進行綜述。
1 相互作用型外用敷料
相互作用型外用敷料由一系列天然或者人工基質材料構成。這類敷料在使用過程中，敷料與傷口之間存在多種形式的相互作用，因此被稱為相互作用型敷料。研發人員通過對材料表面微觀形態的控制，力求制造同細胞外基質（extracellular matrix，ECM）相似的三維網狀結構，使敷料可以引導組織細胞按照正確的順序生長，促進皮膚的功能恢復[4]，同時部分基質材料（例如海藻酸鹽等）具有止血、保濕、吸收滲出液、允許氣體交換等多種功能，其阻隔性外層結構還能防止外部環境中的微生物侵入，有利于預防傷口交叉感染，從而為愈合創造出一個理想的環境。目前常見的新型相互作用型敷料類型見表 1[5-9]。
表1
幾種常見的新型相互作用型敷料列表
Table1.
List of several common novel interaction dressings
2 生物活性敷料
生物活性敷料指能釋放某些生物活性成分如殺菌、抗炎、生長等因子的復合材料（見表 2）[10-16]，通常由在創面愈合過程中起積極作用的材料構成，例如殼聚糖[17-18]、透明質酸[19]、膠原[20-21]等。Stojkovska 等[22]將納米銀顆粒加入海藻酸鹽后制成了溶液、水凝膠等不同類型的外用敷料，在大鼠深Ⅱ度燒傷模型中，各類型材料均表現出良好的抗菌性能。殼聚糖和黃膠原相互作用形成的聚電解質復合物（polyelectrolyte complexes，PECs）是一類性能優良的半透膜材料，可封閉創面并吸收滲液，同時具有較好的載藥性[23-24]。Lopes 等[25]將吲哚美辛載入由殼聚糖和黃膠原構成的 PECs 膜上，藥物的加入對膜的力學性能沒有顯著影響且藥物的釋放量非常接近治療劑量，有望成為一款止痛性能優越的創面敷料。RGDS（Arg-Gly-Asp-Ser）是公認的在細胞外基質中對細胞招募具有重要作用的序列。Zhou 等[26]設計了一種經 RGDS 修飾的兩親肽自組裝納米水凝膠，在大鼠燒傷模型中，該水凝膠可明顯地促進創面的表皮增殖和細胞的遷移，從而加速創面的愈合。此外，通過化學交聯等方式將兩種或多種材料相互交聯，可制備出性能更優越的敷料。例如 Hong 等[27]將透明質酸和多聚糖化學交聯制備成的敷料，通過兔皮膚缺損模型實驗證實其可明顯降低創面早期炎癥反應，增加血管內表皮生長因子的表達，減少疤痕形成。除上述單一功能的敷料外，近年來新型創面敷料正逐漸向多功能集成方向發展。Priya 等[28]利用聚乙烯吡咯烷酮碘（PVP-I）作為外層（抗菌防護層）、明膠作為內層（促皮膚再生層），設計了一種雙層復合敷料，實驗結果表明其不僅抗菌性能良好，還可促進細胞的黏附增殖，具有良好的促創面愈合作用。和其他類型敷料相比，生物活性敷料促傷口愈合作用更強，具有生物相容性高、可生物降解等優點，但目前存在的主要問題是價格相對昂貴，每次更換敷料需花費數百元甚至更多。如何降低生產制造成本、減輕患者的醫療負擔，將成為今后努力的目標方向。
表2
部分生物活性敷料中添加的生物活性物質及其機制
Table2.
Some substances which promote wound healing and their mechanisms
3 組織工程敷料
自體皮膚移植受皮膚源限制，無法滿足大面積皮膚缺損患者的需要。組織工程敷料被譽為“人造皮膚”，是一類具有皮膚功能的敷料。該類敷料現有兩類：一種是高分子聚合物型組織工程敷料，可提供細胞增殖所需的骨架架構；另一種是“3D 打印皮膚”，可模擬真皮組織結構（包括皮膚細胞和骨架架構），對患者皮膚破損部位進行原位修復。
3.1 高分子聚合物型組織工程敷料
該類敷料主要通過模擬細胞增殖所需的骨架結構，引導細胞長入，形成細胞和生物材料的雜化體系，最終聚合體系降解，新組織得以重建。Fluke 等[29]利用聚 L-丙膠脂-己內脂（PLCL）納米纖維結構在損傷早期維持受損皮膚的結構完整性，促進細胞的遷移，體內降解后可被新生細胞替代。Lukanina 等[30]利用醋酸纖維素和膠原模擬皮膚的空間分層結構，設計出一種在形態學上同正常組織十分相似的材料，有望在組織工程皮膚方面發揮重要作用。胎兒時期的皮膚創面可以完成愈合而不留疤痕，研究表明纖維連接蛋白在這個過程中起著重要作用[31]。受此啟發，Chantre 等[32]利用旋轉噴氣電紡技術生產出的高分子纖連蛋白納米纖維，不僅加快了創面皮膚組織的重建，還重建了皮膚的附屬器和脂肪組織，可能在未來“人造皮膚”方面起著重要作用。該類敷料作為一種臨時性的皮膚代替品用來覆蓋創面，已在臨床應用方面取得了一定的作用效果。
3.2 三維打印型組織工程敷料
由于在體外很難將復雜的皮膚結構完全復制，所以目前的“人造皮膚”仍有很多缺陷。近年來三維（three-dimensional，3D）打印技術的飛速發展和廣泛應用已使組織工程皮膚發生飛躍式的進步，3D 皮膚打印的基本程序如圖 1 所示。
圖1
3D 打印“人造皮膚”的基本程序
Figure1.
Basic procedures scheme for 3D printed artificial skin
Tarassoli 等[33]利用 3D 打印技術可精確模擬出表皮中角質形成細胞、真皮中成纖維細胞和干細胞的排列和位置以及細胞外基質的復雜網絡結構。運用仿生學原理和納米表面工程原理及工藝，將生長因子、基因等特定分子識別信號固定在材料表面，可研制具有特定結構和功能的仿生人造皮膚。但是普通 3D 打印技術需按照預定的程序打印制作皮膚。Zhu 等[34]發明了一種可在打印過程中根據實際情況反饋調節打印程序的 3D 打印裝置，減少了人力干預，可模擬各類復雜皮膚的皮膚缺損，為皮膚缺損的治療提供了新的技術和思路。為解決皮膚的血管生成問題，Kim 等[35]用細胞外基質細胞打印出的全層皮膚不但減少了皮膚愈合過程中的收縮，且通過在打印過程中載入脂肪干細胞和內皮祖細胞，可明顯加速皮膚內血管生長，縮短重建和愈合過程。隨著 3D 打印技術的革新，未來有望實現打印區皮膚內的血管同受體區邊緣皮膚血管快速吻合，最終完全實現永久性皮膚替代。雖然組織工程敷料是較為理想的一種生物創面敷料，前景樂觀，但目前的成品普遍缺乏皮膚的附件結構，且價格昂貴，市場占有率還有很大提升的空間。
4 智能敷料
智能敷料是一種高科技新型敷料。它將傳感器和控制元件同生物敷料有機結合，使其不僅可以覆蓋傷口，維持有利于傷口愈合的環境，同時還可以監控傷口表面的情況（例如 pH、濕度、溫度、微生物情況等）[36]，釋放具有治療和促傷口愈合作用的因子[37-38]。該類敷料可以通過無線傳輸器為臨床醫生準確地提供傷口的信息，利用云端數據傳送，還可為患者提供遠程醫療服務[39]。雖然智能敷料的研究已經取得了一定的成效，但是如何實現硬性傳感器同柔性敷料的有機結合，最終實現智能敷料的可穿戴仍是目前面臨的難題[40]。
5 前景展望
納米材料因具有納米尺度的粒徑、晶界結構及表面效應，可使普通敷料表現出更優越的性能，具有逐步取代傳統敷料的優勢。納米金粒子本身不具有抗菌性能，但表面易與其他生物大分子結合，經修飾后也具有對抗多種細菌的能力[41]。Lu 等[42]利用卵清蛋白和甲硫咪唑對納米金粒子進行修飾，后者對普通細菌及 MASA 均表現出較強的抗菌能力，具有顯著的抗感染和促進傷口愈合的效果。利用納米技術制成的殼聚糖納米纖維薄膜不僅可提高傷口的止血速度，還可保持傷口理想的濕潤程度。Noori 等[43]設計了一種聚乙烯醇/殼聚糖/黏土納米復合材料，不但增強了殼聚糖的力學性能，而且具有隨溫度和 pH 變化不同的緩釋作用，可能在未來成為一種新型凝膠敷料。此外，納米技術令蠶絲蛋白[44]、明膠[45]等多種高分子材料表現出更好的生物相容性和促進傷口愈合的能力，在新型敷料的設計方面均表現出很好的應用前景。但目前關于納米材料毒性作用的研究尚缺乏相關的遠期評價數據，制定相應醫用敷料的行業標準也刻不容緩。
目前敷料種類多樣，各類新材料不斷問世，功能也日益完善，但與真正意義上的理想敷料的目標相比還有一定的差距，對于糖尿病潰瘍、壓瘡等慢性潰瘍的治療效果也差強人意，因此未來智能敷料還需在模擬皮膚結構、載入并精確釋放影響皮膚愈合過程的活性因子方面深入研究。我們相信隨著對各類高分子材料研究的不斷深入，加上 3D 打印技術、人工智能技術和納米技術的引領，更理想的兼具多功能的智能敷料將會問世并造福人類。
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
