現有的單腔室呼吸力學集中參數模型采用一個線性或非線性氣阻元件描述整個氣管?支氣管樹對氣流的阻礙作用，忽略了各級氣道具備不同的力學特性這一事實。因此，基于氣管?支氣管樹的解剖結構及各級氣道的力學特性，本文將人體呼吸道分為上氣道、陷閉氣道、小氣道三部分，建立了多腔室、非線性氣道分級的呼吸力學集中參數模型。該模型以呼吸肌為自主呼吸動力，模擬了健康成人的自主潮氣呼吸過程。結果顯示，本文所構建的自主呼吸模型的計算結果與人體呼吸生理過程較為吻合，并與已有文獻的研究結果相似，提示本模型可用于呼吸系統病理生理研究。
引用本文： 劉天亞, 喬惠婷, 李德玉, 樊瑜波. 非線性氣道分級呼吸力學模型及健康成人自主呼吸模擬. 生物醫學工程學雜志, 2019, 36(1): 101-106. doi: 10.7507/1001-5515.201806007 復制
引言
肺作為人體的呼吸器官，其與外界進行氣體交換的過程稱為肺通氣。參與肺通氣的結構有呼吸道、肺、胸廓和呼吸肌等。呼吸道是氣體進出肺的通道，包括鼻腔、咽、喉、氣管及支氣管樹。支氣管樹是一個自上而下氣道直徑逐漸減小的樹狀結構。Weibel[1]將氣管?支氣管樹簡化為一個氣道口徑逐級降低的 23 級樹狀結構。不同層級中的氣流呈現不同的流動特性，大口徑氣道內氣流存在湍流成分，小口徑氣道內氣流近似于層流[2]。因此，在呼吸過程中，氣道對氣流的阻礙作用（簡稱：氣阻）隨氣道層級而不同，難以用一個函數關系反映各級氣道不同的力學特性。此外，呼吸系統疾病會導致呼吸道各部分氣阻及彈性特性發生不同的變化，這種變化難以通過一階單腔室集中參數模型進行細致的描述[3-7]。
對此，一些研究者建立了解剖結構更加細化的呼吸系統力學模型。Polak 等[8]在 Weibel[1]提出的 24 級氣管?支氣管樹模型的基礎上建立了呼吸系統的非線性集中參數模型。該模型能夠獲得每級氣道的力學特性，但大量的數值計算限制了該模型的應用。Golden 等[9]首次根據呼吸道的解剖結構建立了三級氣道呼吸力學模型。該模型將氣管?支氣管樹分為上氣道、陷閉氣道和小氣道三部分，結合陷閉氣道的彈性特性，探討了喘氣時陷閉氣道的壓縮對氣流的影響。Avanzolini 等[10]采用此類模型分析了機械通氣時各部分氣道尤其是陷閉氣道對呼吸系統氣阻和彈性的影響。上述研究的結果表明，氣道彈性對呼吸系統的力學特性有重要的影響，特別是對廣泛存在于慢性阻塞性肺疾病和哮喘患者中的呼氣流受限有重要作用[11]。因此，在呼吸力學研究尤其是肺功能研究中，要充分考慮氣道的非線性彈性特性。
另一方面，由于胸膜腔內壓的變化與食道壓相似，且胸膜腔內壓的直接測量是一種有創的測量方式，因此研究中經常采用食道壓作為模型的輸入信號模擬自主呼吸[12-13]。但是，在某些情況下，食道壓難以進行準確測量。考慮到呼吸肌的收縮和舒張是肺通氣的原動力，且呼吸肌的作用可通過提取肌電信號等方式無創測量[14]，因此可以采用呼吸肌作為模型的輸入信號。Athanasiades 等[15]采用三級氣道模型，以呼吸肌為自主呼吸動力，研究了不同呼吸模式下呼吸系統各部分對呼吸功的影響。為了便于分析呼吸頻率對呼吸功的影響，他們將呼吸肌作用力描述為正弦波，但實際上，這種假設與人體呼吸生理并不符合。
基于以上已有研究，本文在三級氣道呼吸力學模型的基礎上，綜合考慮了上氣道、陷閉氣道、小氣道、肺泡、肺組織及胸廓的力學特性，以呼吸肌為自主呼吸動力，建立了非線性氣道分級的呼吸力學集中參數模型，并模擬了健康成人的自主潮氣呼吸過程。與常用的一階單腔室模型相比，該模型能夠獲得較為詳細的呼吸力學信息，從而可以更加準確地模擬不同類型的呼吸系統疾病，為呼吸系統病理生理研究提供理論支持。
1 模型的建立
呼吸是一個由呼吸肌、呼吸道、肺和胸廓等結構共同參與的運動過程。吸氣時，呼吸肌收縮引起胸廓擴張，使得外界氣體經由呼吸道進入左右兩肺的肺泡中；呼氣時，呼吸肌舒張，胸廓和肺在其彈性回縮力的作用下收縮，左右兩肺肺泡內的氣體經由呼吸道排出體外。對于健康肺來講，左右兩肺肺泡內的氣體可假設為均勻分布。因此，本文構建了如圖 1 所示的呼吸系統模型。該模型以呼吸肌為自主呼吸動力，將所有肺泡假設為一個通氣均勻的肺泡腔。肺泡腔被胸膜腔所包圍，經由力學特性不同的三級氣道與外界大氣相通。
圖1
呼吸系統示意圖
Figure1.
Schematic representation of the respiratory system
1.1 呼吸道的非線性模型
根據呼吸道的解剖結構及其力學特性，本模型將呼吸道分為三級：上氣道、陷閉氣道和小氣道。上氣道指的是那些含有軟骨、在呼吸過程中不易變形的大口徑氣道。這些氣道被集總為一個氣阻隨氣流流量（Q）變化的氣阻元件。氣阻（Ru）的表達式如式（1）所示[9-11]：
 |
其中，K1 和 K2 是常數，與氣道的幾何尺寸、氣體粘度、氣體密度有關[16]。本文依據健康男性的生理數據，分別為 K1 和 K2 取值 0.34 cm H2O·S/L、0.46 cm H2O·S2/L2[15]。
陷閉氣道是上氣道以下的部分小口徑氣道。這部分氣道不含軟骨。它們的直徑隨著跨壁壓的變化而擴張收縮，但長度變化不明顯。因此，這些氣道可被假設為一個體積（Vc）隨其跨壁壓（Pc）變化的定長彈性圓柱管道。這部分氣道的彈性如式（2）所示[10-11]：
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其中，a、b 是常數。依據氣道的 Pc—Vc 曲線擬合得到 a = 0.35 cm H2O–1、b = 2 cm H2O[11]。陷閉氣道的氣阻（Rc）如式（3）所示[9-11]：
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其中，K3 是常數，代表 Vc 達到最大值（Vcmax）時陷閉氣道的氣阻。K3 和 Vcmax 分別取值為 0.21 cm H2O·S/L、0.15 L[15]。
肺內其余小口徑氣道統稱為小氣道。小氣道的氣阻（Rs）隨肺內氣體體積（VA）呈現指數變化[13, 15]，如式（4）所示：
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其中，Ks、Bs、As、VC 和 RV 均是常數，VC 代表肺活量，RV 代表肺內殘氣量。根據文獻[12]給出的 Rs 隨 VA 的變化曲線，采用公式（4）擬合得到 As = 10 cm H2O·S/L、Bs = 0.2 cm H2O·S/L、Ks = –10。依據健康男性的生理數據，分別為 VC、RV 取值 3.95 L、1.24 L[13]。
1.2 肺組織的粘彈性模型
肺組織具有非線性粘彈性的力學特性。在周期載荷作用下，肺組織加載和卸載的應力—應變曲線不重合，即存在遲滯現象。因此，本文在肺組織靜態彈性模型的基礎上加入開爾文（Kelvin）模型，用來模擬肺組織的遲滯現象。
對于健康肺，肺組織的靜態彈性回縮力（Pel）隨著 VA 呈現指數變化，如式（5）所示[15]：
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其中，Ael、Bel 和 Kel 均為常數。依據健康男性的生理數據，Ael、Bel 和 Kel 分別取值 0.2 cm H2O、– 0.5 cm H2O 和 1 L–1[15]。
開爾文模型由并聯的彈性元件（Cve）和氣阻元件（Rve）組成。Cve 和 Rve 分別取值 0.5 L/cm H2O、1 cm H2O·S/L[15]。開爾文模型和靜態彈性模型共同描述呼吸過程中肺的動態彈性回縮力（Pdyn）的變化。
1.3 胸廓的彈性模型
自主呼吸時，胸廓在呼吸肌作用下周期性地擴張和收縮。對于健康人，胸廓體積（Vcw）隨胸廓跨壁壓（Pcw）的變化趨勢近似于線性。因此，本文假設胸廓為線彈性體，即令胸廓的順應性（Ccw）為常數，并為其取值 0.2 L/cm H2O[17]。根據式（6）所示的順應性定義公式求解 Pcw，得到式（7）：
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其中，Pcw（t0）和 Vcw（t0）分別為吸氣初始時刻（t0）胸廓的跨壁壓和體積。已知胸膜腔內壓（Ppl）等于 Pcw 與 Pmus 之和，且 Pmus（t0）=0，那么，可得 Pcw（t0）= Ppl（t0）。依據健康成人的生理數據，本文設 Ppl（t0）= –5 cm H2O[18]。此外，根據解剖結構可知，Vcw 等于整個呼吸系統內的氣體體積，即 Vcw（t）= VA（t）+ Vc（t）。由于 Vc 的最大值為 0.15 L，相比于 VA 很小，本文假設 Vcw（t）= VA（t）。已知 VA（t0）等于肺的功能余氣量（functional residual capacity，FRC）（以符號 FRC 表示），那么，可得 Vcw（t0）= FRC。根據健康成人的生理數據，FRC 取值為 2.42 L[13]。
1.4 呼吸肌的模型
呼吸肌是那些參與呼吸運動的肌肉，包含膈肌、肋間肌以及其他肌肉群。本文采用如式（8）所示公式描述所有呼吸肌的作用力（Pmus）[19]：
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其中，a1、a2、b2 和 Kmus 是常數；tin 是一個呼吸周期內的吸氣時長，t1 是一個呼吸周期內呼吸肌作用力降為零所需的時間，T 是呼吸周期，為定值。采用數字化工具開源軟件 Plot Digitizer（http://plotdigitizer.sourceforge.net）提取文獻[19]給出的 Pmus—t 曲線的數據，應用公式（8）對提取的數據進行最小二乘擬合，得到 a1 = 1.82 s–1、a2 = 3.77 s–1、b2 = 6.85、tin = 1.90 s、t1 = 2.63 s、Kmus = 2.66 cm H2O、T = 5 s（R2 > 0.98）。
綜上所述，本文在前人研究結果的基礎上，得到了非線性氣道分級呼吸力學模型各部分的數學表達式。相應的等效電路模型如圖 2 所示。圖中 Q、Qc 和 QA 分別為上氣道、陷閉氣道和小氣道內的氣流流量。當流量為正值時，表示吸氣；流量為負值時，表示呼氣。對 Q、Qc 和 QA 分別進行時域積分，便依次得到 Vcw、Vc 和 VA。
圖2
呼吸系統的等效電路模型
Figure2.
Electrically equivalent model of the respiratory system
2 模型的計算與驗證
本模型以 Pmus 為輸入信號，模擬健康成人的自主呼吸過程。采用模擬軟件 JSim（華盛頓大學，美國）進行數值計算，選取變步長隱式龍格-庫塔（Runge-Kutta）算法求解非線性常微分方程組。采用商業數學軟件矩陣實驗室（matrix laboratory，MATLAB）（MathWorks Inc，美國）分析計算結果。
為了進行模型驗證，本文首先將計算結果與文獻[18]給出的臨床數據進行定性比較分析。隨后，采用 Plot Digitizer 軟件提取文獻[19]中 Ppl、肺內壓（PA）和 VA 的數據，應用三次樣條法插值，將插值后的結果與本文的計算結果進行比較。
3 結果
本文模擬了健康成人的自主呼吸過程，結果如圖 3 所示。吸氣相，呼吸肌肉收縮，肌肉作用力增加，胸廓在肌肉牽拉作用下向外擴張，胸膜腔內壓降低，肺內壓隨之降低；外界氣體在外界?肺壓力梯度的作用下克服三級氣道的氣流阻力和彈性阻力進入肺泡，肺內氣體體積增加；在外界?肺壓力梯度達到吸氣相最大值時，吸氣氣流流量最大。呼氣相，呼吸肌舒張，肌肉作用力降低，胸廓和肺在其彈性回縮力作用下逐漸恢復至吸氣開始時刻的狀態，胸膜腔內壓和肺內壓升高；氣體在肺?外界壓力梯度作用下從肺內呼出，肺內氣體體積逐漸減少；在肺?外界壓力梯度達到呼氣相最大值時，呼氣氣流流量最大。本模型的模擬結果與文獻[18]中臨床數據的變化趨勢相似，符合人體呼吸生理過程。
圖3
健康成人自主呼吸模擬結果
Figure3.
Simulation results of healthy adults during spontaneous breathing
為了進一步驗證模型，本文將計算結果與文獻[19]的結果進行了比較。在相同的呼吸肌肌力作用下，本文計算得到的肺內壓、肺體積改變量與文獻[19]的結果略有差異，計算得到的胸膜腔內壓的絕對值比文獻[19]的結果約小 4.21 cm H2O，但均在生理范圍內。
從陷閉氣道的 Pc?Vc 曲線可以看出，在本文所模擬的呼吸范圍內，陷閉氣道近似于線彈性體。由于 Pc 大于零，所以在整個呼吸周期內陷閉氣道沒有出現氣道壓縮現象。由于氣道的彈性擴張，陷閉氣道對 QA 有一定程度的分流。另外，由于本模型考慮了肺組織的粘彈性，肺的動態壓強?容積曲線的吸氣支和呼氣支不重合，表現出遲滯現象。
4 討論
本文在三級氣道呼吸力學模型基礎上建立了以呼吸肌為自主呼吸動力的呼吸力學模型，并依據健康成人生理標準選取模型參數，模擬了健康成人的自主呼吸。模擬結果符合人體呼吸生理過程。
文獻[19]依據臨床數據提出了呼吸肌作用力函數。因此，本模型采用其給出的呼吸肌的函數形式及數據。本文計算得到的胸膜腔內壓、肺內壓和肺容積與文獻[18-19]中健康情況下的結果相近，且它們隨時間的變化趨勢與文獻[18-19]中的臨床數據相似。此外，本文計算得到的上氣道氣流流量隨時間的變化趨勢也與文獻[18]給出的臨床數據相似。基于以上結果，通過與已發表文獻的數據進行比較，本模型的有效性得到了驗證。
區別于傳統的一階單腔室呼吸力學模型，本模型不再將整個呼吸道的粘性阻力集總為一個氣阻元件，而是根據呼吸道的解剖結構及其力學特性，將整個氣管?支氣管樹自上而下分為三級（分別是上氣道、陷閉氣道和小氣道），分別考慮每一級氣道的粘性阻力。從圖 3 可以看出，三級氣道的氣阻表現出不同的特性。注意到它們的氣阻均在吸氣結束即將轉為呼氣時達到最小值。本文課題組認為有兩個可能的原因：① 此時，氣流速率接近于零；② 在吸氣結束時刻，氣道因肺組織的牽拉擴張至最大程度。
此外，本模型還對氣道的彈性特性進行了模擬。研究發現，氣道彈性在呼氣流受限的發生機制上有重要作用[11, 20]。呼氣流受限是呼氣時氣道被軸向壓縮致使呼氣氣流不隨著呼氣用力的增加而增加的現象，是慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘等疾病的主要特征[21]。因此，在以呼氣流受限為主要特征的呼吸系統疾病的研究中，氣道彈性是關鍵要素。然而，臨床上通常采用的呼吸力學模型忽略了氣道彈性，無法模擬呼氣流受限。由于本模型加入了氣道的彈性，今后或可應用于慢性阻塞性肺疾病和支氣管哮喘等存在呼氣流受限現象的各類疾病的研究。
在自主呼吸模型中，食道壓常被用來代替胸膜腔內壓作為輸入信號來模擬自主呼吸。但是，受到重力、胸廓變形、腹腔擴張等因素的影響，胸膜腔內壓在胸腔內的分布并不均勻，而且這種不均勻分布在呼吸系統疾病患者中更為明顯[22-23]。因此，采用食道壓近似胸膜腔內壓的方式會帶來較大的誤差。此外，在部分情況下無法測量食道壓。所以，考慮到呼吸肌的收縮和舒張是肺通氣的原動力，而胸膜腔內壓的改變是呼吸肌運動的結果，本模型采用呼吸運動的原動力（呼吸肌作用力 Pmus）作為模型的輸入，以期在某些不能測量食道壓的情況下，通過呼吸肌的運動來反映自主呼吸動力。
本研究所建立的非線性氣道分級呼吸力學模型雖然較好地模擬了健康成人的自主呼吸行為，但其也存在一定的局限性，需要在后續應用中予以關注。首先，由于健康肺的胸膜腔內壓在空間上的分布可近似為均勻分布[24]，本文所建模型沒有反映胸膜腔內壓在空間上的分布差異，但對于不同的病理情況該假設可能不成立。其次，除了胸廓的順應性、小氣道的氣阻和陷閉氣道的彈性來自于實驗數據的平均值外，其他參數主要取自文獻[13]和[15]中的同一個健康志愿者。這是因為當前并沒有三級氣道模型參數的統計數據。考慮到該志愿者的肺功能測試結果最接近人群統計數據[17]，且相關參數值代表的呼吸過程包含了潮氣呼吸，本課題組認為應用該志愿者的數據建立的模型應該能夠代表大部分健康成人。最后，本模型雖然根據已有的文獻進行了驗證，但仍缺針對具體受試者的試驗驗證，在實際應用本模型之前，有必要針對不同性別、不同年齡、不同病理情況的受試者，對模型的適用范圍作進一步研究。
綜上所述，本模型可近似模擬人體自主呼吸過程，同時還可以提供呼吸系統內部更詳細的呼吸力學信息，而這些數據采用現有的實驗手段難以測量得到，因而本模型可以為呼吸系統病理生理研究提供更多的理論支持。該呼吸力學模型若與氣體交換模型[25]、血液循環系統模型[26]結合，建立機械通氣下的人體呼吸-循環生理模型，將可用于評價機械通氣模式的通氣效果以及撤機方案的評估。此外，借助于參數估計算法構建呼吸系統疾病患者的個性化模型，將有助于醫生制定個性化治療方案[27]。
引言
肺作為人體的呼吸器官，其與外界進行氣體交換的過程稱為肺通氣。參與肺通氣的結構有呼吸道、肺、胸廓和呼吸肌等。呼吸道是氣體進出肺的通道，包括鼻腔、咽、喉、氣管及支氣管樹。支氣管樹是一個自上而下氣道直徑逐漸減小的樹狀結構。Weibel[1]將氣管?支氣管樹簡化為一個氣道口徑逐級降低的 23 級樹狀結構。不同層級中的氣流呈現不同的流動特性，大口徑氣道內氣流存在湍流成分，小口徑氣道內氣流近似于層流[2]。因此，在呼吸過程中，氣道對氣流的阻礙作用（簡稱：氣阻）隨氣道層級而不同，難以用一個函數關系反映各級氣道不同的力學特性。此外，呼吸系統疾病會導致呼吸道各部分氣阻及彈性特性發生不同的變化，這種變化難以通過一階單腔室集中參數模型進行細致的描述[3-7]。
對此，一些研究者建立了解剖結構更加細化的呼吸系統力學模型。Polak 等[8]在 Weibel[1]提出的 24 級氣管?支氣管樹模型的基礎上建立了呼吸系統的非線性集中參數模型。該模型能夠獲得每級氣道的力學特性，但大量的數值計算限制了該模型的應用。Golden 等[9]首次根據呼吸道的解剖結構建立了三級氣道呼吸力學模型。該模型將氣管?支氣管樹分為上氣道、陷閉氣道和小氣道三部分，結合陷閉氣道的彈性特性，探討了喘氣時陷閉氣道的壓縮對氣流的影響。Avanzolini 等[10]采用此類模型分析了機械通氣時各部分氣道尤其是陷閉氣道對呼吸系統氣阻和彈性的影響。上述研究的結果表明，氣道彈性對呼吸系統的力學特性有重要的影響，特別是對廣泛存在于慢性阻塞性肺疾病和哮喘患者中的呼氣流受限有重要作用[11]。因此，在呼吸力學研究尤其是肺功能研究中，要充分考慮氣道的非線性彈性特性。
另一方面，由于胸膜腔內壓的變化與食道壓相似，且胸膜腔內壓的直接測量是一種有創的測量方式，因此研究中經常采用食道壓作為模型的輸入信號模擬自主呼吸[12-13]。但是，在某些情況下，食道壓難以進行準確測量。考慮到呼吸肌的收縮和舒張是肺通氣的原動力，且呼吸肌的作用可通過提取肌電信號等方式無創測量[14]，因此可以采用呼吸肌作為模型的輸入信號。Athanasiades 等[15]采用三級氣道模型，以呼吸肌為自主呼吸動力，研究了不同呼吸模式下呼吸系統各部分對呼吸功的影響。為了便于分析呼吸頻率對呼吸功的影響，他們將呼吸肌作用力描述為正弦波，但實際上，這種假設與人體呼吸生理并不符合。
基于以上已有研究，本文在三級氣道呼吸力學模型的基礎上，綜合考慮了上氣道、陷閉氣道、小氣道、肺泡、肺組織及胸廓的力學特性，以呼吸肌為自主呼吸動力，建立了非線性氣道分級的呼吸力學集中參數模型，并模擬了健康成人的自主潮氣呼吸過程。與常用的一階單腔室模型相比，該模型能夠獲得較為詳細的呼吸力學信息，從而可以更加準確地模擬不同類型的呼吸系統疾病，為呼吸系統病理生理研究提供理論支持。
1 模型的建立
呼吸是一個由呼吸肌、呼吸道、肺和胸廓等結構共同參與的運動過程。吸氣時，呼吸肌收縮引起胸廓擴張，使得外界氣體經由呼吸道進入左右兩肺的肺泡中；呼氣時，呼吸肌舒張，胸廓和肺在其彈性回縮力的作用下收縮，左右兩肺肺泡內的氣體經由呼吸道排出體外。對于健康肺來講，左右兩肺肺泡內的氣體可假設為均勻分布。因此，本文構建了如圖 1 所示的呼吸系統模型。該模型以呼吸肌為自主呼吸動力，將所有肺泡假設為一個通氣均勻的肺泡腔。肺泡腔被胸膜腔所包圍，經由力學特性不同的三級氣道與外界大氣相通。
圖1
呼吸系統示意圖
Figure1.
Schematic representation of the respiratory system
1.1 呼吸道的非線性模型
根據呼吸道的解剖結構及其力學特性，本模型將呼吸道分為三級：上氣道、陷閉氣道和小氣道。上氣道指的是那些含有軟骨、在呼吸過程中不易變形的大口徑氣道。這些氣道被集總為一個氣阻隨氣流流量（Q）變化的氣阻元件。氣阻（Ru）的表達式如式（1）所示[9-11]：
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其中，K1 和 K2 是常數，與氣道的幾何尺寸、氣體粘度、氣體密度有關[16]。本文依據健康男性的生理數據，分別為 K1 和 K2 取值 0.34 cm H2O·S/L、0.46 cm H2O·S2/L2[15]。
陷閉氣道是上氣道以下的部分小口徑氣道。這部分氣道不含軟骨。它們的直徑隨著跨壁壓的變化而擴張收縮，但長度變化不明顯。因此，這些氣道可被假設為一個體積（Vc）隨其跨壁壓（Pc）變化的定長彈性圓柱管道。這部分氣道的彈性如式（2）所示[10-11]：
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其中，a、b 是常數。依據氣道的 Pc—Vc 曲線擬合得到 a = 0.35 cm H2O–1、b = 2 cm H2O[11]。陷閉氣道的氣阻（Rc）如式（3）所示[9-11]：
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其中，K3 是常數，代表 Vc 達到最大值（Vcmax）時陷閉氣道的氣阻。K3 和 Vcmax 分別取值為 0.21 cm H2O·S/L、0.15 L[15]。
肺內其余小口徑氣道統稱為小氣道。小氣道的氣阻（Rs）隨肺內氣體體積（VA）呈現指數變化[13, 15]，如式（4）所示：
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其中，Ks、Bs、As、VC 和 RV 均是常數，VC 代表肺活量，RV 代表肺內殘氣量。根據文獻[12]給出的 Rs 隨 VA 的變化曲線，采用公式（4）擬合得到 As = 10 cm H2O·S/L、Bs = 0.2 cm H2O·S/L、Ks = –10。依據健康男性的生理數據，分別為 VC、RV 取值 3.95 L、1.24 L[13]。
1.2 肺組織的粘彈性模型
肺組織具有非線性粘彈性的力學特性。在周期載荷作用下，肺組織加載和卸載的應力—應變曲線不重合，即存在遲滯現象。因此，本文在肺組織靜態彈性模型的基礎上加入開爾文（Kelvin）模型，用來模擬肺組織的遲滯現象。
對于健康肺，肺組織的靜態彈性回縮力（Pel）隨著 VA 呈現指數變化，如式（5）所示[15]：
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其中，Ael、Bel 和 Kel 均為常數。依據健康男性的生理數據，Ael、Bel 和 Kel 分別取值 0.2 cm H2O、– 0.5 cm H2O 和 1 L–1[15]。
開爾文模型由并聯的彈性元件（Cve）和氣阻元件（Rve）組成。Cve 和 Rve 分別取值 0.5 L/cm H2O、1 cm H2O·S/L[15]。開爾文模型和靜態彈性模型共同描述呼吸過程中肺的動態彈性回縮力（Pdyn）的變化。
1.3 胸廓的彈性模型
自主呼吸時，胸廓在呼吸肌作用下周期性地擴張和收縮。對于健康人，胸廓體積（Vcw）隨胸廓跨壁壓（Pcw）的變化趨勢近似于線性。因此，本文假設胸廓為線彈性體，即令胸廓的順應性（Ccw）為常數，并為其取值 0.2 L/cm H2O[17]。根據式（6）所示的順應性定義公式求解 Pcw，得到式（7）：
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其中，Pcw（t0）和 Vcw（t0）分別為吸氣初始時刻（t0）胸廓的跨壁壓和體積。已知胸膜腔內壓（Ppl）等于 Pcw 與 Pmus 之和，且 Pmus（t0）=0，那么，可得 Pcw（t0）= Ppl（t0）。依據健康成人的生理數據，本文設 Ppl（t0）= –5 cm H2O[18]。此外，根據解剖結構可知，Vcw 等于整個呼吸系統內的氣體體積，即 Vcw（t）= VA（t）+ Vc（t）。由于 Vc 的最大值為 0.15 L，相比于 VA 很小，本文假設 Vcw（t）= VA（t）。已知 VA（t0）等于肺的功能余氣量（functional residual capacity，FRC）（以符號 FRC 表示），那么，可得 Vcw（t0）= FRC。根據健康成人的生理數據，FRC 取值為 2.42 L[13]。
1.4 呼吸肌的模型
呼吸肌是那些參與呼吸運動的肌肉，包含膈肌、肋間肌以及其他肌肉群。本文采用如式（8）所示公式描述所有呼吸肌的作用力（Pmus）[19]：
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其中，a1、a2、b2 和 Kmus 是常數；tin 是一個呼吸周期內的吸氣時長，t1 是一個呼吸周期內呼吸肌作用力降為零所需的時間，T 是呼吸周期，為定值。采用數字化工具開源軟件 Plot Digitizer（http://plotdigitizer.sourceforge.net）提取文獻[19]給出的 Pmus—t 曲線的數據，應用公式（8）對提取的數據進行最小二乘擬合，得到 a1 = 1.82 s–1、a2 = 3.77 s–1、b2 = 6.85、tin = 1.90 s、t1 = 2.63 s、Kmus = 2.66 cm H2O、T = 5 s（R2 > 0.98）。
綜上所述，本文在前人研究結果的基礎上，得到了非線性氣道分級呼吸力學模型各部分的數學表達式。相應的等效電路模型如圖 2 所示。圖中 Q、Qc 和 QA 分別為上氣道、陷閉氣道和小氣道內的氣流流量。當流量為正值時，表示吸氣；流量為負值時，表示呼氣。對 Q、Qc 和 QA 分別進行時域積分，便依次得到 Vcw、Vc 和 VA。
圖2
呼吸系統的等效電路模型
Figure2.
Electrically equivalent model of the respiratory system
2 模型的計算與驗證
本模型以 Pmus 為輸入信號，模擬健康成人的自主呼吸過程。采用模擬軟件 JSim（華盛頓大學，美國）進行數值計算，選取變步長隱式龍格-庫塔（Runge-Kutta）算法求解非線性常微分方程組。采用商業數學軟件矩陣實驗室（matrix laboratory，MATLAB）（MathWorks Inc，美國）分析計算結果。
為了進行模型驗證，本文首先將計算結果與文獻[18]給出的臨床數據進行定性比較分析。隨后，采用 Plot Digitizer 軟件提取文獻[19]中 Ppl、肺內壓（PA）和 VA 的數據，應用三次樣條法插值，將插值后的結果與本文的計算結果進行比較。
3 結果
本文模擬了健康成人的自主呼吸過程，結果如圖 3 所示。吸氣相，呼吸肌肉收縮，肌肉作用力增加，胸廓在肌肉牽拉作用下向外擴張，胸膜腔內壓降低，肺內壓隨之降低；外界氣體在外界?肺壓力梯度的作用下克服三級氣道的氣流阻力和彈性阻力進入肺泡，肺內氣體體積增加；在外界?肺壓力梯度達到吸氣相最大值時，吸氣氣流流量最大。呼氣相，呼吸肌舒張，肌肉作用力降低，胸廓和肺在其彈性回縮力作用下逐漸恢復至吸氣開始時刻的狀態，胸膜腔內壓和肺內壓升高；氣體在肺?外界壓力梯度作用下從肺內呼出，肺內氣體體積逐漸減少；在肺?外界壓力梯度達到呼氣相最大值時，呼氣氣流流量最大。本模型的模擬結果與文獻[18]中臨床數據的變化趨勢相似，符合人體呼吸生理過程。
圖3
健康成人自主呼吸模擬結果
Figure3.
Simulation results of healthy adults during spontaneous breathing
為了進一步驗證模型，本文將計算結果與文獻[19]的結果進行了比較。在相同的呼吸肌肌力作用下，本文計算得到的肺內壓、肺體積改變量與文獻[19]的結果略有差異，計算得到的胸膜腔內壓的絕對值比文獻[19]的結果約小 4.21 cm H2O，但均在生理范圍內。
從陷閉氣道的 Pc?Vc 曲線可以看出，在本文所模擬的呼吸范圍內，陷閉氣道近似于線彈性體。由于 Pc 大于零，所以在整個呼吸周期內陷閉氣道沒有出現氣道壓縮現象。由于氣道的彈性擴張，陷閉氣道對 QA 有一定程度的分流。另外，由于本模型考慮了肺組織的粘彈性，肺的動態壓強?容積曲線的吸氣支和呼氣支不重合，表現出遲滯現象。
4 討論
本文在三級氣道呼吸力學模型基礎上建立了以呼吸肌為自主呼吸動力的呼吸力學模型，并依據健康成人生理標準選取模型參數，模擬了健康成人的自主呼吸。模擬結果符合人體呼吸生理過程。
文獻[19]依據臨床數據提出了呼吸肌作用力函數。因此，本模型采用其給出的呼吸肌的函數形式及數據。本文計算得到的胸膜腔內壓、肺內壓和肺容積與文獻[18-19]中健康情況下的結果相近，且它們隨時間的變化趨勢與文獻[18-19]中的臨床數據相似。此外，本文計算得到的上氣道氣流流量隨時間的變化趨勢也與文獻[18]給出的臨床數據相似。基于以上結果，通過與已發表文獻的數據進行比較，本模型的有效性得到了驗證。
區別于傳統的一階單腔室呼吸力學模型，本模型不再將整個呼吸道的粘性阻力集總為一個氣阻元件，而是根據呼吸道的解剖結構及其力學特性，將整個氣管?支氣管樹自上而下分為三級（分別是上氣道、陷閉氣道和小氣道），分別考慮每一級氣道的粘性阻力。從圖 3 可以看出，三級氣道的氣阻表現出不同的特性。注意到它們的氣阻均在吸氣結束即將轉為呼氣時達到最小值。本文課題組認為有兩個可能的原因：① 此時，氣流速率接近于零；② 在吸氣結束時刻，氣道因肺組織的牽拉擴張至最大程度。
此外，本模型還對氣道的彈性特性進行了模擬。研究發現，氣道彈性在呼氣流受限的發生機制上有重要作用[11, 20]。呼氣流受限是呼氣時氣道被軸向壓縮致使呼氣氣流不隨著呼氣用力的增加而增加的現象，是慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘等疾病的主要特征[21]。因此，在以呼氣流受限為主要特征的呼吸系統疾病的研究中，氣道彈性是關鍵要素。然而，臨床上通常采用的呼吸力學模型忽略了氣道彈性，無法模擬呼氣流受限。由于本模型加入了氣道的彈性，今后或可應用于慢性阻塞性肺疾病和支氣管哮喘等存在呼氣流受限現象的各類疾病的研究。
在自主呼吸模型中，食道壓常被用來代替胸膜腔內壓作為輸入信號來模擬自主呼吸。但是，受到重力、胸廓變形、腹腔擴張等因素的影響，胸膜腔內壓在胸腔內的分布并不均勻，而且這種不均勻分布在呼吸系統疾病患者中更為明顯[22-23]。因此，采用食道壓近似胸膜腔內壓的方式會帶來較大的誤差。此外，在部分情況下無法測量食道壓。所以，考慮到呼吸肌的收縮和舒張是肺通氣的原動力，而胸膜腔內壓的改變是呼吸肌運動的結果，本模型采用呼吸運動的原動力（呼吸肌作用力 Pmus）作為模型的輸入，以期在某些不能測量食道壓的情況下，通過呼吸肌的運動來反映自主呼吸動力。
本研究所建立的非線性氣道分級呼吸力學模型雖然較好地模擬了健康成人的自主呼吸行為，但其也存在一定的局限性，需要在后續應用中予以關注。首先，由于健康肺的胸膜腔內壓在空間上的分布可近似為均勻分布[24]，本文所建模型沒有反映胸膜腔內壓在空間上的分布差異，但對于不同的病理情況該假設可能不成立。其次，除了胸廓的順應性、小氣道的氣阻和陷閉氣道的彈性來自于實驗數據的平均值外，其他參數主要取自文獻[13]和[15]中的同一個健康志愿者。這是因為當前并沒有三級氣道模型參數的統計數據。考慮到該志愿者的肺功能測試結果最接近人群統計數據[17]，且相關參數值代表的呼吸過程包含了潮氣呼吸，本課題組認為應用該志愿者的數據建立的模型應該能夠代表大部分健康成人。最后，本模型雖然根據已有的文獻進行了驗證，但仍缺針對具體受試者的試驗驗證，在實際應用本模型之前，有必要針對不同性別、不同年齡、不同病理情況的受試者，對模型的適用范圍作進一步研究。
綜上所述，本模型可近似模擬人體自主呼吸過程，同時還可以提供呼吸系統內部更詳細的呼吸力學信息，而這些數據采用現有的實驗手段難以測量得到，因而本模型可以為呼吸系統病理生理研究提供更多的理論支持。該呼吸力學模型若與氣體交換模型[25]、血液循環系統模型[26]結合，建立機械通氣下的人體呼吸-循環生理模型，將可用于評價機械通氣模式的通氣效果以及撤機方案的評估。此外，借助于參數估計算法構建呼吸系統疾病患者的個性化模型，將有助于醫生制定個性化治療方案[27]。
