臨床上，立體定向腦電圖（SEEG）廣泛應用于記錄患者顱內的電活動，其中基于 SEEG 構建的致癇網絡能更好地描述癲癇發作的起源與傳播過程，是神經外科確定致癇區的重要手段。本文以 5 例難治性顳葉癲癇和 1 例顳葉外癲癇患者的 SEEG 數據為基礎，結合手術切除區域，分析了致癇網絡中信息流出（出度值）、流入（入度值）節點與致癇區的相對關系。本文首先在對 SEEG 數據進行雙極導聯變換的基礎上，對發作初期、中期和后期的 SEEG 以替代數據法和獨立有效相干方法（iCoh）建立致癇網絡，然后在 δ、θ、α、β 和 γ 頻段上分別計算了網絡節點的出度值和入度值。最后對患者致癇區內外節點的網絡特征進行 K-均值（K-means）聚類算法分析，將均值高的分類與致癇區通道進行比較，計算分類準確率。最終結果表明，出度值在 δ、α 和 β 頻段下對顳葉癲癇的平均分類準確率分別為 0.90、0.88 和 0.89，而網絡節點的入度值無區分性。與之相比，顳葉外癲癇患者出度值在顳葉外區域高于顳葉區域。本文研究結果體現出顳葉癲癇患者的低頻致癇網絡出度值具有很高的分類準確率，今后或可為臨床判斷患者是否為顳葉癲癇提供一種量化參考指標。
引用本文： 李尊鈺, 袁冠前, 黃平, 王慧杰, 姚美恒, 李春勝. 基于立體定向腦電圖的顳葉致癇網絡獨立有效相干分析. 生物醫學工程學雜志, 2019, 36(4): 541-547. doi: 10.7507/1001-5515.201806003 復制
引言
癲癇是由于神經元異常放電而導致大腦出現功能障礙的疾病[1]。癲癇患者中約有 30% 無法通過藥物來控制癲癇發作，形成難治性癲癇，其中顳葉癲癇是最常見的類型[1]。精準定位并手術切除致癇灶可取得良好的治療效果。立體定向腦電圖（stereo-electroencephalography，SEEG）是一種有創的腦電活動記錄方法，由于避免了開顱手術，且創傷小、電極植入位置靈活，現已廣泛應用于臨床致癇灶定位[2]。由于 SEEG 構建的致癇網絡能夠更好地描述癲癇發作的動態變化，并準確地表現大腦致癇性的異常分布，從定位致癇性腦區的分布而言，致癇網絡已成為定位致癇區和有效輔助治療癲癇的重要手段[3]。
腦電圖（electroencephalogram，EEG）、功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）和彌散張量成像（diffusion tensor image，DTI）等功能性數據常被用于構建致癇網絡[4-5]。目前構建致癇網絡的常用方法主要有格蘭杰因果分析（granger casualty, GC）[6]、有向傳遞函數（direct transfer function，DTF）[7]、自適應有向傳遞函數（adaptive direct transfer function，ADTF）[8]和偏定向相干（partial directed coherence，PDC）[9]等。上述方法中，DTF 方法是在 GC 方法基礎上改進的一種方法，并假定數據在研究時間段內是穩態的。而 ADTF 在 DTF 的基礎上反映了因果網絡在研究時間段內隨時間變化的動態過程。PDC 方法也是基于改進后的 GC 方法提出的一種構建致癇網絡的方法，它能夠區分網絡中直接的因果關系，且即使在噪聲較大的數據中也能夠正確地識別出相互關系。致癇網絡研究顯示，顳葉癲癇 EEG 數據在 GC 方法構建的因果網絡中，發作期的因果值和中介中心性（betweenness centrality，BC）值相對于發作間期有明顯增強，且發作期能量分布優勢頻段為 δ 頻段[6]。通過顳葉癲癇 fMRI 數據構建出無向的致癇網絡，其計算出的度屬性值在發作期顳葉區域的不同部位明顯增加[10]。針對顳葉外癲癇的研究，文獻[11]分析了 SEEG 信號中高頻成分（60～90 Hz）在發作期的電活動，以探究高頻信號對致癇區的定位作用，結果顯示發作期的高頻能量指數可以量化各個導聯的致癇性，進一步可用于定位致癇區。文獻[7]以皮層腦電圖（electrocorticography，ECoG）數據為基礎，在 DTF 構建的致癇網絡中計算 BC 值，發現 BC 值與術后治愈患者的手術部位相關。通過顳葉外癲癇發作初期的 SEEG 數據，PDC 構建的致癇網絡顯示入度值在單側局灶性癲癇的致癇區有著明顯增加[9]。盡管相關研究已取得了一些進展，但仍有研究分析認為 GC、DTF 和 PDC 方法都未能完全消除網絡節點間的間接影響，不能準確反映致癇網絡的真實情況[12]。
基于以上分析，消除間接節點的影響是客觀分析 SEEG 致癇網絡中至關重要的環節。本文采用獨立有效相干（isolated effective coherence，iCoh）方法構建致癇網絡，該方法在 PDC 方法基礎上更好地消除了網絡節點間的間接因果影響[12]。目前為止，尚未見利用 iCoh 方法對 SEEG 信號進行致癇網絡分析的研究，因此本文選取顳葉癲癇發作期的前、中和后期 3 個時間段的數據，分析其 SEEG 信號的 5 個頻段（δ、θ、α、β、γ）并進行雙極導聯處理[7, 13]。在此基礎上，結合 K-均值（K-means）聚類算法分析了出度值和入度值網絡特征與致癇區之間的關系。
1 數據和方法
1.1 數據來源和數據預處理
本次研究使用的 SEEG 數據來自北部戰區總醫院，共采用了 6 位患者的相關數據，并通過該醫院倫理委員會審查。采集設備使用腦電采集系統 Nicolet（Natus，美國），每位患者植入電極編號按照英文小寫字母依次編號，患者具體信息如表1 所示。
表1
患者信息
Table1.
Patients’ information
本次研究選取了 5 位難治性顳葉癲癇患者（編號分別設為：P1、P2、P3、P4、P5），其中 P1 和 P4 各有 3 次發作的數據，P2 和 P3 各有 4 次發作的數據，P5 只有 1 次發作的數據，總計對 15 次發作（共 1 224 個有效電極觸點）的數據進行了分析和統計。采集電極間的標準距離為 1.5 mm，觸點長 2 mm，因采集通道數限制，部分觸點未記錄也未參與分析。通過對相鄰電極進行雙極導聯差值處理后得到局部的 EEG 信號情況。本次研究在對相鄰電極進行雙極導聯處理后，共得到 612 個通道的數據。而患者 P6 是顳葉外癲癇患者，有 3 次發作共 144 個雙極導聯通道數據，文中對其數據進行了致癇網絡分析，并與編號為 P1～P5 的顳葉癲癇患者進行了比較。本次研究將所有數據的采樣率標準化為 512 Hz。數據預處理階段，以文獻[7]為依據，本文將臨床 SEEG 信號標記的發作期分為 3 個階段：發作開始的前 20% 的時間段劃分為發作初期；發作結束前的 20% 時間段為發作結束期；中間的 20% 時間段為發作中期，本次研究主要分析這 3 個時期的致癇網絡特征。因患者 P1～P5 經手術后，一年內未再發作，故根據文獻[14]中對手術致癇區的劃分依據，本文將其手術切除區域標記為致癇區，致癇區中包含的通道標記為致癇區通道，手術切除區域外的通道標記為非致癇區通道。本文對 SEEG 信號頻率的 δ（1～3 Hz）、θ（4～7 Hz）、α（8～12 Hz）、β（13～30 Hz）和 γ（31～80 Hz）共計 5 個頻段進行了分析。
在數據分析中，本文為了提高網絡結構準確性，每次以 iCoh 方法計算時，均采用替代數據法進行 200 次處理[15]；在 iCoh 方法構建的致癇網絡基礎上，進一步計算了致癇網絡的出度值和入度值，并進行了 K-means 聚類分析。用 K-means 聚類算法對 P1～P5 每名患者 5 個頻段下發作期的數據進行分類計算，將數據分為兩類并分別計算各分類的強度值，之后取分類中強度值高的一類計算致癇區通道占該分類中的比重作為分類準確率。而對于顳葉外癲癇患者 P6，同樣對其發作期數據進行 K-means 聚類算法分析，并按照同樣的方法選取分類，將顳葉部分的通道所占分類中的比重作為分類準確率，將結果與患者 P1～P5 進行比較。為了直觀地描述分類的結果，本研究采用磁共振成像分析工具軟件 Brainsuite（University of California.，美國）[16]和磁共振數據處理軟件 freesurfer（MIT Health Science & Technology.，美國）[17]對患者的皮質模型進行了重建并對電極位置進行了定位，然后采用 EEG 記錄分析軟件 Brainstorm（University of Southern California.，美國）[18]對患者重建后的模型進行顯示。
1.2 iCoh 算法
iCoh 算法是基于多元自回歸模型，在計算中使偏相干中所有不直接相關的因果連接為零，從而得到的一種分析隨機事件之間直接因果流向的方法[19]。首先將輸入數據 X（t）進行離散傅里葉變換得到其頻域的表達式，計算方法如式（1）、式（2）所示：
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其中，X（ω）、A（ω）和ε（ω）為經離散傅里葉變換后的輸入數據矩陣、自回歸模型系數矩陣和噪聲向量，ω 為離散的頻率，Sε 為噪聲協方差矩陣，Sx 為譜密度矩陣，上標“*”表示轉置和復共軛，“? 1”表示矩陣的逆。然后為表示節點 j 對節點 i 的有效因果流向，將 j 以外的節點對 i 的因果作用置零，如式（3）、式（4）所示：
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最后，得到 iCoh 算法函數，如式（5）所示：
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公式中I為單位矩陣，
表示節點 j 對節點 i 的因果影響值。本研究計算 1～80 Hz 下的因果網絡并在各頻段致癇網絡上求平均得到各頻段下的 iCoh 網絡[19]。
1.3 出度值和入度值計算方法
本文采用 iCoh 方法在癲癇發作的前、中、和后期 3 個階段構建了致癇網絡，計算了致癇網絡在 δ、θ、α、β 和 γ 頻段上的出度值和入度值，并對 iCoh 因果網絡矩陣 ki←j 的每一列求和得到每一個通道的出度值，矩陣的每一行求和得到每個通道的入度值。出度值表示了致癇網絡中節點對外的信息流出強度，入度值表示了節點接收其它節點的信息流入強度。出度值（Dout）的計算方法如式（7）所示：
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其中，N 為矩陣列數，入度值（Din）的計算方法如式（8）所示：
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1.4 K-means 聚類算法定義與分類準確率計算
K-means 聚類算法是將離散的數據通過 k 個質心進行聚類，從而分成 k 類來區分相似性較小的數據點，并把相似性較大的數據點歸為一類，最終通過轉換數據點的質心位置來使結果收斂到最優解。首先，在 n 個數據點中隨機選取 k 個數據點為初始質心，之后計算其余數據點到各個質心的距離，把所有數據點都歸屬到離它最近的質心，并且標記為相應的類別號，從而把所有數據點分成 k 類。計算數據點到質心的距離時，相關研究通常選擇歐式距離[20]，故本次研究也選擇歐式距離，在各類中求均值以確定新的質心，重復選取質心的步驟直到各個數據點的歸類不變或者達到提前設定的迭代次數。
使用 K-means 聚類算法對不同患者的 5 個頻段進行分類，將單個頻段下的數據分為兩類，并取分類中均值較大的部分與致癇區進行比較。分類中包含了致癇區通道與非致癇區通道，本研究以致癇區通道數占分類中通道數的比重作為該患者在單個頻段下的分類準確率。這里分類準確率以符號 C 表示，其表達式如式（9）所示：
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其中，H 為 K-means 聚類分析中均值高分類的通道數，HEZ 為均值高分類中致癇區包含的通道數。
對每名患者 5 個頻段進行同樣的分類計算，并對結果進行統計。同樣對顳葉外癲癇患者 P6 進行如上分類計算，取顳葉區域的通道占分類中的比重作為其分類準確率。分類準確率指標反映了該頻段下網絡特征對致癇區通道的區分性，從而進一步反映了該網絡特征對于致癇區的定位效果。
2 結果
2.1 患者 iCoh 致癇網絡分析結果
每名患者均通過 iCoh 方法進行了致癇網絡的構建，并在此基礎上進行了患者頭部皮質模型的重建和電極位置的定位。因患者之間的結果相類似，于是這里隨機選取患者 P1 的結果為例進行說明。患者 P1 第 1 次發作中，發作初期 δ 頻段 iCoh 方法構建的有向致癇網絡如圖 1所示，橫坐標和縱坐標的數字表示 SEEG 通道編號，縱坐標表示信息流出的通道，橫坐標表示信息流入的通道。該患者 1～16 號通道對應的電極在手術切除范圍內，其余通道在切除范圍外。圖中顯示手術切除區域內電極的信息流出對其它電極的影響明顯。
圖1
患者 P1 第 1 次發作初期 δ 頻段的 iCoh 結果
Figure1.
iCoh results in Delta rhythm at the first seizure’s early ictal periods of patient P1
圖 1中，顏色越接近紅色表示縱坐標對應的通道對橫坐標對應通道的因果影響強度越高，從而可以看出致癇區通道的因果流出流入的強度高于非致癇區。為進一步量化通道間相互作用，根據式（7）和式（8）計算致癇網絡節點的出度值和入度值。圖 1結果顯示，致癇區通道出度值和入度值的均值分別為 1.58 和 1.40，對應非致癇區通道的均值分別為 0.60 和 0.95。
2.2 患者分類準確率統計結果
本文將顳葉癲癇患者 P1～P5 的 612 個通道按照患者手術區域數據劃分為致癇區通道和非致癇區通道。分別將每名患者在發作期劃分為 3 個時間段，并在每個時間段的 5 個頻段上計算致癇網絡的出度值和入度值，然后進行 K-means 聚類分析。統計每一位患者各頻段下的分類準確率，并計算各頻段下患者 P1～P5 的平均分類準確率，結果如表 2所示。平均分類準確率反映了單個網絡特征在一類患者中對致癇區通道分類的總體水平，并減少了患者個人因素對特征分類效果的影響。因本文主要研究顳葉癲癇患者的致癇網絡特征，故顳葉外癲癇患者 P6 不參與平均分類準確率的計算。
表2
患者致癇網絡出度值分類準確率統計
Table2.
Statistical accuracy of classification of epileptic network out-degree in patients
分析結果顯示，δ、α 和 β 頻段的平均分類準確率分別為 0.90、0.88 和 0.89，其中患者 P2 和 P3 在 4 個頻段下的分類準確率為 1.00，其余患者均至少在 1 個頻段下的分類準確率為 1.00。對比下，顳葉外癲癇患者的出度值在 5 個頻段下的最高分類準確率為 0.50，小于顳葉癲癇患者，且 3 個頻段下的分類準確率為 0，說明出度值大的通道集中在顳葉外區域。本文對單極導聯的數據也進行了分類準確率的統計，以便對比觀察參考電極對數據分析的影響。每一位患者在單個頻段的分類準確率均沒有達到 1.00，且出度值在 δ、α 和 β 頻段的平均分類準確率分別為 0.36、0.35 和 0.36，入度值在 δ、α 和 β 頻段的平均分類準確率分別為 0.52、0.51 和 0.50。
對致癇網絡的入度值進行分類后，不同患者在不同頻段下的統計結果如表 3所示，各頻段下入度值的平均分類準確率均低于出度值，且只有患者 P5 在 γ 頻段下的分類準確率為 1.00，而患者 P3 的入度值在各頻段的分類準確率均為 0。
表3
各患者致癇網絡入度值分類準確率統計
Table3.
Statistical accuracy of classification of epileptic network in-degree in patients
為進一步表達 5 位顳葉癲癇患者出度值的變化趨勢和特點，本文對顳葉癲癇患者各頻段出度值的 K-means 分類結果進行統計，結果如圖 2所示，在均值高的分類中 δ 頻段的出度值最高，且隨著頻段的提高逐漸減少，均值低的分類也有相同趨勢。
圖2
基于 K-means 聚類分析的顳葉癲癇患者各頻段出度值
Figure2.
Out-degree in different rhythm of patients with temporal lobe epilepsy based on K-means cluster analysis
最后，通過磁共振成像數據對患者進行皮質重建，并定位 SEEG 電極位置。患者 P1 的皮質重建結果，以及該患者發作期 δ、α 和 β 頻段的 SEEG 數據出度值分類結果如圖 3所示，其中不同字母表示對應植入電極的編號，每個電極的植入位置如表 1所示。此外，紅色代表分類中均值高的分類，藍色為均值低的分類，紅圈代表手術切除區域。圖中 δ、α 和 β 頻段的分類準確率分別為 0.50、1.00 和 0.90。
圖3
患者 P1 發作期 δ、α 和 β 頻段出度值分類結果
Figure3.
Classification results of δ, α and β rhythm values in patient P1’s out-degree
3 討論
本文基于 iCoh 方法構建致癇網絡，對該網絡特征的分析結果顯示，5 位顳葉癲癇患者的出度值在 δ 頻段有著很高的分類準確率，且 δ 頻段的出度值在發作期最高。患者 P1 僅在 α 頻段的分類準確率為 1.00；P4 僅在 δ 頻段的分類準確率為 1.00；而 P5 分別在 δ、β 和 γ 頻段下的分類準確率為 1.00；患者 P2 和 P3 在 δ、θ、α、和 β 等頻段的分類準確率都為 1.00。盡管顳葉癲癇患者 SEEG 在 δ 頻段的平均分類準確率最高，但患者個體間差異明顯，且 SEEG 優勢頻段的不同影響了總體分類的準確率。
文獻[10]中的結果顯示，通過 GC 方法構建顳葉癲癇的致癇網絡，取兩節點間相互因果值的平均值為作為節點間的因果影響值，并通過 K-means 聚類分析對結果進行統計，結果顯示 δ 頻段為顳葉癲癇發作期的優勢頻段，且因果影響值最高。本文則通過 iCoh 方法構建了 δ、θ、α、β 和 γ 頻段下的致癇網絡，并進一步計算了節點的出度值和入度值，最后對這兩個網絡特征進行了 K-means 聚類分析，結果同樣顯示 δ 頻段的出度值最高，如圖 2所示；且其平均分類準確率也最高，結果如表 2 所示。文獻[21]對單側局灶性癲癇患者發作開始前 10 s 到發作開始后 15 s 的 SEEG 信號分析顯示，5～40 Hz 頻段下 PDC 網絡的入度值特征可以定位致癇區，其結果與本文結果存在差別，分析認為文獻中 7 位患者有 6 位患者是顳葉外癲癇，且該研究的腦電信號頻段和目標時間段的選擇與本文不同，而本文使用的 iCoh 方法是在原有相干函數的基礎上將相干函數中所有偏向干置零而得到二者直接關系，相對比 PDC 方法可以更有效地消除節點間的間接因果影響[12, 19]，以上三點因素的不同可能是導致本文結果和文獻結果出現差異的主要原因。在高頻 SEEG 信號研究方面，文獻[22]研究了發作期患者 SEEG 數據的 60～90 Hz 信號，通過高頻能量指數來量化各個導聯的致癇性，結果顯示發作期高頻信號可以定位致癇區。文獻[22]中研究數據所包含的 8 名患者中，有 6 名是顳葉外癲癇患者，而本文是以顳葉癲癇患者為主要研究對象。本文認為 EEG 信號高頻活動多局限在一定范圍內，而低頻段 EEG 信號影響范圍更廣，而本文電極植入腦區分布較廣，所以高頻信號的分類效果不夠明顯。與其它研究相比，iCoh 方法構建的致癇網絡能準確地描述信號在不同頻段上的直接因果關聯，其結果也更具臨床意義。
目前 SEEG 數據分析中選用參考電極的方法各不相同，本文在數據預處理階段對相鄰電極相減得到雙極導聯數據，并利用該數據建立了有向致癇網絡。文獻[11]從致癇網絡的角度出發，采用了臨床采集 SEEG 數據中硬膜外朝向頭骨的電極作為參考電極，而文獻[22]中以 Cz 作為參考電極，參考電極的不同直接影響分析結果，且不利于不同研究的對比分析。本文雙極導聯下分析結果顯示，致癇網絡出度值在 δ、α 和 β 頻段的平均分類準確率分別為 0.90、0.88 和 0.89，而單極導聯致癇網絡對應的平均分類準確率僅為 0.36、0.35 和 0.36，電極參考方式對分析結果有很大影響。由于 SEEG 數據采集電極間距離通常較小且電極分布腦區較廣，如本文中 SEEG 數據采集電極觸點間距離為 1.5 mm，采用相鄰電極間相減方法則能得到更高質量的局部電活動，減少干擾和參考因素的影響。
4 結論
本文針對目前構建致癇網絡的方法未能表達致癇網絡節點間直接影響的問題，通過 iCoh 方法構建出每名患者的 SEEG 致癇網絡，并計算網絡節點的出度值和入度值，然后通過 K-means 聚類分析對所有通道進行分類后計算平均分類準確率，最終結果顯示 δ 頻段出度值最高，且平均分類準確率可達 0.90，并對顳葉外癲癇仍可以區分癲癇發作的腦區。該結果表明，iCoh 方法結合雙極導聯形式的 SEEG 數據構建出的模型是一種分析顳葉致癇網絡準確而有效的手段，對于臨床判斷患者是否為顳葉癲癇具有較強的指導意義。
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
引言
癲癇是由于神經元異常放電而導致大腦出現功能障礙的疾病[1]。癲癇患者中約有 30% 無法通過藥物來控制癲癇發作，形成難治性癲癇，其中顳葉癲癇是最常見的類型[1]。精準定位并手術切除致癇灶可取得良好的治療效果。立體定向腦電圖（stereo-electroencephalography，SEEG）是一種有創的腦電活動記錄方法，由于避免了開顱手術，且創傷小、電極植入位置靈活，現已廣泛應用于臨床致癇灶定位[2]。由于 SEEG 構建的致癇網絡能夠更好地描述癲癇發作的動態變化，并準確地表現大腦致癇性的異常分布，從定位致癇性腦區的分布而言，致癇網絡已成為定位致癇區和有效輔助治療癲癇的重要手段[3]。
腦電圖（electroencephalogram，EEG）、功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）和彌散張量成像（diffusion tensor image，DTI）等功能性數據常被用于構建致癇網絡[4-5]。目前構建致癇網絡的常用方法主要有格蘭杰因果分析（granger casualty, GC）[6]、有向傳遞函數（direct transfer function，DTF）[7]、自適應有向傳遞函數（adaptive direct transfer function，ADTF）[8]和偏定向相干（partial directed coherence，PDC）[9]等。上述方法中，DTF 方法是在 GC 方法基礎上改進的一種方法，并假定數據在研究時間段內是穩態的。而 ADTF 在 DTF 的基礎上反映了因果網絡在研究時間段內隨時間變化的動態過程。PDC 方法也是基于改進后的 GC 方法提出的一種構建致癇網絡的方法，它能夠區分網絡中直接的因果關系，且即使在噪聲較大的數據中也能夠正確地識別出相互關系。致癇網絡研究顯示，顳葉癲癇 EEG 數據在 GC 方法構建的因果網絡中，發作期的因果值和中介中心性（betweenness centrality，BC）值相對于發作間期有明顯增強，且發作期能量分布優勢頻段為 δ 頻段[6]。通過顳葉癲癇 fMRI 數據構建出無向的致癇網絡，其計算出的度屬性值在發作期顳葉區域的不同部位明顯增加[10]。針對顳葉外癲癇的研究，文獻[11]分析了 SEEG 信號中高頻成分（60～90 Hz）在發作期的電活動，以探究高頻信號對致癇區的定位作用，結果顯示發作期的高頻能量指數可以量化各個導聯的致癇性，進一步可用于定位致癇區。文獻[7]以皮層腦電圖（electrocorticography，ECoG）數據為基礎，在 DTF 構建的致癇網絡中計算 BC 值，發現 BC 值與術后治愈患者的手術部位相關。通過顳葉外癲癇發作初期的 SEEG 數據，PDC 構建的致癇網絡顯示入度值在單側局灶性癲癇的致癇區有著明顯增加[9]。盡管相關研究已取得了一些進展，但仍有研究分析認為 GC、DTF 和 PDC 方法都未能完全消除網絡節點間的間接影響，不能準確反映致癇網絡的真實情況[12]。
基于以上分析，消除間接節點的影響是客觀分析 SEEG 致癇網絡中至關重要的環節。本文采用獨立有效相干（isolated effective coherence，iCoh）方法構建致癇網絡，該方法在 PDC 方法基礎上更好地消除了網絡節點間的間接因果影響[12]。目前為止，尚未見利用 iCoh 方法對 SEEG 信號進行致癇網絡分析的研究，因此本文選取顳葉癲癇發作期的前、中和后期 3 個時間段的數據，分析其 SEEG 信號的 5 個頻段（δ、θ、α、β、γ）并進行雙極導聯處理[7, 13]。在此基礎上，結合 K-均值（K-means）聚類算法分析了出度值和入度值網絡特征與致癇區之間的關系。
1 數據和方法
1.1 數據來源和數據預處理
本次研究使用的 SEEG 數據來自北部戰區總醫院，共采用了 6 位患者的相關數據，并通過該醫院倫理委員會審查。采集設備使用腦電采集系統 Nicolet（Natus，美國），每位患者植入電極編號按照英文小寫字母依次編號，患者具體信息如表1 所示。
表1
患者信息
Table1.
Patients’ information
本次研究選取了 5 位難治性顳葉癲癇患者（編號分別設為：P1、P2、P3、P4、P5），其中 P1 和 P4 各有 3 次發作的數據，P2 和 P3 各有 4 次發作的數據，P5 只有 1 次發作的數據，總計對 15 次發作（共 1 224 個有效電極觸點）的數據進行了分析和統計。采集電極間的標準距離為 1.5 mm，觸點長 2 mm，因采集通道數限制，部分觸點未記錄也未參與分析。通過對相鄰電極進行雙極導聯差值處理后得到局部的 EEG 信號情況。本次研究在對相鄰電極進行雙極導聯處理后，共得到 612 個通道的數據。而患者 P6 是顳葉外癲癇患者，有 3 次發作共 144 個雙極導聯通道數據，文中對其數據進行了致癇網絡分析，并與編號為 P1～P5 的顳葉癲癇患者進行了比較。本次研究將所有數據的采樣率標準化為 512 Hz。數據預處理階段，以文獻[7]為依據，本文將臨床 SEEG 信號標記的發作期分為 3 個階段：發作開始的前 20% 的時間段劃分為發作初期；發作結束前的 20% 時間段為發作結束期；中間的 20% 時間段為發作中期，本次研究主要分析這 3 個時期的致癇網絡特征。因患者 P1～P5 經手術后，一年內未再發作，故根據文獻[14]中對手術致癇區的劃分依據，本文將其手術切除區域標記為致癇區，致癇區中包含的通道標記為致癇區通道，手術切除區域外的通道標記為非致癇區通道。本文對 SEEG 信號頻率的 δ（1～3 Hz）、θ（4～7 Hz）、α（8～12 Hz）、β（13～30 Hz）和 γ（31～80 Hz）共計 5 個頻段進行了分析。
在數據分析中，本文為了提高網絡結構準確性，每次以 iCoh 方法計算時，均采用替代數據法進行 200 次處理[15]；在 iCoh 方法構建的致癇網絡基礎上，進一步計算了致癇網絡的出度值和入度值，并進行了 K-means 聚類分析。用 K-means 聚類算法對 P1～P5 每名患者 5 個頻段下發作期的數據進行分類計算，將數據分為兩類并分別計算各分類的強度值，之后取分類中強度值高的一類計算致癇區通道占該分類中的比重作為分類準確率。而對于顳葉外癲癇患者 P6，同樣對其發作期數據進行 K-means 聚類算法分析，并按照同樣的方法選取分類，將顳葉部分的通道所占分類中的比重作為分類準確率，將結果與患者 P1～P5 進行比較。為了直觀地描述分類的結果，本研究采用磁共振成像分析工具軟件 Brainsuite（University of California.，美國）[16]和磁共振數據處理軟件 freesurfer（MIT Health Science & Technology.，美國）[17]對患者的皮質模型進行了重建并對電極位置進行了定位，然后采用 EEG 記錄分析軟件 Brainstorm（University of Southern California.，美國）[18]對患者重建后的模型進行顯示。
1.2 iCoh 算法
iCoh 算法是基于多元自回歸模型，在計算中使偏相干中所有不直接相關的因果連接為零，從而得到的一種分析隨機事件之間直接因果流向的方法[19]。首先將輸入數據 X（t）進行離散傅里葉變換得到其頻域的表達式，計算方法如式（1）、式（2）所示：
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其中，X（ω）、A（ω）和ε（ω）為經離散傅里葉變換后的輸入數據矩陣、自回歸模型系數矩陣和噪聲向量，ω 為離散的頻率，Sε 為噪聲協方差矩陣，Sx 為譜密度矩陣，上標“*”表示轉置和復共軛，“? 1”表示矩陣的逆。然后為表示節點 j 對節點 i 的有效因果流向，將 j 以外的節點對 i 的因果作用置零，如式（3）、式（4）所示：
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最后，得到 iCoh 算法函數，如式（5）所示：
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公式中I為單位矩陣，表示節點 j 對節點 i 的因果影響值。本研究計算 1～80 Hz 下的因果網絡并在各頻段致癇網絡上求平均得到各頻段下的 iCoh 網絡[19]。
1.3 出度值和入度值計算方法
本文采用 iCoh 方法在癲癇發作的前、中、和后期 3 個階段構建了致癇網絡，計算了致癇網絡在 δ、θ、α、β 和 γ 頻段上的出度值和入度值，并對 iCoh 因果網絡矩陣 ki←j 的每一列求和得到每一個通道的出度值，矩陣的每一行求和得到每個通道的入度值。出度值表示了致癇網絡中節點對外的信息流出強度，入度值表示了節點接收其它節點的信息流入強度。出度值（Dout）的計算方法如式（7）所示：
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其中，N 為矩陣列數，入度值（Din）的計算方法如式（8）所示：
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1.4 K-means 聚類算法定義與分類準確率計算
K-means 聚類算法是將離散的數據通過 k 個質心進行聚類，從而分成 k 類來區分相似性較小的數據點，并把相似性較大的數據點歸為一類，最終通過轉換數據點的質心位置來使結果收斂到最優解。首先，在 n 個數據點中隨機選取 k 個數據點為初始質心，之后計算其余數據點到各個質心的距離，把所有數據點都歸屬到離它最近的質心，并且標記為相應的類別號，從而把所有數據點分成 k 類。計算數據點到質心的距離時，相關研究通常選擇歐式距離[20]，故本次研究也選擇歐式距離，在各類中求均值以確定新的質心，重復選取質心的步驟直到各個數據點的歸類不變或者達到提前設定的迭代次數。
使用 K-means 聚類算法對不同患者的 5 個頻段進行分類，將單個頻段下的數據分為兩類，并取分類中均值較大的部分與致癇區進行比較。分類中包含了致癇區通道與非致癇區通道，本研究以致癇區通道數占分類中通道數的比重作為該患者在單個頻段下的分類準確率。這里分類準確率以符號 C 表示，其表達式如式（9）所示：
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其中，H 為 K-means 聚類分析中均值高分類的通道數，HEZ 為均值高分類中致癇區包含的通道數。
對每名患者 5 個頻段進行同樣的分類計算，并對結果進行統計。同樣對顳葉外癲癇患者 P6 進行如上分類計算，取顳葉區域的通道占分類中的比重作為其分類準確率。分類準確率指標反映了該頻段下網絡特征對致癇區通道的區分性，從而進一步反映了該網絡特征對于致癇區的定位效果。
2 結果
2.1 患者 iCoh 致癇網絡分析結果
每名患者均通過 iCoh 方法進行了致癇網絡的構建，并在此基礎上進行了患者頭部皮質模型的重建和電極位置的定位。因患者之間的結果相類似，于是這里隨機選取患者 P1 的結果為例進行說明。患者 P1 第 1 次發作中，發作初期 δ 頻段 iCoh 方法構建的有向致癇網絡如圖 1所示，橫坐標和縱坐標的數字表示 SEEG 通道編號，縱坐標表示信息流出的通道，橫坐標表示信息流入的通道。該患者 1～16 號通道對應的電極在手術切除范圍內，其余通道在切除范圍外。圖中顯示手術切除區域內電極的信息流出對其它電極的影響明顯。
圖1
患者 P1 第 1 次發作初期 δ 頻段的 iCoh 結果
Figure1.
iCoh results in Delta rhythm at the first seizure’s early ictal periods of patient P1
圖 1中，顏色越接近紅色表示縱坐標對應的通道對橫坐標對應通道的因果影響強度越高，從而可以看出致癇區通道的因果流出流入的強度高于非致癇區。為進一步量化通道間相互作用，根據式（7）和式（8）計算致癇網絡節點的出度值和入度值。圖 1結果顯示，致癇區通道出度值和入度值的均值分別為 1.58 和 1.40，對應非致癇區通道的均值分別為 0.60 和 0.95。
2.2 患者分類準確率統計結果
本文將顳葉癲癇患者 P1～P5 的 612 個通道按照患者手術區域數據劃分為致癇區通道和非致癇區通道。分別將每名患者在發作期劃分為 3 個時間段，并在每個時間段的 5 個頻段上計算致癇網絡的出度值和入度值，然后進行 K-means 聚類分析。統計每一位患者各頻段下的分類準確率，并計算各頻段下患者 P1～P5 的平均分類準確率，結果如表 2所示。平均分類準確率反映了單個網絡特征在一類患者中對致癇區通道分類的總體水平，并減少了患者個人因素對特征分類效果的影響。因本文主要研究顳葉癲癇患者的致癇網絡特征，故顳葉外癲癇患者 P6 不參與平均分類準確率的計算。
表2
患者致癇網絡出度值分類準確率統計
Table2.
Statistical accuracy of classification of epileptic network out-degree in patients
分析結果顯示，δ、α 和 β 頻段的平均分類準確率分別為 0.90、0.88 和 0.89，其中患者 P2 和 P3 在 4 個頻段下的分類準確率為 1.00，其余患者均至少在 1 個頻段下的分類準確率為 1.00。對比下，顳葉外癲癇患者的出度值在 5 個頻段下的最高分類準確率為 0.50，小于顳葉癲癇患者，且 3 個頻段下的分類準確率為 0，說明出度值大的通道集中在顳葉外區域。本文對單極導聯的數據也進行了分類準確率的統計，以便對比觀察參考電極對數據分析的影響。每一位患者在單個頻段的分類準確率均沒有達到 1.00，且出度值在 δ、α 和 β 頻段的平均分類準確率分別為 0.36、0.35 和 0.36，入度值在 δ、α 和 β 頻段的平均分類準確率分別為 0.52、0.51 和 0.50。
對致癇網絡的入度值進行分類后，不同患者在不同頻段下的統計結果如表 3所示，各頻段下入度值的平均分類準確率均低于出度值，且只有患者 P5 在 γ 頻段下的分類準確率為 1.00，而患者 P3 的入度值在各頻段的分類準確率均為 0。
表3
各患者致癇網絡入度值分類準確率統計
Table3.
Statistical accuracy of classification of epileptic network in-degree in patients
為進一步表達 5 位顳葉癲癇患者出度值的變化趨勢和特點，本文對顳葉癲癇患者各頻段出度值的 K-means 分類結果進行統計，結果如圖 2所示，在均值高的分類中 δ 頻段的出度值最高，且隨著頻段的提高逐漸減少，均值低的分類也有相同趨勢。
圖2
基于 K-means 聚類分析的顳葉癲癇患者各頻段出度值
Figure2.
Out-degree in different rhythm of patients with temporal lobe epilepsy based on K-means cluster analysis
最后，通過磁共振成像數據對患者進行皮質重建，并定位 SEEG 電極位置。患者 P1 的皮質重建結果，以及該患者發作期 δ、α 和 β 頻段的 SEEG 數據出度值分類結果如圖 3所示，其中不同字母表示對應植入電極的編號，每個電極的植入位置如表 1所示。此外，紅色代表分類中均值高的分類，藍色為均值低的分類，紅圈代表手術切除區域。圖中 δ、α 和 β 頻段的分類準確率分別為 0.50、1.00 和 0.90。
圖3
患者 P1 發作期 δ、α 和 β 頻段出度值分類結果
Figure3.
Classification results of δ, α and β rhythm values in patient P1’s out-degree
3 討論
本文基于 iCoh 方法構建致癇網絡，對該網絡特征的分析結果顯示，5 位顳葉癲癇患者的出度值在 δ 頻段有著很高的分類準確率，且 δ 頻段的出度值在發作期最高。患者 P1 僅在 α 頻段的分類準確率為 1.00；P4 僅在 δ 頻段的分類準確率為 1.00；而 P5 分別在 δ、β 和 γ 頻段下的分類準確率為 1.00；患者 P2 和 P3 在 δ、θ、α、和 β 等頻段的分類準確率都為 1.00。盡管顳葉癲癇患者 SEEG 在 δ 頻段的平均分類準確率最高，但患者個體間差異明顯，且 SEEG 優勢頻段的不同影響了總體分類的準確率。
文獻[10]中的結果顯示，通過 GC 方法構建顳葉癲癇的致癇網絡，取兩節點間相互因果值的平均值為作為節點間的因果影響值，并通過 K-means 聚類分析對結果進行統計，結果顯示 δ 頻段為顳葉癲癇發作期的優勢頻段，且因果影響值最高。本文則通過 iCoh 方法構建了 δ、θ、α、β 和 γ 頻段下的致癇網絡，并進一步計算了節點的出度值和入度值，最后對這兩個網絡特征進行了 K-means 聚類分析，結果同樣顯示 δ 頻段的出度值最高，如圖 2所示；且其平均分類準確率也最高，結果如表 2 所示。文獻[21]對單側局灶性癲癇患者發作開始前 10 s 到發作開始后 15 s 的 SEEG 信號分析顯示，5～40 Hz 頻段下 PDC 網絡的入度值特征可以定位致癇區，其結果與本文結果存在差別，分析認為文獻中 7 位患者有 6 位患者是顳葉外癲癇，且該研究的腦電信號頻段和目標時間段的選擇與本文不同，而本文使用的 iCoh 方法是在原有相干函數的基礎上將相干函數中所有偏向干置零而得到二者直接關系，相對比 PDC 方法可以更有效地消除節點間的間接因果影響[12, 19]，以上三點因素的不同可能是導致本文結果和文獻結果出現差異的主要原因。在高頻 SEEG 信號研究方面，文獻[22]研究了發作期患者 SEEG 數據的 60～90 Hz 信號，通過高頻能量指數來量化各個導聯的致癇性，結果顯示發作期高頻信號可以定位致癇區。文獻[22]中研究數據所包含的 8 名患者中，有 6 名是顳葉外癲癇患者，而本文是以顳葉癲癇患者為主要研究對象。本文認為 EEG 信號高頻活動多局限在一定范圍內，而低頻段 EEG 信號影響范圍更廣，而本文電極植入腦區分布較廣，所以高頻信號的分類效果不夠明顯。與其它研究相比，iCoh 方法構建的致癇網絡能準確地描述信號在不同頻段上的直接因果關聯，其結果也更具臨床意義。
目前 SEEG 數據分析中選用參考電極的方法各不相同，本文在數據預處理階段對相鄰電極相減得到雙極導聯數據，并利用該數據建立了有向致癇網絡。文獻[11]從致癇網絡的角度出發，采用了臨床采集 SEEG 數據中硬膜外朝向頭骨的電極作為參考電極，而文獻[22]中以 Cz 作為參考電極，參考電極的不同直接影響分析結果，且不利于不同研究的對比分析。本文雙極導聯下分析結果顯示，致癇網絡出度值在 δ、α 和 β 頻段的平均分類準確率分別為 0.90、0.88 和 0.89，而單極導聯致癇網絡對應的平均分類準確率僅為 0.36、0.35 和 0.36，電極參考方式對分析結果有很大影響。由于 SEEG 數據采集電極間距離通常較小且電極分布腦區較廣，如本文中 SEEG 數據采集電極觸點間距離為 1.5 mm，采用相鄰電極間相減方法則能得到更高質量的局部電活動，減少干擾和參考因素的影響。
4 結論
本文針對目前構建致癇網絡的方法未能表達致癇網絡節點間直接影響的問題，通過 iCoh 方法構建出每名患者的 SEEG 致癇網絡，并計算網絡節點的出度值和入度值，然后通過 K-means 聚類分析對所有通道進行分類后計算平均分類準確率，最終結果顯示 δ 頻段出度值最高，且平均分類準確率可達 0.90，并對顳葉外癲癇仍可以區分癲癇發作的腦區。該結果表明，iCoh 方法結合雙極導聯形式的 SEEG 數據構建出的模型是一種分析顳葉致癇網絡準確而有效的手段，對于臨床判斷患者是否為顳葉癲癇具有較強的指導意義。
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
