在腎移植中，雖然缺血再灌注損傷（IRI）誘發的非特異性炎癥反應會導致移植腎生存能力的下降，但是 IRI 對腎移植遠期存活率的影響是不確定的。本文綜合回顧分析臨床證據和實驗室研究結果，以期闡明早期 IRI 與移植腎遠期生存能力下降的關系。既往研究分析表明，早期 IRI 可能是通過功能性腎單位減少、移植血管損傷、慢性缺氧以及隨后的纖維化等原因導致了移植失敗。此外，IRI 也是誘發腎移植功能障礙、急性排斥反應和降低移植器官生存率的重要因素之一。因此，在腎移植中嘗試用新的保護方法替代傳統方法，或許可以更好地減輕缺血再灌注導致的腎損傷。本文通過綜合回顧分析各種防治腎移植中 IRI 的新舊方法，希望可以有助于臨床治療。
引用本文： 宮麗娜, 王坤杰. 防治腎移植中缺血再灌注損傷的研究進展. 生物醫學工程學雜志, 2018, 35(5): 817-821. doi: 10.7507/1001-5515.201804009 復制
引言
缺血再灌注損傷（ischemia-reperfusion injury, IRI）是指組織或者器官經過一段時間的缺血后重新恢復血供，但卻造成了組織器官功能沒有及時恢復，反而加重其功能障礙以及結構損傷的一種病理狀態。由于腎臟是具有豐富的腎小球和腎小管的一種高灌注器官，因此對缺血及再灌注都非常敏感。而在腎移植手術中，從開始分離供體腎臟時就不可避免的要經歷缺血。首先獲取供體腎時會發生短暫的外科熱缺血，即從供體血液停止灌入腎臟開始，到灌注液灌入腎臟內部，溫度降至 0～4℃；隨后腎臟長時間保存在低溫保存溶液中又將經歷冷缺血，即從腎臟溫度 0～4℃ 開始，直到植入受體，血管開放恢復血供前。當血液重新灌注進入腎臟后，便會激活一系列反應加重腎臟損傷，從而導致腎的 IRI 發生。IRI 的發生率高，且與早期腎移植失敗有關。目前臨床證據表明，長時間缺血的移植腎遠期預后更差。有效防治腎 IRI，降低患者死亡率是臨床上密切關注的問題。本文回顧性分析了早期 IRI 與遠期腎移植失敗的相關性等臨床研究，并通過闡述與病理及預防移植功能障礙有關的重要概念，進一步總結分析了防治腎移植中 IRI 的新舊方法，為臨床治療提供一定參考。
1 IRI 對腎移植存活率的影響
腎移植的供腎來源主要有三種：心臟死亡器官捐獻（donation after cardiac death, DCD）、腦死亡器官捐獻（donation after brain death, DBD）以及擴大標準捐獻（expanded criteria donation, ECD）。臨床上，由于 DCD 供腎需要經歷搶救時的低血壓和心臟停止搏動后到器官取出之間的熱缺血期，所以采用 DBD 供體的效果通常優于 DCD。研究表明，在長時間低溫保存后，腎內黏附的白細胞將釋放出大量炎性細胞因子并導致腎組織內活性氧的生成，進一步引起腎損傷和隨后的移植功能延遲恢復（delayed graft function, DGF）[1]。腎移植過程中的缺血和再灌注過程都參與了 DGF 的發生發展，從而影響移植腎存活率。
1.1 IRI 對移植腎存活率影響的臨床依據
冷缺血時間對于 DGF 是一個獨立危險因素[2]，它可以促使 DGF 發生并增強急性免疫排斥反應，進而降低移植腎的長期存活率。Barba 等[3]發現將移植腎的缺血時間控制在 18 h 以內，既不會造成 DGF，也沒有降低整體移植存活率，而一旦超過 18 h，則每增加 1 h，死亡捐獻移植病例中 DGF 的風險就增加 10%。Sert 等[4]也證明在死亡捐獻移植中，冷缺血時間是一個重要的可控危險因素，經歷長時間的冷缺血將導致 DGF 的發生率更高。尤其當冷缺血時間超過 20 h 后，這些不良影響將進一步加重。然而也有其他證據表明，在死亡捐獻中 DGF 沒有影響患者的移植存活率[5]，實際上只有在急性排斥反應與 DGF 同時發生時，移植腎的存活率才會顯著降低。大量的臨床證據證明了冷缺血時間與急性排斥反應發生率呈正相關[2-3]。因此可以認為，縮短冷缺血時間可降低 DGF 和急性免疫排斥反應的發生。目前，針對 DGF 與急性排斥反應之間的關系仍然存在爭議。由于各種研究結果不同，仍需進一步探明冷缺血時間、急性排斥反應和移植腎的長期存活率之間的關系。
1.2 IRI 對移植腎存活率影響的假說和機制
移植腎缺血時間延長導致 DGF 的確切分子機制仍有待研究。本文總結回顧了一些相關假說，以解釋早期 IRI 與遠期腎單位減少之間的關系。
損傷理論認為，IRI 可以增強移植免疫原性[6]。移植腎的排斥反應始于機體對異體抗原的免疫識別，主要由 T 細胞受體和同種異體抗體介導[7]。T 細胞的同種異體識別主要有三種不同的途徑：第一種是直接途徑，T 細胞識別供者抗原遞呈細胞（antigen-presenting cell, APC）表面的主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex, MHC）—內源性多肽復合物；第二種途徑是間接途徑，受者 T 細胞識別由受者樹突狀細胞（dendritic cells, DC）遞呈的供者 MHC—多肽復合物；第三種是半直接途徑，受者 APC 表面的 MHC 遞呈異體抗原肽，以此獲得異體 MHC—抗原肽復合物[7]。而 IRI 可以通過多種不同的方式影響這些過程：首先，在 IRI 期間，間接途徑更容易遞呈抗原，以增強同種異體基因識別；其次，IRI 導致激活的巨噬細胞浸潤移植腎，并產生白介素-1（interleukin-1, IL-1）、白介素-6（interleukin-6, IL-6）、白介素-12（interleukin-12, IL-12）和白介素-23（interleukin-23, IL-23）等炎性細胞因子，建立炎性環境；第三，DC 在 IRI 期間的遷移又進一步加強了 T 細胞的遷移，增強了免疫反應[8-9]。很明顯，IRI 介導了一種特殊的免疫反應，它通過吸引更多的 T 細胞，建立炎性環境，改變排斥反應和免疫耐受的平衡，從而進一步加速了抗原識別和腎小管細胞損傷。此外，最近還有研究證實了腎臟 IRI 可能通過增強抗體介導的排斥反應來促進體液免疫[10]。綜上所述，IRI 導致了機體啟動損傷相關的分子機制程序，引發中性粒細胞和巨噬細胞等炎癥細胞涌入，進而增加了移植損傷。
此外，還有研究證明，缺乏一側腎會導致其對側腎血流的適應性增加和腎血管阻力降低[11]。在腎移植中，IRI 可以導致功能腎單位數量減少，從而剩余腎單位負荷增加，引起腎臟增生和肥大[12]。這些代償性變化可以暫時維持電解質平衡和預防腎功能衰竭，然而超負荷容易耗盡剩余腎單位，同時導致血液過濾效率降低，積累的有毒代謝產物會增加移植腎的氧化應激和炎癥反應，導致功能腎單位進一步減少，進而發展到后期移植失敗[13]。
同時，在腎移植過程中，缺氧導致的微脈管系統損傷和功能障礙可以觸發纖維化反應而最終導致移植失敗。腎皮質平均氧分壓大約為 30 mm Hg，而在腎髓質不超過 10 mm Hg，腎皮質的高氧需求與腎髓質有限的氧供應在有氧糖酵解的幫助下維持著平衡[14]。然而，這種生理結構非常容易導致腎臟缺氧損傷。缺血時，氧氣微妙的供需平衡被打亂，導致再灌注后腎臟內血流灌注僅部分恢復，總血流量減少達 50%。這是因為恢復血供后，腎臟內的炎性細胞在 IRI 時釋放的細胞因子激活了凝血途徑，促使毛細血管堵塞，而導致微循環功能障礙，最終造成局部甚至整個腎血流灌注嚴重減少[15]。有研究證明，在腎活檢時，人的腹膜毛細血管數目隨著腎功能的喪失而下降[16]。在腎臟 IRI 初期，炎癥反應和氧化應激反應誘導內皮細胞死亡導致血管退化和纖維化組織的沉積，使腎臟形成了低血管和低灌注區，隨后腎內細胞被結締組織取代，從而導致更多的血管退化和纖維化。這種血管的退化和纖維化反應的惡性循環，最終造成了整個腎臟的嚴重損傷。
2 腎移植中 IRI 的防治策略
基于 IRI 對于腎移植中腎臟 DGF 及急性排斥反應的影響，為提高移植腎的長期存活率，研究防治腎 IRI 的方法勢在必行。因此近年來，眾多研究者力圖找出一些臨床可行的方法用于在 IRI 時腎臟的保護。
2.1 腎移植中 IRI 的既往防治策略
2.1.1 缺血預處理
缺血預處理（ischemic- preconditioning, IPC）是指在長時間缺血前反復地進行缺血—再灌注處理，從而誘導機體啟動內源性活性物質，以提高抗氧化酶和應激蛋白等的含量及活性，增強組織抗缺氧的能力，從而發揮其對腎臟的保護作用。雖然動物實驗和臨床研究都證實 IPC 具有一定的保護作用[17-18]，但這一方法在臨床中的廣泛實施依然很困難。Chen 等[19]在一項臨床試驗中就發現遠程 IPC 并沒能減輕移植腎的 IRI。因此，這種保護方式確切的治療效果仍有待探討。
2.1.2 藥物保護
一直以來，基于已發現的 IRI 的機制，研究者們嘗試使用一些具有抗炎、抗細胞凋亡、抗氧化和防止鈣超載等功能的藥物來防治 IRI，并且取得了較好的效果。例如：他克莫司等免疫抑制劑可以誘導淋巴細胞凋亡，從而減少炎癥反應在 IRI 中對腎臟的傷害[20]；依達拉奉主要通過阻斷脂質過氧化反應鏈，減少氧自由基產生，從而減輕 IRI[21]；維拉帕米等心血管藥物，通過減少細胞外 Ca2+內流，減輕 IRI 時腎小管上皮細胞中的 Ca2+超載，而達到保護腎臟的目的[22]。盡管眾多研究得到了良好的效果，但是其確定的療效仍有待進一步的研究。目前臨床上依然采用血液透析的方法來應對 IRI 所導致的腎臟 DGF，因此有必要尋找更可靠的方法來防治腎移植中的 IRI。
2.2 腎移植中 IRI 的新型防治策略
近年來，為了提高移植腎的生存率，針對防治腎移植 IRI 新策略的研究取得了可喜的成果。
2.2.1 機器灌注對移植器官的保護作用
為了確保移植器官的最佳功能，目前臨床使用的兩種器官保存方法分別為靜態冷藏法和機器灌注法。其中，體外低溫機器灌注法（hypothermic machine perfusion, HMP）是部分模擬自然灌注，將冷卻的灌注液引入封閉系統，并使灌注液在一定的壓力下通過器官的血管床的一種方法。有研究將靜態冷藏法與 HMP 對腎臟保護的效果進行對比，結果發現 HMP 有防治移植腎 IRI 的作用[23-24]。Moers 等[23]也發現 HMP 相比于靜態冷藏法，可以將腎移植中 DGF 的發生率從 26.5% 降低到 20.8%，而將移植腎的一年存活率從 90% 提高到 94%。de Deken 等[24]最近討論了關于移植器官采用 HMP 的最佳參數設置的問題，目前仍沒有定論。盡管如此，仍有大量證據支持 HMP 在臨床實踐中使用，特別是在 ECD 中的應用[23-24]。
最近有研究者提出了一種新的器官保存方法：常溫機器灌注法（normothermic machine perfusion, NMP）。從理論上講，NMP 有利于減少與低溫有關的移植器官損傷。Hosgood 等[25]研究表明，應用靜態冷藏法保存移植腎臟的 DGF 發生率為 36.2%，而應用 NMP 的移植腎臟的 DGF 發生率為 5.6%。雖然采用 NMP 保護移植器官的研究取得了一些進展，但主要集中在實驗室研究。有限的臨床研究調查數據是否可以指導這種方法應用于人類器官移植，仍然未知，因此需要更多的臨床研究來驗證這種方法的可行性。
2.2.2 間充質干細胞對移植器官的保護作用
間充質干細胞（mesenchymal stem cell, MSC）是多能干細胞，大量研究表明，在循環中外源性給予 MSC 具有減輕腎 IRI 和促進腎修復的能力[26]。MSC 可通過抑制：IL-6、白介素—8（interleukin-8, IL-8）和單核細胞趨化蛋白—1（monocyte chemotactic protein-1, MCP-1）等炎性因子的釋放[27]，調整膠原蛋白和金屬蛋白酶介導的纖維蛋白以促進細胞外基質重建[28]，改變和調節包括血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）、胰島素生長因子（insulin-like growth factor, IGF）和肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor, HGF）等從而調節細胞生理過程[29-30]。總的來說，大量的研究表明 MSC 可以減少移植腎臟在移植過程中發生的 IRI，因此這或許是一個可行的移植腎臟保護策略。
2.2.3 保護性氣體的移植器官保護作用
目前為了更好地防治腎移植中 IRI，研究者們正嘗試使用新型保護氣體溶液來保護移植器官。
氬（argon, Ar）是一種惰性氣體，具有神經保護作用。Faure 等[31]發現用 Ar 進行低溫保存相比于普通保存液可以明顯改善移植腎功能，因而認為 Ar 可能提供了一個特殊的保護環境，有利于維護移植腎功能。氙（xenon, Xe）與 Ar 有相似的分子和化學特性，具有形態和功能上的腎保護作用，研究結果發現在移植動物腎缺血之前給予吸入 Xe，可以提高缺氧誘導因子-1α 的翻譯效率，有助于增強機體對于低氧的耐受，從而預防急性腎功能衰竭[32]。同時，Zhao 等[33]將移植腎保存在 Xe 飽和溶液中可以顯著減輕腎臟的組織病理學改變并降低凋亡基因及熱休克蛋白的表達，而達到保護腎臟的目的。一氧化碳也可以通過抑制血紅蛋白細胞色素 P450 降解，從而消除移植腎內由于過多血紅素導致的炎癥反應[34]。此外，大量研究證明硫化氫具有抗凋亡、抗炎和抗氧化等多種作用，因此它也具有一定的防治腎 IRI 的作用[35-38]。雖然有證據表明這些氣體對腎臟 IRI 有防治作用，但是仍然需要在臨床實踐中進一步證明其可行性和安全性。
3 結論
目前，面臨日益增加的腎移植需求，供體來源已經顯得十分匱乏。除了增加供體來源，提高移植存活率也是有待解決的問題之一。盡管免疫抑制劑的使用使得移植存活率有所提高，但其長期存活率仍遠未達到理想水平。大量研究表明，腎移植中 IRI 仍是影響器官功能和導致患者生存能力下降的重要因素之一。這表明眾所周知的免疫排斥并不是慢性移植腎衰竭的唯一原因，也可能是由 IRI 等因素引起的。目前，移植腎缺血時間延長和延遲移植失敗之間的內在聯系，以及 IRI 的嚴重程度和急性排斥反應發生頻率之間的聯系已經明確。但由于各個文獻中存在混雜的結果，因此仍需進一步探索移植腎缺血時間與長期移植腎存活率之間的關系。此外，在防治腎臟 IRI 方面，雖然出現了很多新型保護策略，但其確切的效果和安全性仍需進行臨床前期試驗或進一步的臨床驗證。因此，進一步深入了解腎臟 IRI 的機制對于延長移植腎的生存率具有極其重要的意義。通過阻斷相關發生機制可能為減輕甚至阻斷腎臟 IRI 提供新的途徑，從而改善患者預后，提高生存質量。
引言
缺血再灌注損傷（ischemia-reperfusion injury, IRI）是指組織或者器官經過一段時間的缺血后重新恢復血供，但卻造成了組織器官功能沒有及時恢復，反而加重其功能障礙以及結構損傷的一種病理狀態。由于腎臟是具有豐富的腎小球和腎小管的一種高灌注器官，因此對缺血及再灌注都非常敏感。而在腎移植手術中，從開始分離供體腎臟時就不可避免的要經歷缺血。首先獲取供體腎時會發生短暫的外科熱缺血，即從供體血液停止灌入腎臟開始，到灌注液灌入腎臟內部，溫度降至 0～4℃；隨后腎臟長時間保存在低溫保存溶液中又將經歷冷缺血，即從腎臟溫度 0～4℃ 開始，直到植入受體，血管開放恢復血供前。當血液重新灌注進入腎臟后，便會激活一系列反應加重腎臟損傷，從而導致腎的 IRI 發生。IRI 的發生率高，且與早期腎移植失敗有關。目前臨床證據表明，長時間缺血的移植腎遠期預后更差。有效防治腎 IRI，降低患者死亡率是臨床上密切關注的問題。本文回顧性分析了早期 IRI 與遠期腎移植失敗的相關性等臨床研究，并通過闡述與病理及預防移植功能障礙有關的重要概念，進一步總結分析了防治腎移植中 IRI 的新舊方法，為臨床治療提供一定參考。
1 IRI 對腎移植存活率的影響
腎移植的供腎來源主要有三種：心臟死亡器官捐獻（donation after cardiac death, DCD）、腦死亡器官捐獻（donation after brain death, DBD）以及擴大標準捐獻（expanded criteria donation, ECD）。臨床上，由于 DCD 供腎需要經歷搶救時的低血壓和心臟停止搏動后到器官取出之間的熱缺血期，所以采用 DBD 供體的效果通常優于 DCD。研究表明，在長時間低溫保存后，腎內黏附的白細胞將釋放出大量炎性細胞因子并導致腎組織內活性氧的生成，進一步引起腎損傷和隨后的移植功能延遲恢復（delayed graft function, DGF）[1]。腎移植過程中的缺血和再灌注過程都參與了 DGF 的發生發展，從而影響移植腎存活率。
1.1 IRI 對移植腎存活率影響的臨床依據
冷缺血時間對于 DGF 是一個獨立危險因素[2]，它可以促使 DGF 發生并增強急性免疫排斥反應，進而降低移植腎的長期存活率。Barba 等[3]發現將移植腎的缺血時間控制在 18 h 以內，既不會造成 DGF，也沒有降低整體移植存活率，而一旦超過 18 h，則每增加 1 h，死亡捐獻移植病例中 DGF 的風險就增加 10%。Sert 等[4]也證明在死亡捐獻移植中，冷缺血時間是一個重要的可控危險因素，經歷長時間的冷缺血將導致 DGF 的發生率更高。尤其當冷缺血時間超過 20 h 后，這些不良影響將進一步加重。然而也有其他證據表明，在死亡捐獻中 DGF 沒有影響患者的移植存活率[5]，實際上只有在急性排斥反應與 DGF 同時發生時，移植腎的存活率才會顯著降低。大量的臨床證據證明了冷缺血時間與急性排斥反應發生率呈正相關[2-3]。因此可以認為，縮短冷缺血時間可降低 DGF 和急性免疫排斥反應的發生。目前，針對 DGF 與急性排斥反應之間的關系仍然存在爭議。由于各種研究結果不同，仍需進一步探明冷缺血時間、急性排斥反應和移植腎的長期存活率之間的關系。
1.2 IRI 對移植腎存活率影響的假說和機制
移植腎缺血時間延長導致 DGF 的確切分子機制仍有待研究。本文總結回顧了一些相關假說，以解釋早期 IRI 與遠期腎單位減少之間的關系。
損傷理論認為，IRI 可以增強移植免疫原性[6]。移植腎的排斥反應始于機體對異體抗原的免疫識別，主要由 T 細胞受體和同種異體抗體介導[7]。T 細胞的同種異體識別主要有三種不同的途徑：第一種是直接途徑，T 細胞識別供者抗原遞呈細胞（antigen-presenting cell, APC）表面的主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex, MHC）—內源性多肽復合物；第二種途徑是間接途徑，受者 T 細胞識別由受者樹突狀細胞（dendritic cells, DC）遞呈的供者 MHC—多肽復合物；第三種是半直接途徑，受者 APC 表面的 MHC 遞呈異體抗原肽，以此獲得異體 MHC—抗原肽復合物[7]。而 IRI 可以通過多種不同的方式影響這些過程：首先，在 IRI 期間，間接途徑更容易遞呈抗原，以增強同種異體基因識別；其次，IRI 導致激活的巨噬細胞浸潤移植腎，并產生白介素-1（interleukin-1, IL-1）、白介素-6（interleukin-6, IL-6）、白介素-12（interleukin-12, IL-12）和白介素-23（interleukin-23, IL-23）等炎性細胞因子，建立炎性環境；第三，DC 在 IRI 期間的遷移又進一步加強了 T 細胞的遷移，增強了免疫反應[8-9]。很明顯，IRI 介導了一種特殊的免疫反應，它通過吸引更多的 T 細胞，建立炎性環境，改變排斥反應和免疫耐受的平衡，從而進一步加速了抗原識別和腎小管細胞損傷。此外，最近還有研究證實了腎臟 IRI 可能通過增強抗體介導的排斥反應來促進體液免疫[10]。綜上所述，IRI 導致了機體啟動損傷相關的分子機制程序，引發中性粒細胞和巨噬細胞等炎癥細胞涌入，進而增加了移植損傷。
此外，還有研究證明，缺乏一側腎會導致其對側腎血流的適應性增加和腎血管阻力降低[11]。在腎移植中，IRI 可以導致功能腎單位數量減少，從而剩余腎單位負荷增加，引起腎臟增生和肥大[12]。這些代償性變化可以暫時維持電解質平衡和預防腎功能衰竭，然而超負荷容易耗盡剩余腎單位，同時導致血液過濾效率降低，積累的有毒代謝產物會增加移植腎的氧化應激和炎癥反應，導致功能腎單位進一步減少，進而發展到后期移植失敗[13]。
同時，在腎移植過程中，缺氧導致的微脈管系統損傷和功能障礙可以觸發纖維化反應而最終導致移植失敗。腎皮質平均氧分壓大約為 30 mm Hg，而在腎髓質不超過 10 mm Hg，腎皮質的高氧需求與腎髓質有限的氧供應在有氧糖酵解的幫助下維持著平衡[14]。然而，這種生理結構非常容易導致腎臟缺氧損傷。缺血時，氧氣微妙的供需平衡被打亂，導致再灌注后腎臟內血流灌注僅部分恢復，總血流量減少達 50%。這是因為恢復血供后，腎臟內的炎性細胞在 IRI 時釋放的細胞因子激活了凝血途徑，促使毛細血管堵塞，而導致微循環功能障礙，最終造成局部甚至整個腎血流灌注嚴重減少[15]。有研究證明，在腎活檢時，人的腹膜毛細血管數目隨著腎功能的喪失而下降[16]。在腎臟 IRI 初期，炎癥反應和氧化應激反應誘導內皮細胞死亡導致血管退化和纖維化組織的沉積，使腎臟形成了低血管和低灌注區，隨后腎內細胞被結締組織取代，從而導致更多的血管退化和纖維化。這種血管的退化和纖維化反應的惡性循環，最終造成了整個腎臟的嚴重損傷。
2 腎移植中 IRI 的防治策略
基于 IRI 對于腎移植中腎臟 DGF 及急性排斥反應的影響，為提高移植腎的長期存活率，研究防治腎 IRI 的方法勢在必行。因此近年來，眾多研究者力圖找出一些臨床可行的方法用于在 IRI 時腎臟的保護。
2.1 腎移植中 IRI 的既往防治策略
2.1.1 缺血預處理
缺血預處理（ischemic- preconditioning, IPC）是指在長時間缺血前反復地進行缺血—再灌注處理，從而誘導機體啟動內源性活性物質，以提高抗氧化酶和應激蛋白等的含量及活性，增強組織抗缺氧的能力，從而發揮其對腎臟的保護作用。雖然動物實驗和臨床研究都證實 IPC 具有一定的保護作用[17-18]，但這一方法在臨床中的廣泛實施依然很困難。Chen 等[19]在一項臨床試驗中就發現遠程 IPC 并沒能減輕移植腎的 IRI。因此，這種保護方式確切的治療效果仍有待探討。
2.1.2 藥物保護
一直以來，基于已發現的 IRI 的機制，研究者們嘗試使用一些具有抗炎、抗細胞凋亡、抗氧化和防止鈣超載等功能的藥物來防治 IRI，并且取得了較好的效果。例如：他克莫司等免疫抑制劑可以誘導淋巴細胞凋亡，從而減少炎癥反應在 IRI 中對腎臟的傷害[20]；依達拉奉主要通過阻斷脂質過氧化反應鏈，減少氧自由基產生，從而減輕 IRI[21]；維拉帕米等心血管藥物，通過減少細胞外 Ca2+內流，減輕 IRI 時腎小管上皮細胞中的 Ca2+超載，而達到保護腎臟的目的[22]。盡管眾多研究得到了良好的效果，但是其確定的療效仍有待進一步的研究。目前臨床上依然采用血液透析的方法來應對 IRI 所導致的腎臟 DGF，因此有必要尋找更可靠的方法來防治腎移植中的 IRI。
2.2 腎移植中 IRI 的新型防治策略
近年來，為了提高移植腎的生存率，針對防治腎移植 IRI 新策略的研究取得了可喜的成果。
2.2.1 機器灌注對移植器官的保護作用
為了確保移植器官的最佳功能，目前臨床使用的兩種器官保存方法分別為靜態冷藏法和機器灌注法。其中，體外低溫機器灌注法（hypothermic machine perfusion, HMP）是部分模擬自然灌注，將冷卻的灌注液引入封閉系統，并使灌注液在一定的壓力下通過器官的血管床的一種方法。有研究將靜態冷藏法與 HMP 對腎臟保護的效果進行對比，結果發現 HMP 有防治移植腎 IRI 的作用[23-24]。Moers 等[23]也發現 HMP 相比于靜態冷藏法，可以將腎移植中 DGF 的發生率從 26.5% 降低到 20.8%，而將移植腎的一年存活率從 90% 提高到 94%。de Deken 等[24]最近討論了關于移植器官采用 HMP 的最佳參數設置的問題，目前仍沒有定論。盡管如此，仍有大量證據支持 HMP 在臨床實踐中使用，特別是在 ECD 中的應用[23-24]。
最近有研究者提出了一種新的器官保存方法：常溫機器灌注法（normothermic machine perfusion, NMP）。從理論上講，NMP 有利于減少與低溫有關的移植器官損傷。Hosgood 等[25]研究表明，應用靜態冷藏法保存移植腎臟的 DGF 發生率為 36.2%，而應用 NMP 的移植腎臟的 DGF 發生率為 5.6%。雖然采用 NMP 保護移植器官的研究取得了一些進展，但主要集中在實驗室研究。有限的臨床研究調查數據是否可以指導這種方法應用于人類器官移植，仍然未知，因此需要更多的臨床研究來驗證這種方法的可行性。
2.2.2 間充質干細胞對移植器官的保護作用
間充質干細胞（mesenchymal stem cell, MSC）是多能干細胞，大量研究表明，在循環中外源性給予 MSC 具有減輕腎 IRI 和促進腎修復的能力[26]。MSC 可通過抑制：IL-6、白介素—8（interleukin-8, IL-8）和單核細胞趨化蛋白—1（monocyte chemotactic protein-1, MCP-1）等炎性因子的釋放[27]，調整膠原蛋白和金屬蛋白酶介導的纖維蛋白以促進細胞外基質重建[28]，改變和調節包括血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）、胰島素生長因子（insulin-like growth factor, IGF）和肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor, HGF）等從而調節細胞生理過程[29-30]。總的來說，大量的研究表明 MSC 可以減少移植腎臟在移植過程中發生的 IRI，因此這或許是一個可行的移植腎臟保護策略。
2.2.3 保護性氣體的移植器官保護作用
目前為了更好地防治腎移植中 IRI，研究者們正嘗試使用新型保護氣體溶液來保護移植器官。
氬（argon, Ar）是一種惰性氣體，具有神經保護作用。Faure 等[31]發現用 Ar 進行低溫保存相比于普通保存液可以明顯改善移植腎功能，因而認為 Ar 可能提供了一個特殊的保護環境，有利于維護移植腎功能。氙（xenon, Xe）與 Ar 有相似的分子和化學特性，具有形態和功能上的腎保護作用，研究結果發現在移植動物腎缺血之前給予吸入 Xe，可以提高缺氧誘導因子-1α 的翻譯效率，有助于增強機體對于低氧的耐受，從而預防急性腎功能衰竭[32]。同時，Zhao 等[33]將移植腎保存在 Xe 飽和溶液中可以顯著減輕腎臟的組織病理學改變并降低凋亡基因及熱休克蛋白的表達，而達到保護腎臟的目的。一氧化碳也可以通過抑制血紅蛋白細胞色素 P450 降解，從而消除移植腎內由于過多血紅素導致的炎癥反應[34]。此外，大量研究證明硫化氫具有抗凋亡、抗炎和抗氧化等多種作用，因此它也具有一定的防治腎 IRI 的作用[35-38]。雖然有證據表明這些氣體對腎臟 IRI 有防治作用，但是仍然需要在臨床實踐中進一步證明其可行性和安全性。
3 結論
目前，面臨日益增加的腎移植需求，供體來源已經顯得十分匱乏。除了增加供體來源，提高移植存活率也是有待解決的問題之一。盡管免疫抑制劑的使用使得移植存活率有所提高，但其長期存活率仍遠未達到理想水平。大量研究表明，腎移植中 IRI 仍是影響器官功能和導致患者生存能力下降的重要因素之一。這表明眾所周知的免疫排斥并不是慢性移植腎衰竭的唯一原因，也可能是由 IRI 等因素引起的。目前，移植腎缺血時間延長和延遲移植失敗之間的內在聯系，以及 IRI 的嚴重程度和急性排斥反應發生頻率之間的聯系已經明確。但由于各個文獻中存在混雜的結果，因此仍需進一步探索移植腎缺血時間與長期移植腎存活率之間的關系。此外，在防治腎臟 IRI 方面，雖然出現了很多新型保護策略，但其確切的效果和安全性仍需進行臨床前期試驗或進一步的臨床驗證。因此，進一步深入了解腎臟 IRI 的機制對于延長移植腎的生存率具有極其重要的意義。通過阻斷相關發生機制可能為減輕甚至阻斷腎臟 IRI 提供新的途徑，從而改善患者預后，提高生存質量。