顆粒物的吸入和在人體肺腺泡區的沉積可能引發肺部疾病，采用數值模擬方法研究肺腺泡區吸入顆粒物的沉積狀況，對肺部疾病的預防和臨床治療具有重要意義。本文從肺腺泡模型、模型運動方式、呼吸模式、顆粒物特性、肺部病變以及年齡等影響數值模擬結果的重要因素出發，分類總結了肺腺泡區數值模擬的研究進展，分析了現有研究的不足和局限，提出了未來發展重點研究的方向，以期為肺腺泡區數值模擬的進一步研究和應用提供參考和借鑒。
引用本文： 李鵬輝, 李蓉, 喬揚, 徐新喜. 人體肺腺泡區吸入顆粒物沉積狀況數值模擬的研究進展. 生物醫學工程學雜志, 2019, 36(3): 499-503. doi: 10.7507/1001-5515.201808001 復制
引言
大量研究表明，細顆粒物和病毒氣溶膠能夠通過呼吸作用進入人體，在肺腺泡區擴散、沉積，進而刺激、侵蝕肺組織，損害肺功能，誘發慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）[1]、肺氣腫等多種肺部疾病。因此，研究肺腺泡區吸入顆粒物的沉積狀況對探究肺部疾病致病機制、指導臨床診斷和治療都具有重要意義。傳統醫學手段只能獲得顆粒物在人體呼吸系統的總沉積率，對其在肺腺泡區的運動規律無從了解，而建立計算機模型進行數值模擬是行之有效的方法[2]，因而被國內外諸多學者廣泛采用。其中，肺腺泡模型、模型運動方式、呼吸模式、顆粒物特性、肺部病變和年齡等因素能夠顯著影響數值模擬結果。本文以這些因素為基準，分類總結了近年來肺腺泡區數值模擬的研究進展，分析了目前研究存在的不足和局限，提出了未來發展的研究重點，以期為肺腺泡區數值模擬的進一步研究和應用提供參考和借鑒。
1 肺腺泡模型
如圖 1 所示，肺腺泡是指終末細支氣管以下的肺組織，包括呼吸性細支氣管、肺泡管、肺泡囊和肺泡，是呼吸作用的主要區域。在經典的全肺模型（Weibel A 模型[3]）中，肺部分為 0～23 級，17 級及以下部分為肺腺泡區。人體肺腺泡區結構極其復雜，幾何尺寸小至微米級，目前尚未獲得真實的計算機模型。因此，國內外學者進行肺腺泡區數值模擬研究時采用的模型均經過大量簡化，包括單肺泡模型和多肺泡模型[4]。
圖1
人體肺腺泡結構
Figure1.
Human pulmonary acinar geometry
單肺泡模型僅對單個肺泡建模，能以較小的計算量獲得肺泡內流場形態和顆粒物沉積狀況。Talaat 等[5]將肺泡囊簡化為球狀單肺泡模型進行數值模擬研究，發現肺泡內流場和顆粒物狀態與呼吸道、肺泡管等區域存在較大差異，肺泡內無循環流、顆粒物沉積所需時間也更長。Sznitman 等[6]建立了 9 個處于不同級數的單肺泡模型，發現肺泡內流場形態主要受所處級數影響，隨著級數增加肺泡內流場形態由循環狀向輻射狀變化。
對單個肺泡建模只能探究肺泡內部特性，因此，國內外學者紛紛嘗試采用各種方法構建多肺泡模型以進一步探究肺腺泡區特性。多肺泡模型主要分為四類：“柱狀氣管+球狀肺泡”的多肺泡模型、基于十四面體的多肺泡模型、泰森多邊形法構建的多肺泡模型、計算機成像和重建技術構建的多肺泡模型。“柱狀氣管+球狀肺泡”的多肺泡模型架構源自于 Weibel A 模型[3]，模型中細支氣管簡化為柱狀空心長管，肺泡簡化為附在長管外壁、朝內開口的空心半球。李振振[7]采用“柱狀氣管+球狀肺泡”架構建立了每級只有一個肺泡的 8 級肺腺泡模型，發現隨著肺腺泡級數的增加，肺泡內流場形態從循環狀向放射狀變化，顆粒物沉積率也逐漸增大，與 Sznitman 等[6]的研究結果一致。該類模型結構簡單，適應性強，細支氣管長度、管徑、分叉角和肺泡半徑等參數可調，可依據研究目標調整建立適當的模型，因而被國內外學者所廣泛采用。Fung[8]認為十四面體外觀與人體肺泡形態學結構更為一致，首次采用十四面體構建了多肺泡模型，該模型填充效果好，肺泡形狀、肺腺管長度、分叉角等都與 Haefeli-Bleuer 等[9]的測量數據具有很好的一致性，因而也獲得了較多研究人員的認可[10-15]。但需要注意的是此類模型中肺泡大小一致，與人體實際有較大差異。以 Katan 等[12]建立的十四面體多肺泡模型為例，該模型共 6 級，包含 277 個大小一致的十四面體，而人體真實肺泡隨級數增加而增大（如 17 級肺泡平均半徑為 106 μm，23 級處則為 190 μm[3]），由于肺泡尺寸對肺泡內流場形態有較大影響[6]，因而該模型僅適用于肺泡大小一致或變化量可忽略不計的情況。
上述模型均為人工建模，結構相對簡單、簡化程度較大，因而另有一些學者嘗試采用計算機算法構建更加真實的肺腺泡模型。泰森多邊形法是用于建筑、工業結構設計的一種計算機算法。Koshiyama 等[16]率先將泰森多邊形法應用于大鼠肺腺泡模型構建過程中，生成模型中肺泡大小、個數和細支氣管結構等參數與 Mercer 等[17]報道的數據具有很好的一致性。Hofemeier 等[18]進一步采用該方法建立了人體肺腺泡模型，該模型共 14 級，肺泡數量超過 2 000 個，是目前肺泡數量最多的人體肺腺泡模型，為肺腺泡模型的構建提供了新思路。
但是，就整個肺腺泡而言，肺泡數量多達數億個、細支氣管結構異常復雜，因此要通過建模得到真實肺腺泡模型幾乎不可能。而計算機成像和重建技術的發展為獲得更加真實的肺腺泡模型提供了新視角。Sera 等[19]采用微計算機斷層掃描（microfocal computed tomography system，micro-CT）技術重構了大鼠肺腺泡模型，發現細顆粒物在肺腺泡中部和末端沉積量更多。Puliyakote 等[20]詳細地給出了多分辨率微 X 射線計算機斷層掃描（multi- resolution micro x-ray computed tomography）技術重構大鼠肺腺泡模型的方法和過程，并提出將大型哺乳動物肺組織分割成小塊逐個建模、拼接以獲得其真實肺腺泡模型的想法，為獲得人體肺腺泡真實模型提供了新思路。由于計算機成像技術分辨率有限，且人體肺腺泡結構過于復雜，因而構建更加真實的人體肺腺泡模型仍然是未來研究的主要挑戰。
2 模型運動方式
大量研究表明，模型運動方式對肺腺泡區數值模擬結果的影響是顯著的，常見的模型運動方式包括剛性固定、各向同性運動、各向異性運動。
模型剛性固定操作簡單、計算量小，常見于肺腺泡區早期研究和與其他運動方式的對比研究中。各向同性運動是目前采用最為廣泛的模型運動方式，利用模型擴張收縮運動模擬人體肺腺泡的運動，模型運動過程中形狀不變，具有自相似性。以黃俊[21]的研究為例，他對比研究了肺泡剛性固定和各向同性運動對內部流場和顆粒相的影響，發現肺泡運動產生的對流現象對亞微米顆粒的作用要遠大于布朗力，因而亞微米顆粒更容易在彈性肺泡中沉積。Talaat 等[5]認為正常呼吸狀態下人體肺部運動并非各向同性，建立了 X、Y、Z 三個方向運動量之比為 1: 0.375: 1 的各向異性運動單肺泡模型，對比研究了模型不同運動方式對顆粒物運動規律的影響，發現運動模型中顆粒物沉積速度更快、沉積量更少，而各向同性與各向異性運動對結果影響并不明顯。Hofemeier 等[13]研究了 6 級十四面體多肺泡模型各向同性和三類各向異性運動下顆粒物的沉積狀況，發現模型運動方式的不同僅對 0.5～0.75 μm 的顆粒物沉積狀況影響較大。以上研究表明，模型運動引起的對流現象能加速內部顆粒物沉積，而各向同性和各向異性運動對顆粒物運動規律的影響尚不明確。
值得注意的是，肺腺泡剛性固定和主動運動的條件設置與人體實際情況依然有較大差異，肺腺泡運動應該是胸腔擴張、收縮作用下的被動變形。因此，一些學者嘗試著將肺部壓強變化、氣流與肺腺泡壁的流固耦合作用考慮進肺腺泡區的研究中。Iranica 等[22]在肺泡囊薄壁模型外部施加正弦變化的壓力，研究了流固耦合作用下肺泡囊壁的力學特性和內部流場特性，發現模型薄壁部分壓力較大，易引發肺氣腫的發生。流固耦合作用更加符合人體呼吸作用機制，在研究肺腺泡區流場特性、顆粒物運動規律的同時兼顧固體組織的力學特性，可以通過改變固體組織的參數模擬肺腺泡病變（如肺氣腫等）對數值模擬結果的影響，進而為探究相關疾病的致病機制和治療方法提供更深層次的參考。Aghasafari 等[23]研究了流固耦合作用下肺泡囊的張力分布，發現肺泡連接處和肺泡囊中部張力較大，進而提出張力較大區域炎癥發生率更高的結論。但目前考慮流固耦合效應的研究還太少，僅有少量二維和簡單的三維模型，仍有待進一步深入研究。
3 呼吸模式
顆粒物在肺腺泡區沉積機制主要包括慣性沖擊、重力沉降和布朗擴散。呼吸作用是肺腺泡區顆粒物慣性運動的主要動力源，也是影響顆粒物沉積狀況的重要因素之一。Haidl 等[24]綜合分析了大量藥物吸入治療數據，發現呼吸頻率、潮氣量、吸氣時間等都會顯著影響藥物吸入治療效果。Horváth 等[25]研究發現，患者在屏氣時能大幅度增加藥物顆粒的沉積率，屏氣 5 s 可使沉積率增加 11.3%～26.5%，屏氣 25 s 沉積率增加 20.7%～53%。Talaat 等[5]對比了 5 種不同頻率呼吸模式下顆粒物的沉積狀況，發現呼吸頻率越快，顆粒物沉積率越低，相應的沉積時間越短。Hofemeier 等[18]研究了普通呼吸模式（潮氣量為 500 mL）和深呼吸模式（潮氣量為 2 500 mL）下的顆粒物沉積狀況，發現深呼吸模式下顆粒物在肺腺泡內總體沉積率更高，肺泡/肺泡管沉積率之比也更大。綜上所述，呼吸模式對肺腺泡區顆粒物沉積狀況的影響規律可以基本概括為：① 屏氣能顯著增加顆粒物沉積率；② 呼吸頻率越快，顆粒物沉積率越低；③ 潮氣量越大，顆粒物沉積率越高。
4 顆粒物特性
顆粒物特性方面，主要研究顆粒物粒徑、密度、形狀、生物特性等對其沉積狀況的影響。肺腺泡區數值模擬研究中顆粒物多被簡化為球狀以研究其粒徑對沉積部位和沉積率的影響。Hofemeier 等[13]研究了 0.005～5.0 μm 粒徑范圍內顆粒物沉積狀況，發現顆粒物沉積曲線呈“U”型，即隨著顆粒物粒徑增加，沉積率先減小后增加，在 1 μm 左右達到最小沉積率。這是因為布朗擴散和重力沉降是影響顆粒物沉積特性的重要因素，隨著顆粒物粒徑增加，布朗力作用減小、重力作用增加[19]。細微顆粒沉積由布朗力主導，較大顆粒沉積由重力沉降主導，而粒徑 1 μm 左右的顆粒物兩者作用都較弱，因此呈現出兩端高中間低的現象。于申等[26]研究了 2.5、5、10 μm 三種顆粒物沉積率與密度的關系，發現顆粒物密度增大，重力作用增加，其沉積率也隨之增加，充分證明了重力沉積對大顆粒物的主導作用。但值得注意的是，重力方向的改變僅僅改變顆粒物的沉積位置，對沉積率基本無影響[10, 27]。Shachar-Berman 等[28]研究了非球狀顆粒在振動圓管中的沉積狀況，發現橢球狀顆粒的運動軌跡更加復雜、受到的黏性阻力更大、滯空時間也更長，說明顆粒物形狀應該作為沉積重要因素進行分析。Sturm[29]認為生物氣溶膠的形狀、生物物理特性與球狀顆粒差異更大，因此在進行生物氣溶膠數值模擬研究中應充分考慮其形態學差異產生的影響。Ostrovski 等[15]研究發現在顆粒物中加入磁性粒子能使 0.5～3.0 μm 粒徑的顆粒物在肺腺泡區沉積率大大提高。以上研究表明，顆粒物粒徑、密度、形狀、生物特性等因素都會對其在肺腺泡區的沉積狀況產生顯著影響，應進一步關注其影響規律及各因素間的相互作用。
5 肺部病變和年齡
肺部病變如 COPD、肺氣腫、肺纖維等能對肺腺泡結構造成改變，不同年齡人群肺腺泡結構也具有明顯差異，因此研究肺部病變和年齡對肺腺泡結構產生的改變以及結構改變對顆粒物沉積狀況產生的影響至關重要。Oakes 等[11]建立了基于十四面體的多肺泡模型，通過增加肺泡數量、去除肺泡間隔的方式構建了肺氣腫模型，發現肺氣腫模型內顆粒物沉積區域更加分散、沉積率也相對更低。Sturm[30]根據臨床不同類型的肺氣腫疾病特征構建了對應的二維肺氣腫模型，研究了不同模型中藥物顆粒的擴散規律，發現不同肺氣腫模型中擴散程度存在差異，但均比健康模型更加分散。這是因為肺氣腫模型體積較大，顆粒物沉積路徑增長，因而沉積位置分散，沉積率較小。Aghasafari 等[31]將流感病毒入侵對肺腺泡結構的改變簡化為部分肺泡的坍塌，發現病變模型中氣流流速和壓力降低。此外，該研究還認為開展肺部病變深入研究時應考慮氣流與模型的流固耦合效應。
由于不同年齡人群肺腺泡結構的不同[7, 12, 14]，顆粒物肺部沉積率也存在明顯差異。以 Katan 等[12]的研究為例，3 月、1 歲零 9 月、3 歲兒童和成年人肺腺泡模型體積分別為 30、81、155、500 mL，年齡越小顆粒物沉積率越高。這是因為年幼兒童肺腺泡模型尺寸更小，顆粒物沉積路徑減短，因而更有利于顆粒物的沉積。以上研究初步探討了肺部病變和年齡對肺腺泡結構和內部顆粒物運動規律產生的影響，但模型簡化程度過大，且考慮的疾病種類過于單一，仍需進一步研究。
6 未來研究重點
顆粒物在肺腺泡區沉積數值模擬的相關研究中，國內外學者多從不同角度出發研究肺腺泡模型、模型運動方式、呼吸模式、顆粒物特性、肺部病變和年齡等特定因素對沉積結果的影響。但受限于人體肺腺泡的復雜性和計算機建模技術的不足，現行研究中數值模擬的精準度和可信度還有待提高。綜上所述，顆粒物肺腺泡區沉積數值模擬的未來研究重點應包括：
（1）采用合適的計算機智能算法以及成像、建模等技術輔助構建更加真實的肺腺泡模型。現今肺腺泡模型與實際差異過大，而真實的肺腺泡模型是相關研究的基礎。
（2）關注肺腺泡區生物特性的影響，如細支氣管和肺泡的黏彈性、肺泡間作用[32]、氣體交換等。受限于計算機建模和仿真技術的局限，以往研究未考慮肺腺泡區生物特性對結果的影響，充分考慮這些因素有助于建立更完善的肺腺泡區動力學機制。
（3）關注顆粒物的力學特征（如吸附性、粘性）、生物活性（如毒性、繁殖）以及相互作用（如碰撞、附著）的影響，擴大顆粒物的研究范圍（如液滴、花粉、病毒、細菌等氣溶膠顆粒）以進一步探究顆粒物致病機制和治療手段。
（4）擴大肺部疾病關注范圍（如肺纖維、炎癥、肺結核、腫瘤等），結合病理構建更真實的肺部病變模型以得出更具現實指導意義的結果和理論。
（5）數值模擬結果正確性驗證。現行研究多與文獻數據進行對比，應建立可參照的體外實驗或動物實驗對比研究，論證結果正確性。
引言
大量研究表明，細顆粒物和病毒氣溶膠能夠通過呼吸作用進入人體，在肺腺泡區擴散、沉積，進而刺激、侵蝕肺組織，損害肺功能，誘發慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）[1]、肺氣腫等多種肺部疾病。因此，研究肺腺泡區吸入顆粒物的沉積狀況對探究肺部疾病致病機制、指導臨床診斷和治療都具有重要意義。傳統醫學手段只能獲得顆粒物在人體呼吸系統的總沉積率，對其在肺腺泡區的運動規律無從了解，而建立計算機模型進行數值模擬是行之有效的方法[2]，因而被國內外諸多學者廣泛采用。其中，肺腺泡模型、模型運動方式、呼吸模式、顆粒物特性、肺部病變和年齡等因素能夠顯著影響數值模擬結果。本文以這些因素為基準，分類總結了近年來肺腺泡區數值模擬的研究進展，分析了目前研究存在的不足和局限，提出了未來發展的研究重點，以期為肺腺泡區數值模擬的進一步研究和應用提供參考和借鑒。
1 肺腺泡模型
如圖 1 所示，肺腺泡是指終末細支氣管以下的肺組織，包括呼吸性細支氣管、肺泡管、肺泡囊和肺泡，是呼吸作用的主要區域。在經典的全肺模型（Weibel A 模型[3]）中，肺部分為 0～23 級，17 級及以下部分為肺腺泡區。人體肺腺泡區結構極其復雜，幾何尺寸小至微米級，目前尚未獲得真實的計算機模型。因此，國內外學者進行肺腺泡區數值模擬研究時采用的模型均經過大量簡化，包括單肺泡模型和多肺泡模型[4]。
圖1
人體肺腺泡結構
Figure1.
Human pulmonary acinar geometry
單肺泡模型僅對單個肺泡建模，能以較小的計算量獲得肺泡內流場形態和顆粒物沉積狀況。Talaat 等[5]將肺泡囊簡化為球狀單肺泡模型進行數值模擬研究，發現肺泡內流場和顆粒物狀態與呼吸道、肺泡管等區域存在較大差異，肺泡內無循環流、顆粒物沉積所需時間也更長。Sznitman 等[6]建立了 9 個處于不同級數的單肺泡模型，發現肺泡內流場形態主要受所處級數影響，隨著級數增加肺泡內流場形態由循環狀向輻射狀變化。
對單個肺泡建模只能探究肺泡內部特性，因此，國內外學者紛紛嘗試采用各種方法構建多肺泡模型以進一步探究肺腺泡區特性。多肺泡模型主要分為四類：“柱狀氣管+球狀肺泡”的多肺泡模型、基于十四面體的多肺泡模型、泰森多邊形法構建的多肺泡模型、計算機成像和重建技術構建的多肺泡模型。“柱狀氣管+球狀肺泡”的多肺泡模型架構源自于 Weibel A 模型[3]，模型中細支氣管簡化為柱狀空心長管，肺泡簡化為附在長管外壁、朝內開口的空心半球。李振振[7]采用“柱狀氣管+球狀肺泡”架構建立了每級只有一個肺泡的 8 級肺腺泡模型，發現隨著肺腺泡級數的增加，肺泡內流場形態從循環狀向放射狀變化，顆粒物沉積率也逐漸增大，與 Sznitman 等[6]的研究結果一致。該類模型結構簡單，適應性強，細支氣管長度、管徑、分叉角和肺泡半徑等參數可調，可依據研究目標調整建立適當的模型，因而被國內外學者所廣泛采用。Fung[8]認為十四面體外觀與人體肺泡形態學結構更為一致，首次采用十四面體構建了多肺泡模型，該模型填充效果好，肺泡形狀、肺腺管長度、分叉角等都與 Haefeli-Bleuer 等[9]的測量數據具有很好的一致性，因而也獲得了較多研究人員的認可[10-15]。但需要注意的是此類模型中肺泡大小一致，與人體實際有較大差異。以 Katan 等[12]建立的十四面體多肺泡模型為例，該模型共 6 級，包含 277 個大小一致的十四面體，而人體真實肺泡隨級數增加而增大（如 17 級肺泡平均半徑為 106 μm，23 級處則為 190 μm[3]），由于肺泡尺寸對肺泡內流場形態有較大影響[6]，因而該模型僅適用于肺泡大小一致或變化量可忽略不計的情況。
上述模型均為人工建模，結構相對簡單、簡化程度較大，因而另有一些學者嘗試采用計算機算法構建更加真實的肺腺泡模型。泰森多邊形法是用于建筑、工業結構設計的一種計算機算法。Koshiyama 等[16]率先將泰森多邊形法應用于大鼠肺腺泡模型構建過程中，生成模型中肺泡大小、個數和細支氣管結構等參數與 Mercer 等[17]報道的數據具有很好的一致性。Hofemeier 等[18]進一步采用該方法建立了人體肺腺泡模型，該模型共 14 級，肺泡數量超過 2 000 個，是目前肺泡數量最多的人體肺腺泡模型，為肺腺泡模型的構建提供了新思路。
但是，就整個肺腺泡而言，肺泡數量多達數億個、細支氣管結構異常復雜，因此要通過建模得到真實肺腺泡模型幾乎不可能。而計算機成像和重建技術的發展為獲得更加真實的肺腺泡模型提供了新視角。Sera 等[19]采用微計算機斷層掃描（microfocal computed tomography system，micro-CT）技術重構了大鼠肺腺泡模型，發現細顆粒物在肺腺泡中部和末端沉積量更多。Puliyakote 等[20]詳細地給出了多分辨率微 X 射線計算機斷層掃描（multi- resolution micro x-ray computed tomography）技術重構大鼠肺腺泡模型的方法和過程，并提出將大型哺乳動物肺組織分割成小塊逐個建模、拼接以獲得其真實肺腺泡模型的想法，為獲得人體肺腺泡真實模型提供了新思路。由于計算機成像技術分辨率有限，且人體肺腺泡結構過于復雜，因而構建更加真實的人體肺腺泡模型仍然是未來研究的主要挑戰。
2 模型運動方式
大量研究表明，模型運動方式對肺腺泡區數值模擬結果的影響是顯著的，常見的模型運動方式包括剛性固定、各向同性運動、各向異性運動。
模型剛性固定操作簡單、計算量小，常見于肺腺泡區早期研究和與其他運動方式的對比研究中。各向同性運動是目前采用最為廣泛的模型運動方式，利用模型擴張收縮運動模擬人體肺腺泡的運動，模型運動過程中形狀不變，具有自相似性。以黃俊[21]的研究為例，他對比研究了肺泡剛性固定和各向同性運動對內部流場和顆粒相的影響，發現肺泡運動產生的對流現象對亞微米顆粒的作用要遠大于布朗力，因而亞微米顆粒更容易在彈性肺泡中沉積。Talaat 等[5]認為正常呼吸狀態下人體肺部運動并非各向同性，建立了 X、Y、Z 三個方向運動量之比為 1: 0.375: 1 的各向異性運動單肺泡模型，對比研究了模型不同運動方式對顆粒物運動規律的影響，發現運動模型中顆粒物沉積速度更快、沉積量更少，而各向同性與各向異性運動對結果影響并不明顯。Hofemeier 等[13]研究了 6 級十四面體多肺泡模型各向同性和三類各向異性運動下顆粒物的沉積狀況，發現模型運動方式的不同僅對 0.5～0.75 μm 的顆粒物沉積狀況影響較大。以上研究表明，模型運動引起的對流現象能加速內部顆粒物沉積，而各向同性和各向異性運動對顆粒物運動規律的影響尚不明確。
值得注意的是，肺腺泡剛性固定和主動運動的條件設置與人體實際情況依然有較大差異，肺腺泡運動應該是胸腔擴張、收縮作用下的被動變形。因此，一些學者嘗試著將肺部壓強變化、氣流與肺腺泡壁的流固耦合作用考慮進肺腺泡區的研究中。Iranica 等[22]在肺泡囊薄壁模型外部施加正弦變化的壓力，研究了流固耦合作用下肺泡囊壁的力學特性和內部流場特性，發現模型薄壁部分壓力較大，易引發肺氣腫的發生。流固耦合作用更加符合人體呼吸作用機制，在研究肺腺泡區流場特性、顆粒物運動規律的同時兼顧固體組織的力學特性，可以通過改變固體組織的參數模擬肺腺泡病變（如肺氣腫等）對數值模擬結果的影響，進而為探究相關疾病的致病機制和治療方法提供更深層次的參考。Aghasafari 等[23]研究了流固耦合作用下肺泡囊的張力分布，發現肺泡連接處和肺泡囊中部張力較大，進而提出張力較大區域炎癥發生率更高的結論。但目前考慮流固耦合效應的研究還太少，僅有少量二維和簡單的三維模型，仍有待進一步深入研究。
3 呼吸模式
顆粒物在肺腺泡區沉積機制主要包括慣性沖擊、重力沉降和布朗擴散。呼吸作用是肺腺泡區顆粒物慣性運動的主要動力源，也是影響顆粒物沉積狀況的重要因素之一。Haidl 等[24]綜合分析了大量藥物吸入治療數據，發現呼吸頻率、潮氣量、吸氣時間等都會顯著影響藥物吸入治療效果。Horváth 等[25]研究發現，患者在屏氣時能大幅度增加藥物顆粒的沉積率，屏氣 5 s 可使沉積率增加 11.3%～26.5%，屏氣 25 s 沉積率增加 20.7%～53%。Talaat 等[5]對比了 5 種不同頻率呼吸模式下顆粒物的沉積狀況，發現呼吸頻率越快，顆粒物沉積率越低，相應的沉積時間越短。Hofemeier 等[18]研究了普通呼吸模式（潮氣量為 500 mL）和深呼吸模式（潮氣量為 2 500 mL）下的顆粒物沉積狀況，發現深呼吸模式下顆粒物在肺腺泡內總體沉積率更高，肺泡/肺泡管沉積率之比也更大。綜上所述，呼吸模式對肺腺泡區顆粒物沉積狀況的影響規律可以基本概括為：① 屏氣能顯著增加顆粒物沉積率；② 呼吸頻率越快，顆粒物沉積率越低；③ 潮氣量越大，顆粒物沉積率越高。
4 顆粒物特性
顆粒物特性方面，主要研究顆粒物粒徑、密度、形狀、生物特性等對其沉積狀況的影響。肺腺泡區數值模擬研究中顆粒物多被簡化為球狀以研究其粒徑對沉積部位和沉積率的影響。Hofemeier 等[13]研究了 0.005～5.0 μm 粒徑范圍內顆粒物沉積狀況，發現顆粒物沉積曲線呈“U”型，即隨著顆粒物粒徑增加，沉積率先減小后增加，在 1 μm 左右達到最小沉積率。這是因為布朗擴散和重力沉降是影響顆粒物沉積特性的重要因素，隨著顆粒物粒徑增加，布朗力作用減小、重力作用增加[19]。細微顆粒沉積由布朗力主導，較大顆粒沉積由重力沉降主導，而粒徑 1 μm 左右的顆粒物兩者作用都較弱，因此呈現出兩端高中間低的現象。于申等[26]研究了 2.5、5、10 μm 三種顆粒物沉積率與密度的關系，發現顆粒物密度增大，重力作用增加，其沉積率也隨之增加，充分證明了重力沉積對大顆粒物的主導作用。但值得注意的是，重力方向的改變僅僅改變顆粒物的沉積位置，對沉積率基本無影響[10, 27]。Shachar-Berman 等[28]研究了非球狀顆粒在振動圓管中的沉積狀況，發現橢球狀顆粒的運動軌跡更加復雜、受到的黏性阻力更大、滯空時間也更長，說明顆粒物形狀應該作為沉積重要因素進行分析。Sturm[29]認為生物氣溶膠的形狀、生物物理特性與球狀顆粒差異更大，因此在進行生物氣溶膠數值模擬研究中應充分考慮其形態學差異產生的影響。Ostrovski 等[15]研究發現在顆粒物中加入磁性粒子能使 0.5～3.0 μm 粒徑的顆粒物在肺腺泡區沉積率大大提高。以上研究表明，顆粒物粒徑、密度、形狀、生物特性等因素都會對其在肺腺泡區的沉積狀況產生顯著影響，應進一步關注其影響規律及各因素間的相互作用。
5 肺部病變和年齡
肺部病變如 COPD、肺氣腫、肺纖維等能對肺腺泡結構造成改變，不同年齡人群肺腺泡結構也具有明顯差異，因此研究肺部病變和年齡對肺腺泡結構產生的改變以及結構改變對顆粒物沉積狀況產生的影響至關重要。Oakes 等[11]建立了基于十四面體的多肺泡模型，通過增加肺泡數量、去除肺泡間隔的方式構建了肺氣腫模型，發現肺氣腫模型內顆粒物沉積區域更加分散、沉積率也相對更低。Sturm[30]根據臨床不同類型的肺氣腫疾病特征構建了對應的二維肺氣腫模型，研究了不同模型中藥物顆粒的擴散規律，發現不同肺氣腫模型中擴散程度存在差異，但均比健康模型更加分散。這是因為肺氣腫模型體積較大，顆粒物沉積路徑增長，因而沉積位置分散，沉積率較小。Aghasafari 等[31]將流感病毒入侵對肺腺泡結構的改變簡化為部分肺泡的坍塌，發現病變模型中氣流流速和壓力降低。此外，該研究還認為開展肺部病變深入研究時應考慮氣流與模型的流固耦合效應。
由于不同年齡人群肺腺泡結構的不同[7, 12, 14]，顆粒物肺部沉積率也存在明顯差異。以 Katan 等[12]的研究為例，3 月、1 歲零 9 月、3 歲兒童和成年人肺腺泡模型體積分別為 30、81、155、500 mL，年齡越小顆粒物沉積率越高。這是因為年幼兒童肺腺泡模型尺寸更小，顆粒物沉積路徑減短，因而更有利于顆粒物的沉積。以上研究初步探討了肺部病變和年齡對肺腺泡結構和內部顆粒物運動規律產生的影響，但模型簡化程度過大，且考慮的疾病種類過于單一，仍需進一步研究。
6 未來研究重點
顆粒物在肺腺泡區沉積數值模擬的相關研究中，國內外學者多從不同角度出發研究肺腺泡模型、模型運動方式、呼吸模式、顆粒物特性、肺部病變和年齡等特定因素對沉積結果的影響。但受限于人體肺腺泡的復雜性和計算機建模技術的不足，現行研究中數值模擬的精準度和可信度還有待提高。綜上所述，顆粒物肺腺泡區沉積數值模擬的未來研究重點應包括：
（1）采用合適的計算機智能算法以及成像、建模等技術輔助構建更加真實的肺腺泡模型。現今肺腺泡模型與實際差異過大，而真實的肺腺泡模型是相關研究的基礎。
（2）關注肺腺泡區生物特性的影響，如細支氣管和肺泡的黏彈性、肺泡間作用[32]、氣體交換等。受限于計算機建模和仿真技術的局限，以往研究未考慮肺腺泡區生物特性對結果的影響，充分考慮這些因素有助于建立更完善的肺腺泡區動力學機制。
（3）關注顆粒物的力學特征（如吸附性、粘性）、生物活性（如毒性、繁殖）以及相互作用（如碰撞、附著）的影響，擴大顆粒物的研究范圍（如液滴、花粉、病毒、細菌等氣溶膠顆粒）以進一步探究顆粒物致病機制和治療手段。
（4）擴大肺部疾病關注范圍（如肺纖維、炎癥、肺結核、腫瘤等），結合病理構建更真實的肺部病變模型以得出更具現實指導意義的結果和理論。
（5）數值模擬結果正確性驗證。現行研究多與文獻數據進行對比，應建立可參照的體外實驗或動物實驗對比研究，論證結果正確性。
