注意缺陷多動障礙（ADHD）兒童的大腦功能異常已經被廣泛報道，但是其結果存在不一致性，且半球間功能連接相關研究較少。本研究納入了 45 名首發未用藥 ADHD 兒童和 26 名正常對照兒童，進行靜息態功能磁共振掃描。采用局部一致性（ReHo）、度中心性（DC）和鏡像同倫功能連接（VMHC）三種測量指標對兩組受試的靜息態腦活動進行比較分析。發現與正常兒童相比，ADHD 兒童 ReHo 值和 DC 值在右側額中回區域降低，且兩者呈正相關；VMHC 值在雙側枕葉降低，且該改變與 Conners 父母用量表焦慮得分呈負相關，與威斯康星卡片測驗正確分類數呈正相關。本研究結果提示了 ADHD 兒童右側額中回及雙側枕葉自發神經活動的異常。
引用本文： 周家秀, 高映雪, 卜暄, 李海龍, 梁艷, 陳宏, 王美豪, 林飛飛, 楊闖, 黃曉琦. 注意缺陷多動障礙兒童自發腦活動的多參數靜息態功能磁共振研究. 生物醫學工程學雜志, 2018, 35(3): 415-420. doi: 10.7507/1001-5515.201801001 復制
引言
注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）是一種好發于學齡兒童的神經發育障礙[1]，患者主要表現為與年齡和發育水平不相符的沖動、多動及注意力不集中等癥狀。在全球范圍內該病在學齡期兒童中患病率達 5.29%[2]，在我國約為 5.7%，并且男性的患病率高于女性[3]。其中，約有 65% 的患者其癥狀會持續至成年[4]。ADHD 的發病原因非常復雜，涉及遺傳、免疫、發育心理、環境和社會等因素，病理機制至今尚未完全明確。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）技術作為一種新興的無創性神經影像學手段，已經廣泛應用于 ADHD 發病機制的探索研究中。其中，靜息態功能磁共振（resting-state functional MRI，rs-fMRI）技術因其易于實施且能提供大量信息等優勢，近年來應用數量急劇增加。
既往針對 ADHD 的 rs-fMRI 研究結果集中于默認網絡（default mode network，DMN）、注意力與執行功能相關網絡之內及之間腦區相互作用的異常[5-6]。采用的分析方法主要為基于感興趣區（region of interest，ROI）的功能連接（ROI-based functional connectivity，ROI-FC）分析[7]和獨立成分分析（independent component analysis，ICA）方法[8]。ICA 可以得到腦網絡的空間分布，但是不能評估腦區之間的功能連接強度，并且數據處理計算量大、效率低。ROI-FC 采取特定的 ROI，探究其與其他腦區的功能連接關系，并可以提取特定的腦功能網絡，因此應用非常廣泛，但結果的可靠性依賴于 ROI 的選取。度中心性（degree centrality，DC）[9]和鏡像同倫功能連接（voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC）[10]為另外兩種基于體素的功能連接類分析方法，均不需要先驗 ROI，因此可以作為 ROI-FC 的補充，從而更客觀、全面地分析腦區功能連接特點。既往幾乎沒有關于 ADHD 患者 VMHC 的研究報道，基于 DC 進行分析的研究也比較少。Park 等[11-12]采用 DC 進行功能連接分析，但針對的是 ADHD 成人而非兒童。Di Martino 等[13]發現 ADHD 兒童在紋狀體的 DC 值較對照組降低，但其他腦區是否有 DC 的異常有待進一步探索。除了不同腦區之間相互作用的異常，不少研究還發現 ADHD 患者局部腦區活動異常[14-15]。對局部腦區的分析主要包括低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）[16]和局部一致性（regional homogeneity，ReHo）[17]兩種方法。ALFF 通過血氧水平依賴（blood oxygen level dependent，BOLD）信號的變化反映神經元的自發活動，丟棄了時域信息。ReHo 則利用體素時間序列上的一致性，以此反映某特定腦區神經元功能活動的同步性。An 等[18]對比了 ALFF 和 ReHo 兩種方法，發現 ReHo 在檢測 ADHD 患者額葉、扣帶回、頂葉、小腦等腦區活動異常的敏感性高于 ALFF。盡管已有多篇研究報道 ADHD 患者內側前額葉的 ReHo 值較正常對照組降低[19-21]，但是采用 ReHo 分析的結果仍然存在不一致性。例如，在舌回區域，ADHD 患者的 ReHo 值與正常人相比則有升高[19-21]和降低[22-23]兩種情況。
綜上所述，本研究擬采用 VMHC、DC 和 ReHo 三種方法對未用藥 ADHD 兒童和正常對照兒童之間的大腦功能連接及局部腦區差異進行比較，從功能神經影像學角度探索 ADHD 發病機制，為尋找疾病的客觀生物標志物提供理論依據。
1 材料及方法
1.1 研究對象
ADHD 組納入 45 例未用藥 ADHD 患者，男 38 例，女 7 例，年齡（8.49 ± 1.87）歲，來自溫州醫科大學第一附屬醫院精神科，符合《精神障礙診斷與統計手冊》（第 5 版）（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Fifth Edition，DSM5）中的診斷標準。正常對照組納入 26 例被試，男 17 例，女 9 例，年齡（9.04 ± 1.56）歲，與 ADHD 組年齡、性別、智商（intelligence quotient，IQ）相匹配。兩組共同的排除標準包括：① 其他精神疾病；② 有意識喪失的腦外傷及其他心血管、腎臟及其他臨床疾病；③ 非右利手；④ 韋氏成人智力測試 IQ < 90 分。本研究通過溫州醫科大學第一附屬醫院倫理委員會的審批，所有受試者均同意參加本研究，并由其家長簽署知情同意書。
1.2 工具
1.2.1 Conners 父母用量表修訂版（Conners' Parent Rating Scale，CPRS-R）
本量表主要用于父母親對子女行為問題尤其是多動行為的評估，共 48 個條目，包括品行問題、學習問題、心身障礙、沖動-多動、焦慮和多動指數 6 個因子。
1.2.2 威斯康星卡片測驗（Wisconsin Card Sorting Test, WCST）
此測驗是最常用的執行功能測驗，用于評估形成抽象概念、轉換和維持分類、應用反饋信息的能力。評分項目包括總正確數、總錯誤數、持續性錯誤數、非持續性錯誤數以及正確分類數。
1.2.3 視聽整合持續操作測試（Integrated Visual and Auditory Continuous Performance Test，IVA-CPT）
通過對受試者進行反復的聲音刺激和視覺刺激，觀察受試者對刺激的反應情況，包括反應時間、遺漏、錯選和穩定性，綜合評估受試者注意的維持能力、抑制能力和沖動性。
1.3 影像數據采集
所有影像學數據均使用溫州醫科大學第一附屬醫院 3.0T 磁共振成像儀（美國，GE，SignalHDx）采集。應用 8 通道標準頭線圈進行射頻脈沖的發射和核磁共振信號的接收。受試者平躺于掃描臺上，頭部擺放于舒適的位置后予以適當的固定，以橡皮塞塞住耳孔減少噪音的干擾，掃描時關燈，囑受試者安靜閉眼，盡量保持頭部的靜止。功能像采集利用基于梯度回波的平面回波（GRE-EPI）序列，掃描參數如下：TR = 2 000 ms，TE = 30 ms，FA = 90°，層數 = 31，層厚 = 4 mm，層間距 = 0.2 mm，FOV = 192 mm × 192 mm，矩陣 = 64 × 64。
1.4 數據處理
使用 DPARSF 軟件（北京師范大學神經認知與學習國家重點實驗室；http://www.resting-fmri.net）對功能磁共振信號進行預處理及后續計算。預處理具體步驟包括：將 DICOM 圖像轉換為 NIFTI 格式的圖像；去除前 10 個時間點的圖像以排除干擾；頭動的平移范圍超過 2 mm 或旋轉超過 2° 的受試者被剔除；對功能像的圖像進行時間空間配準，再將功能像匹配到蒙特利爾神經學研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）模板并重采樣；然后進行線性去漂移以及去除生理噪聲；提取頻率范圍 0.01～0.08 Hz 的信號。
ReHo 的定義是一個體素的時間序列和它相鄰體素時間序列的肯德爾協和系數，被用于衡量 fMRI 時間序列局部同步程度，其值越大代表序列的同步性越高。我們選擇的體素的相鄰體素個數為 26，利用上述預處理之后的圖像進行 ReHo 的計算。同時為了標準化，將每個受試者的 ReHo 值除以 mask 內的平均 ReHo 值，再將圖像轉到 Talaraich 坐標，以 8 mm 半高寬做平滑處理后進行統計分析。
DC 描述了一個給定腦區和其他腦區的平均相關程度，可以用來確定大腦功能網絡的核心節點。首先，計算所有體素對之間時間序列的相關系數 r，構建全腦功能連接矩陣。然后對 r 值進行 Fisher z 變換以增強數據分布的正態性。最后計算每個體素與全腦其他體素的功能連接總和得到 DC 圖。將相關閾值設為 r = 0.2，以消除由于噪聲影響產生的弱相關。
VMHC 反映大腦半球同位區域自發活動的同步性，可通過計算一側大腦半球每個體素和對側大腦半球鏡像等位體素時間序列之間的相關系數得出，之后該相關系數進行 Fisher z 變換以改善其正態分布。
1.5 統計分析
一般人口學及臨床資料統計使用 SPSS 21.0 完成。計量資料數據均符合正態分布，故兩組間年齡、IQ、量表及測試結果的差異使用雙樣本 t 檢驗，性別的差異使用 χ2 檢驗。兩組之間的 ReHo、DC 及 VMHC 比較在 SPM8（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）軟件中運行，采用雙樣本 t 檢驗。在體素水平（voxel-level）P < 0.005 且經 FWE 校正后在簇級水平（cluster-level） P < 0.05 定義為差異有統計學意義。隨后在 ADHD 組中，將有組間差異的 ReHo、DC 及 VMHC 值分別與 WCST 及 CPRS-R 評分做雙側 Pearson 相關。
2 結果
2.1 人口學及臨床行為學資料比較
ADHD 組與正常對照組在性別、年齡、智商方面的差異無統計學意義（P > 0.05）。ADHD 組的 Conners 量表 6 個因子的得分均明顯高于正常對照組（ P < 0.05）；WCST 整體完成情況差于正常對照組，其中持續性錯誤數明顯高于正常對照組（ P < 0.05）；IVA-CPT 結果顯示 ADHD 組的綜合控制商數及綜合注意商數均明顯低于正常對照（ P < 0.05）（見 表 1）。
表1
ADHD 組和對照組人口學及臨床行為學資料的比較
Table1.
Demographic and clinical characteristics of patients with ADHD and health controls
2.2 rs-fMRI 結果
和正常對照組相比，ADHD 患者組的 VMHC 值在雙側枕葉（Talaraich 坐標：33，–81，–15 和–33，–81，15）顯著降低（簇級水平 P < 0.05，經 FWE 校正），在右側額中回 ReHo 值（Talaraich 坐標：36, 39，12）及 DC 值（Talaraich 坐標：48，42，15）顯著降低（簇級水平 P < 0.05，FWE 校正）（見 圖 1）。另外發現在 ADHD 患者組中，右側額中回的 ReHo 值與 DC 值呈正相關（r = 0.45, P < 0.01）（見 圖 2）。
圖1
ADHD 患者組較對照組的差異腦區
Figure1.
Brain regions exhibiting significant differences between health controls and ADHD
圖2
ADHD 患者組 ReHo 值與 DC 值之間的相關性
Figure2.
Correlation between ReHo and DC in ADHD group
2.3 ADHD 患者組 rs-fMRI 結果與臨床資料的相關性分析
在 ADHD 患者組中，雙側枕葉的 VMHC 值與 CPRS-R 的焦慮評分呈負相關（r = –0.52，P < 0.01），而與 WCST 中正確分類數呈正相關（ r = 0.47，P < 0.01）（見 圖 3）。未發現 ReHo 和 DC 與各臨床評分存在相關性（P > 0.05）。
圖3
ADHD 患者組 rs-fMRI 結果與臨床資料的相關性
Figure3.
Correlations between the results of rs-fMRI and clinical data in ADHD group
3 討論
本研究發現與正常對照兒童相比，未用藥的 ADHD 患兒 DC 值及 ReHo 值降低的區域均位于右側額中回，并且該異常區域的 DC 值與 ReHo 值具有相關性。VMHC 值降低的區域位于雙側枕葉，并且該異常區域的 VMHC 值與 CPRS-R 焦慮得分以及 WCST 正確分類數具有相關性。
DC 可以定量描述節點在大腦功能網絡中的中心程度，側重于腦網絡局部特征的描畫[9]；而 ReHo 則側重于腦局部區域功能同步性的分析[17]。這兩種指標源于不同的理論基礎，但都可以反映大腦自發活動的特征，其在實踐中的一致性仍需探索。Yan 等[24]計算了 5 種 rs-fMRI 常見指標（ALFF/fALFF、ReHo、DC、VMHC、GSCorr），并利用滑動時間窗分析（sliding time-window analysis）計算了上述指標隨時間變化的動態特性，隨后計算了各指標在靜態及動態層面的一致性，結果顯示，無論從動態還是靜態角度，人腦灰質區域各指標間一致性都很高。本研究發現這兩種指標所得結果之間存在相關性，進一步支持指標間一致性的理論。
本研究中 ADHD 組 ReHo 值在右側額中回較對照組降低，提示該腦區神經元活動異常，這與 Yu 等[25]的研究結果相符。此外，他們的研究還顯示，ADHD 患者的小腦后葉功能活動的一致性程度較高，作者將其解釋為注意網絡后部區域為維持注意的一種補償機制。然而，楊潤許等[26]研究發現 ADHD 患兒 ReHo 值在右側額中回較對照組增高，這種相反結果的產生可能與數據預處理、患者用藥情況等因素有關。另外，本研究發現 DC 值在右側額中回較對照組降低，進一步提示該腦區功能異常。
功能同倫分析是在 ROI-FC 基礎上進行的推廣，可以運用于大區域和體素水平上對大腦半球間同倫區域的功能連接分析[27]。Zhang 等[28]將 239 名 ADHD 兒童、39 名抑郁癥成人及 69 名精神分裂癥患者與各自的正常對照作對比，用偏相關功能連接方法分析 90 個 ROI 之間的功能連接，發現組間總 FC 異常中的 60%～76% 來自于左右半球同源區域之間的 FC 異常，這提示精神疾病可能普遍存在半球間通信功能異常。VMHC 則是從體素水平上分析左右半球同源體素對之間的功能連接[10]，目前有關 ADHD 患者 VMHC 的研究報道甚少。本研究發現 ADHD 患兒 VMHC 值在雙側枕葉較對照組降低，提示該區域半球間通信功能存在異常。此外，該變化與 CPRS-R 焦慮得分以及 WCST 正確分類數具有相關性。Chen 等[29]對 ADHD 彌散張量成像研究做的 Meta 分析結果發現，ADHD 患者胼胝體壓部的 FA 值降低。胼胝體壓部為連接雙側枕葉區域的主要白質纖維束，影響大腦視覺信息傳輸速度以及分配處理資源功能。因此，我們推測 ADHD 患兒雙側枕葉區域 VMHC 值降低預示著視覺環路損壞，從而引起焦慮、注意力渙散等癥狀。
本研究還存在一定的局限性：① 本研究樣本量不大，我們會在接下來的研究中擴大樣本量；② 本研究并未考慮 ADHD 的臨床分型，接下來我們會按照臨床分型來進行分層比較，進一步探索 ADHD 的病理機制。
4 結論
本研究采用 ReHo、DC、VMHC 三種測量指標研究發現，與正常對照相比，未用藥 ADHD 患兒存在右側額中回 ReHo、DC 值降低，且兩者間具有相關性；雙側枕葉 VMHC 值降低，且與部分臨床行為學評分具有相關性。結果提示 ADHD 兒童右側額中回及雙側枕葉自發神經活動異常，這些異常改變可能與患者焦慮、注意力分散及認知功能障礙有關。聯合三種指標可以更全面地分析 ADHD 患者腦區功能連接特點。
引言
注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）是一種好發于學齡兒童的神經發育障礙[1]，患者主要表現為與年齡和發育水平不相符的沖動、多動及注意力不集中等癥狀。在全球范圍內該病在學齡期兒童中患病率達 5.29%[2]，在我國約為 5.7%，并且男性的患病率高于女性[3]。其中，約有 65% 的患者其癥狀會持續至成年[4]。ADHD 的發病原因非常復雜，涉及遺傳、免疫、發育心理、環境和社會等因素，病理機制至今尚未完全明確。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）技術作為一種新興的無創性神經影像學手段，已經廣泛應用于 ADHD 發病機制的探索研究中。其中，靜息態功能磁共振（resting-state functional MRI，rs-fMRI）技術因其易于實施且能提供大量信息等優勢，近年來應用數量急劇增加。
既往針對 ADHD 的 rs-fMRI 研究結果集中于默認網絡（default mode network，DMN）、注意力與執行功能相關網絡之內及之間腦區相互作用的異常[5-6]。采用的分析方法主要為基于感興趣區（region of interest，ROI）的功能連接（ROI-based functional connectivity，ROI-FC）分析[7]和獨立成分分析（independent component analysis，ICA）方法[8]。ICA 可以得到腦網絡的空間分布，但是不能評估腦區之間的功能連接強度，并且數據處理計算量大、效率低。ROI-FC 采取特定的 ROI，探究其與其他腦區的功能連接關系，并可以提取特定的腦功能網絡，因此應用非常廣泛，但結果的可靠性依賴于 ROI 的選取。度中心性（degree centrality，DC）[9]和鏡像同倫功能連接（voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC）[10]為另外兩種基于體素的功能連接類分析方法，均不需要先驗 ROI，因此可以作為 ROI-FC 的補充，從而更客觀、全面地分析腦區功能連接特點。既往幾乎沒有關于 ADHD 患者 VMHC 的研究報道，基于 DC 進行分析的研究也比較少。Park 等[11-12]采用 DC 進行功能連接分析，但針對的是 ADHD 成人而非兒童。Di Martino 等[13]發現 ADHD 兒童在紋狀體的 DC 值較對照組降低，但其他腦區是否有 DC 的異常有待進一步探索。除了不同腦區之間相互作用的異常，不少研究還發現 ADHD 患者局部腦區活動異常[14-15]。對局部腦區的分析主要包括低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）[16]和局部一致性（regional homogeneity，ReHo）[17]兩種方法。ALFF 通過血氧水平依賴（blood oxygen level dependent，BOLD）信號的變化反映神經元的自發活動，丟棄了時域信息。ReHo 則利用體素時間序列上的一致性，以此反映某特定腦區神經元功能活動的同步性。An 等[18]對比了 ALFF 和 ReHo 兩種方法，發現 ReHo 在檢測 ADHD 患者額葉、扣帶回、頂葉、小腦等腦區活動異常的敏感性高于 ALFF。盡管已有多篇研究報道 ADHD 患者內側前額葉的 ReHo 值較正常對照組降低[19-21]，但是采用 ReHo 分析的結果仍然存在不一致性。例如，在舌回區域，ADHD 患者的 ReHo 值與正常人相比則有升高[19-21]和降低[22-23]兩種情況。
綜上所述，本研究擬采用 VMHC、DC 和 ReHo 三種方法對未用藥 ADHD 兒童和正常對照兒童之間的大腦功能連接及局部腦區差異進行比較，從功能神經影像學角度探索 ADHD 發病機制，為尋找疾病的客觀生物標志物提供理論依據。
1 材料及方法
1.1 研究對象
ADHD 組納入 45 例未用藥 ADHD 患者，男 38 例，女 7 例，年齡（8.49 ± 1.87）歲，來自溫州醫科大學第一附屬醫院精神科，符合《精神障礙診斷與統計手冊》（第 5 版）（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Fifth Edition，DSM5）中的診斷標準。正常對照組納入 26 例被試，男 17 例，女 9 例，年齡（9.04 ± 1.56）歲，與 ADHD 組年齡、性別、智商（intelligence quotient，IQ）相匹配。兩組共同的排除標準包括：① 其他精神疾病；② 有意識喪失的腦外傷及其他心血管、腎臟及其他臨床疾病；③ 非右利手；④ 韋氏成人智力測試 IQ < 90 分。本研究通過溫州醫科大學第一附屬醫院倫理委員會的審批，所有受試者均同意參加本研究，并由其家長簽署知情同意書。
1.2 工具
1.2.1 Conners 父母用量表修訂版（Conners' Parent Rating Scale，CPRS-R）
本量表主要用于父母親對子女行為問題尤其是多動行為的評估，共 48 個條目，包括品行問題、學習問題、心身障礙、沖動-多動、焦慮和多動指數 6 個因子。
1.2.2 威斯康星卡片測驗（Wisconsin Card Sorting Test, WCST）
此測驗是最常用的執行功能測驗，用于評估形成抽象概念、轉換和維持分類、應用反饋信息的能力。評分項目包括總正確數、總錯誤數、持續性錯誤數、非持續性錯誤數以及正確分類數。
1.2.3 視聽整合持續操作測試（Integrated Visual and Auditory Continuous Performance Test，IVA-CPT）
通過對受試者進行反復的聲音刺激和視覺刺激，觀察受試者對刺激的反應情況，包括反應時間、遺漏、錯選和穩定性，綜合評估受試者注意的維持能力、抑制能力和沖動性。
1.3 影像數據采集
所有影像學數據均使用溫州醫科大學第一附屬醫院 3.0T 磁共振成像儀（美國，GE，SignalHDx）采集。應用 8 通道標準頭線圈進行射頻脈沖的發射和核磁共振信號的接收。受試者平躺于掃描臺上，頭部擺放于舒適的位置后予以適當的固定，以橡皮塞塞住耳孔減少噪音的干擾，掃描時關燈，囑受試者安靜閉眼，盡量保持頭部的靜止。功能像采集利用基于梯度回波的平面回波（GRE-EPI）序列，掃描參數如下：TR = 2 000 ms，TE = 30 ms，FA = 90°，層數 = 31，層厚 = 4 mm，層間距 = 0.2 mm，FOV = 192 mm × 192 mm，矩陣 = 64 × 64。
1.4 數據處理
使用 DPARSF 軟件（北京師范大學神經認知與學習國家重點實驗室；http://www.resting-fmri.net）對功能磁共振信號進行預處理及后續計算。預處理具體步驟包括：將 DICOM 圖像轉換為 NIFTI 格式的圖像；去除前 10 個時間點的圖像以排除干擾；頭動的平移范圍超過 2 mm 或旋轉超過 2° 的受試者被剔除；對功能像的圖像進行時間空間配準，再將功能像匹配到蒙特利爾神經學研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）模板并重采樣；然后進行線性去漂移以及去除生理噪聲；提取頻率范圍 0.01～0.08 Hz 的信號。
ReHo 的定義是一個體素的時間序列和它相鄰體素時間序列的肯德爾協和系數，被用于衡量 fMRI 時間序列局部同步程度，其值越大代表序列的同步性越高。我們選擇的體素的相鄰體素個數為 26，利用上述預處理之后的圖像進行 ReHo 的計算。同時為了標準化，將每個受試者的 ReHo 值除以 mask 內的平均 ReHo 值，再將圖像轉到 Talaraich 坐標，以 8 mm 半高寬做平滑處理后進行統計分析。
DC 描述了一個給定腦區和其他腦區的平均相關程度，可以用來確定大腦功能網絡的核心節點。首先，計算所有體素對之間時間序列的相關系數 r，構建全腦功能連接矩陣。然后對 r 值進行 Fisher z 變換以增強數據分布的正態性。最后計算每個體素與全腦其他體素的功能連接總和得到 DC 圖。將相關閾值設為 r = 0.2，以消除由于噪聲影響產生的弱相關。
VMHC 反映大腦半球同位區域自發活動的同步性，可通過計算一側大腦半球每個體素和對側大腦半球鏡像等位體素時間序列之間的相關系數得出，之后該相關系數進行 Fisher z 變換以改善其正態分布。
1.5 統計分析
一般人口學及臨床資料統計使用 SPSS 21.0 完成。計量資料數據均符合正態分布，故兩組間年齡、IQ、量表及測試結果的差異使用雙樣本 t 檢驗，性別的差異使用 χ2 檢驗。兩組之間的 ReHo、DC 及 VMHC 比較在 SPM8（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）軟件中運行，采用雙樣本 t 檢驗。在體素水平（voxel-level）P < 0.005 且經 FWE 校正后在簇級水平（cluster-level） P < 0.05 定義為差異有統計學意義。隨后在 ADHD 組中，將有組間差異的 ReHo、DC 及 VMHC 值分別與 WCST 及 CPRS-R 評分做雙側 Pearson 相關。
2 結果
2.1 人口學及臨床行為學資料比較
ADHD 組與正常對照組在性別、年齡、智商方面的差異無統計學意義（P > 0.05）。ADHD 組的 Conners 量表 6 個因子的得分均明顯高于正常對照組（ P < 0.05）；WCST 整體完成情況差于正常對照組，其中持續性錯誤數明顯高于正常對照組（ P < 0.05）；IVA-CPT 結果顯示 ADHD 組的綜合控制商數及綜合注意商數均明顯低于正常對照（ P < 0.05）（見 表 1）。
表1
ADHD 組和對照組人口學及臨床行為學資料的比較
Table1.
Demographic and clinical characteristics of patients with ADHD and health controls
2.2 rs-fMRI 結果
和正常對照組相比，ADHD 患者組的 VMHC 值在雙側枕葉（Talaraich 坐標：33，–81，–15 和–33，–81，15）顯著降低（簇級水平 P < 0.05，經 FWE 校正），在右側額中回 ReHo 值（Talaraich 坐標：36, 39，12）及 DC 值（Talaraich 坐標：48，42，15）顯著降低（簇級水平 P < 0.05，FWE 校正）（見 圖 1）。另外發現在 ADHD 患者組中，右側額中回的 ReHo 值與 DC 值呈正相關（r = 0.45, P < 0.01）（見 圖 2）。
圖1
ADHD 患者組較對照組的差異腦區
Figure1.
Brain regions exhibiting significant differences between health controls and ADHD
圖2
ADHD 患者組 ReHo 值與 DC 值之間的相關性
Figure2.
Correlation between ReHo and DC in ADHD group
2.3 ADHD 患者組 rs-fMRI 結果與臨床資料的相關性分析
在 ADHD 患者組中，雙側枕葉的 VMHC 值與 CPRS-R 的焦慮評分呈負相關（r = –0.52，P < 0.01），而與 WCST 中正確分類數呈正相關（ r = 0.47，P < 0.01）（見 圖 3）。未發現 ReHo 和 DC 與各臨床評分存在相關性（P > 0.05）。
圖3
ADHD 患者組 rs-fMRI 結果與臨床資料的相關性
Figure3.
Correlations between the results of rs-fMRI and clinical data in ADHD group
3 討論
本研究發現與正常對照兒童相比，未用藥的 ADHD 患兒 DC 值及 ReHo 值降低的區域均位于右側額中回，并且該異常區域的 DC 值與 ReHo 值具有相關性。VMHC 值降低的區域位于雙側枕葉，并且該異常區域的 VMHC 值與 CPRS-R 焦慮得分以及 WCST 正確分類數具有相關性。
DC 可以定量描述節點在大腦功能網絡中的中心程度，側重于腦網絡局部特征的描畫[9]；而 ReHo 則側重于腦局部區域功能同步性的分析[17]。這兩種指標源于不同的理論基礎，但都可以反映大腦自發活動的特征，其在實踐中的一致性仍需探索。Yan 等[24]計算了 5 種 rs-fMRI 常見指標（ALFF/fALFF、ReHo、DC、VMHC、GSCorr），并利用滑動時間窗分析（sliding time-window analysis）計算了上述指標隨時間變化的動態特性，隨后計算了各指標在靜態及動態層面的一致性，結果顯示，無論從動態還是靜態角度，人腦灰質區域各指標間一致性都很高。本研究發現這兩種指標所得結果之間存在相關性，進一步支持指標間一致性的理論。
本研究中 ADHD 組 ReHo 值在右側額中回較對照組降低，提示該腦區神經元活動異常，這與 Yu 等[25]的研究結果相符。此外，他們的研究還顯示，ADHD 患者的小腦后葉功能活動的一致性程度較高，作者將其解釋為注意網絡后部區域為維持注意的一種補償機制。然而，楊潤許等[26]研究發現 ADHD 患兒 ReHo 值在右側額中回較對照組增高，這種相反結果的產生可能與數據預處理、患者用藥情況等因素有關。另外，本研究發現 DC 值在右側額中回較對照組降低，進一步提示該腦區功能異常。
功能同倫分析是在 ROI-FC 基礎上進行的推廣，可以運用于大區域和體素水平上對大腦半球間同倫區域的功能連接分析[27]。Zhang 等[28]將 239 名 ADHD 兒童、39 名抑郁癥成人及 69 名精神分裂癥患者與各自的正常對照作對比，用偏相關功能連接方法分析 90 個 ROI 之間的功能連接，發現組間總 FC 異常中的 60%～76% 來自于左右半球同源區域之間的 FC 異常，這提示精神疾病可能普遍存在半球間通信功能異常。VMHC 則是從體素水平上分析左右半球同源體素對之間的功能連接[10]，目前有關 ADHD 患者 VMHC 的研究報道甚少。本研究發現 ADHD 患兒 VMHC 值在雙側枕葉較對照組降低，提示該區域半球間通信功能存在異常。此外，該變化與 CPRS-R 焦慮得分以及 WCST 正確分類數具有相關性。Chen 等[29]對 ADHD 彌散張量成像研究做的 Meta 分析結果發現，ADHD 患者胼胝體壓部的 FA 值降低。胼胝體壓部為連接雙側枕葉區域的主要白質纖維束，影響大腦視覺信息傳輸速度以及分配處理資源功能。因此，我們推測 ADHD 患兒雙側枕葉區域 VMHC 值降低預示著視覺環路損壞，從而引起焦慮、注意力渙散等癥狀。
本研究還存在一定的局限性：① 本研究樣本量不大，我們會在接下來的研究中擴大樣本量；② 本研究并未考慮 ADHD 的臨床分型，接下來我們會按照臨床分型來進行分層比較，進一步探索 ADHD 的病理機制。
4 結論
本研究采用 ReHo、DC、VMHC 三種測量指標研究發現，與正常對照相比，未用藥 ADHD 患兒存在右側額中回 ReHo、DC 值降低，且兩者間具有相關性；雙側枕葉 VMHC 值降低，且與部分臨床行為學評分具有相關性。結果提示 ADHD 兒童右側額中回及雙側枕葉自發神經活動異常，這些異常改變可能與患者焦慮、注意力分散及認知功能障礙有關。聯合三種指標可以更全面地分析 ADHD 患者腦區功能連接特點。
