抑郁癥是常見的精神障礙疾病，其中約 30% 的患者對標準的抗抑郁藥物治療無明顯緩解，這種情況被稱為難治性抑郁癥，其神經生物學機制尚不清楚。神經影像技術可無創探究腦結構、功能和代謝的變化，被逐漸應用于難治性抑郁癥的神經生物學機制研究，并發現額葉-邊緣系統重要腦區的結構、功能和代謝的異常。本文就難治性抑郁癥的神經影像學研究最新進展進行綜述，為進一步研究難治性抑郁癥的神經生物學機制提供思路及客觀影像學依據。
引用本文： 彭薇, 賈志云, 龔啟勇. 難治性抑郁癥神經影像研究進展. 生物醫學工程學雜志, 2018, 35(5): 794-798. doi: 10.7507/1001-5515.201705086 復制
引言
世界衛生組織最新報告顯示，目前全球抑郁癥患病人數達 3.5 億，已成為最主要的致殘性疾病之一。應用抗抑郁藥物是抑郁癥患者的首選治療方案，但仍有約 30% 的患者在經過規范化藥物治療后無明顯改善，這種情況被稱為難治性抑郁癥[1]。難治性抑郁癥具有復發率高、致殘率高、死亡率高和生活質量低等特點，給家庭和社會造成極大負擔。然而，難治性抑郁癥的神經生物學機制仍不清楚。近年來隨著神經影像技術的快速發展[2]，使得從腦結構、腦功能及腦代謝等方面探究難治性抑郁癥的神經生物學機制研究取得重要進展，發現關鍵腦區的結構、功能及代謝異常是難治性抑郁癥的神經生物學基礎。本文就難治性抑郁癥疾病機制的神經影像學最新研究進展作一綜述。
1 腦結構
難治性抑郁癥腦結構的神經影像研究主要包括腦灰質及白質的改變，其中灰質的研究方法主要包括灰質體積及皮層厚度分析，白質的研究方法主要為白質纖維完整性分析。
1.1 腦灰質
Serra-Blasco 等[3]采用基于體素的形態學（voxel-based morphometry，VBM）分析方法發現，難治性抑郁癥患者同正常對照組相比，其額葉、扣帶回、島葉、海馬旁回等腦區灰質體積減少。Machino 等[4]報道了相似的研究結果，發現難治性抑郁癥患者同正常對照相比，在右額上回、右前扣帶回及右小腦等腦區的局部灰質體積減小；且全腦回歸分析發現，患者反應風格問卷分數與右側顳上回局部灰質體積呈正相關，表明難治性抑郁癥患者的沉思癥狀可能與顳葉局部灰質結構異常有關。此外，以海馬為感興趣區的研究發現，同非難治性抑郁癥患者及正常對照相比，難治性抑郁癥患者的海馬體積明顯減小[5]。
在上述腦灰質體積的研究中，扣帶回、海馬及海馬旁回、島葉等屬于邊緣系統，揭示了額葉-邊緣系統的灰質體積減小可能是難治性抑郁癥的重要神經生物學機制。但關于難治性抑郁癥的皮層厚度研究尚未發現額葉或邊緣系統的顯著皮層厚度改變[6-7]。灰質體積與皮層厚度研究結果的差異可能是因為腦灰質體積是密度、皮層表面積及厚度、溝回模式等的綜合信息，而皮層厚度僅反映灰質內表面與外表面之間的距離信息。今后的研究可同時對腦灰質體積和皮層厚度進行分析，綜合描述難治性抑郁癥患者腦灰質結構的形態學變化。
1.2 腦白質
磁共振彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）可無創顯示腦白質纖維，并通過各向異性（fractional anisotropy，FA）值評估白質纖維結構的完整性和一致性，FA 值降低說明纖維微細結構破壞。
Guo 等[8]用基于纖維束示蹤的空間統計分析（tract based spatial statistics，TBSS）方法發現，同正常對照相比，難治性抑郁癥患者在右側內囊前肢、胼胝體體部及雙側外囊的 FA 值降低。另一用 TBSS 方法的 DTI 研究發現，同正常對照相比，難治性抑郁癥患者的全腦平均 FA 值降低，并且 FA 值降低的區域主要在雙側額枕下束、下縱束、上縱束、胼胝體及扣帶等；該研究進一步以腹內側前額葉作為感興趣區分析，發現難治性抑郁癥患者在該腦區的 FA 值顯著降低[9]。基于體素分析（voxel-based analysis，VBA）的研究報道，難治性抑郁癥患者同正常對照比較，其左側邊緣葉的鉤束、左額中回及右小腦后葉的 FA 值降低；且相關性分析發現，這三個腦區的 FA 值與患者的貝克抑郁量表（Beck Depression Inventory，BDI）分數呈負相關[10]。該研究不僅發現難治性抑郁癥患者的白質纖維異常，還說明白質纖維完整性的破壞程度與患者抑郁癥狀的嚴重程度相關。
上述難治性抑郁癥腦白質纖維完整性研究指出，額葉-邊緣系統腦白質纖維的異常與難治性抑郁癥的疾病機制及持續的臨床癥狀相關。
值得注意的是，腦結構影像研究雖然揭示了難治性抑郁癥患者額葉-邊緣系統的重要改變及其與抑郁癥狀嚴重程度的相關性，但現有研究多為橫斷面實驗設計，異常的腦結構與難治性抑郁癥的發病以及抑郁癥狀之間的因果關系仍不清楚，尚無法確定是異常腦結構導致了抑郁癥狀和發病，還是抑郁癥狀和發病導致患者腦結構發生改變，還需要針對大樣本的正常對照及高風險人群的縱向研究來探索腦結構異常與難治性抑郁癥發病以及抑郁癥狀之間的關系。
2 腦功能
功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）可無創檢測活體腦功能，通過檢測局部腦區去氧血紅蛋白的濃度變化，從而反映神經及突觸的活動，主要分為任務態 fMRI 和靜息態 fMRI。
2.1 任務態 fMRI
采用面孔情緒識別的任務態 fMRI 研究發現，在識別積極面部表情時，難治性抑郁癥患者在右側尾狀核的腦功能活動較正常對照減低[11]。Johnston 等[12]采用丟失-規避（loss-avoidance）、收益-獲得（win-gain）的強化學習任務態 fMRI 發現，難治性抑郁癥患者在完成丟失-規避任務失敗時，其海馬區域的腦功能活動過度活躍，且回歸分析顯示海馬的過度活躍與患者的癥狀嚴重程度等呈正相關；而難治性抑郁癥患者在收益-獲得任務時，其紋狀體的腦功能活動降低；進一步分析發現，海馬功能活動異常在難治性抑郁癥患者預測診斷時的正確率可達 97%，紋狀體活動異常的診斷預測準確率為 84%。這些研究結果從任務態功能方面揭示了邊緣系統腦區活動異常可能是難治性抑郁癥的神經生物學機制。
2.2 靜息態 fMRI
Yamamura 等[13]報道，同正常對照及非難治性抑郁癥患者相比，難治性抑郁癥患者在右側額下回、緣上回及丘腦等區域的分數低頻振幅值（fractional amplitude of low frequency fluctuations，fALFF）升高，表明局部腦區神經元自發活動增加。Guo 等[14-15]采用不同的參數值評估方法，同樣發現靜息狀態下難治性抑郁癥患者的腦自發活動異常：使用 fALFF 參數的分析結果發現，同正常對照及非難治性抑郁癥患者相比，難治性抑郁癥患者在小腦后葉、額葉內側回及前扣帶回等區域的 fALFF 值升高，而舌回、楔葉等腦區的 fALFF 值降低；使用相干局部一致性（coherence-based regional homogeneity，Cohe-ReHo）參數的分析結果發現，同正常對照相比，難治性抑郁癥患者在雙側額上回及左側小腦的 Cohe-ReHo 值降低，而同非難治性抑郁癥患者相比，難治性抑郁癥患者在雙側小腦的 Cohe-ReHo 值降低、在左側顳葉梭狀回的 Cohe-ReHo 值升高。上述異常活動的腦區中，丘腦、扣帶回和梭狀回等是邊緣系統的組成部分，研究結果揭示了額葉-邊緣系統在靜息狀態下的自發腦功能活動異常是難治性抑郁癥的重要特征之一。此外，研究結果還說明小腦功能活動的異常也是難治性抑郁癥的神經生物學機制之一。
腦神經活動并不是各自獨立的，相關腦區的功能活動具有時間相關性，重要腦區間的功能連接改變可能與精神障礙疾病機制有關。一項大樣本的腦功能影像研究發現，抑郁癥患者的眶額葉與其他重要腦區如海馬旁回及楔前葉等之間的功能連接異常改變，且與患者的臨床癥狀顯著相關[16]。因此，研究難治性抑郁癥重要腦區之間功能活動的相關性變化可為疾病的神經生物學機制研究提供新思路。He 等[17]采用基于腦網絡的統計分析方法比較難治性抑郁癥患者、非難治性抑郁癥患者及正常對照的各腦網絡間功能連接情況，發現難治性抑郁癥患者在眶額葉、邊緣腦區、外側頂葉和顳葉、內側枕葉等腦區間的功能連接減少。以小腦和組成重要腦網絡的皮層作為感興趣區、使用基于種子點的相關分析發現，同非難治性抑郁癥患者及正常對照相比，難治性抑郁癥患者存在多個小腦-皮層間功能連接異常，如小腦-額葉連接、小腦-顳葉連接及小腦-頂葉連接等[18]。上述腦功能連接的研究結果進一步揭示了額葉-邊緣系統以及小腦的功能異常可能是難治性抑郁癥的關鍵神經生物學機制。
3 腦代謝
磁共振波譜成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）以及正電子發射型計算機斷層顯像（positron emission computed tomography，PET）是常用的探究腦代謝的無創神經影像方法。MRS 可檢測感興趣腦區的代謝化合物濃度，如 N-乙酰天門冬氨酸（N-acetyla spartate，NAA）、膽堿復合物（choline，Cho）、肌酸（creatine，Cr）、肌醇（myo-Inositol，mI）及 γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）等。PET 可通過注射 18 氟-脫氧葡萄糖顯像劑來對腦組織的糖代謝功能進行測定。
Lefebvre 等[19]以海馬為感興趣區，測量該腦區的多種代謝化合物濃度，包括 NAA、谷氨酸及谷氨酸鹽（glutamine，Glx）、Cr、Cho 和 mI 等，發現同正常對照相比，難治性抑郁癥患者在左側海馬區域的 NAA 濃度顯著降低，且左側海馬體積呈現一定程度的減小；在右側海馬，難治性抑郁癥患者的 Glx 濃度較正常被試明顯增加。Yang 等[20]以左背外側前額葉為感興趣區，分析難治性抑郁癥患者與正常對照在該區域 Cho 和 Cr 含量的差異，結果發現難治性抑郁癥患者在該腦區的 Cho 和 Cr 含量較正常被試明顯升高，且 Cho 的含量與患者抑郁癥狀的嚴重程度相關。
此外，通過 PET 開展的研究也報道了難治性抑郁癥患者腦組織葡萄糖代謝的異常。研究發現同正常對照相比，難治性抑郁癥患者在雙側背外側前額葉及左側顳葉的糖代謝功能下降，且難治性抑郁癥患者在背外側前額葉的糖代謝功能較非難治性抑郁癥患者也降低了；相關性分析進一步發現前額葉的低糖代謝還與患者認知功能的下降有關[21]。綜上所述，腦代謝的神經影像研究結果同樣支持額葉-邊緣系統的異常在難治性抑郁癥的神經生物學機制中起著關鍵作用。
根據上述神經影像的最新研究進展，額葉-邊緣系統的腦結構、功能及代謝異常是難治性抑郁癥的重要神經生物學機制之一。額葉是負責執行功能的重要腦區，其功能或結構的損害與認知和情緒障礙密切相關，可促使患者出現自責、自罪甚至自殺等情況；邊緣系統由多個重要腦區組成，負責情緒、行為、學習和記憶等心理活動，相應腦區的損害與患者的情緒異常、記憶減退及睡眠障礙等癥狀密切相關[22-23]。此外，我們團隊關于抑郁癥伴自殺的相關研究發現，額葉與邊緣系統聯系緊密，二者間的功能或結構連接受損也會促使患者出現情感和認知障礙，甚至自殺[24-25]。影像研究的重要發現還進一步推動了抑郁癥新治療方案的發展，既為臨床提供可能的新靶點，也為驗證新治療方案的可行性提供了客觀依據。如上述討論的重要異常腦區之一的背外側前額葉，已成為經顱磁刺激治療的常用靶點，對該腦區的有效刺激可顯著改善難治性抑郁癥患者額葉的功能連接及谷氨酸水平，有效緩解抑郁癥狀[26-27]。
4 研究的局限與展望
多模態神經影像技術對難治性抑郁癥神經生物學機制的探究揭示了額葉-邊緣系統的腦結構、功能及代謝異常，為早期診斷和治療方案的優化提供了客觀依據，但研究仍存在局限性。首先，目前對于難治性抑郁癥的定義仍缺少統一標準，抗抑郁藥物治療的劑量和療程仍憑借臨床醫生的主觀經驗判斷，導致不同研究之間存在差異。其次，納入非難治性抑郁癥患者的研究有限，需進一步研究論證難治性抑郁癥患者與非難治性抑郁癥患者有顯著差異的腦區。此外，現有研究多為橫斷面研究，被試數量偏少，亟需縱向大樣本研究深入論證。最后，在影像數據的獲取和處理過程中，由于成像硬件、掃描參數、分析技術的多樣性，各種來源的系統誤差也會對結果產生影響，多中心的標準化掃描和分析是解決這一問題的重要途徑。
難治性抑郁癥是由遺傳、社會環境、機體內環境、神經遞質及精神心理等多因素導致的綜合結果[28]。因此，將神經影像研究同其他基礎研究和精神心理研究相結合，可多維度地探究難治性抑郁癥復雜的神經生物學機制。如神經影像聯合基因組學研究，可探索基因多態性及重要基因位點對腦結構、功能和代謝的影響；神經影像聯合免疫學研究，可探索機體內環境與腦改變的關系；此外，神經影像聯合精神心理研究，可探索主觀精神心理狀態與客觀腦影像表現的聯系等。因此，今后的研究可加強多學科合作，整合多維度信息，深入揭示難治性抑郁癥的發病機制，促進疾病的早期診斷和治療優化。
引言
世界衛生組織最新報告顯示，目前全球抑郁癥患病人數達 3.5 億，已成為最主要的致殘性疾病之一。應用抗抑郁藥物是抑郁癥患者的首選治療方案，但仍有約 30% 的患者在經過規范化藥物治療后無明顯改善，這種情況被稱為難治性抑郁癥[1]。難治性抑郁癥具有復發率高、致殘率高、死亡率高和生活質量低等特點，給家庭和社會造成極大負擔。然而，難治性抑郁癥的神經生物學機制仍不清楚。近年來隨著神經影像技術的快速發展[2]，使得從腦結構、腦功能及腦代謝等方面探究難治性抑郁癥的神經生物學機制研究取得重要進展，發現關鍵腦區的結構、功能及代謝異常是難治性抑郁癥的神經生物學基礎。本文就難治性抑郁癥疾病機制的神經影像學最新研究進展作一綜述。
1 腦結構
難治性抑郁癥腦結構的神經影像研究主要包括腦灰質及白質的改變，其中灰質的研究方法主要包括灰質體積及皮層厚度分析，白質的研究方法主要為白質纖維完整性分析。
1.1 腦灰質
Serra-Blasco 等[3]采用基于體素的形態學（voxel-based morphometry，VBM）分析方法發現，難治性抑郁癥患者同正常對照組相比，其額葉、扣帶回、島葉、海馬旁回等腦區灰質體積減少。Machino 等[4]報道了相似的研究結果，發現難治性抑郁癥患者同正常對照相比，在右額上回、右前扣帶回及右小腦等腦區的局部灰質體積減小；且全腦回歸分析發現，患者反應風格問卷分數與右側顳上回局部灰質體積呈正相關，表明難治性抑郁癥患者的沉思癥狀可能與顳葉局部灰質結構異常有關。此外，以海馬為感興趣區的研究發現，同非難治性抑郁癥患者及正常對照相比，難治性抑郁癥患者的海馬體積明顯減小[5]。
在上述腦灰質體積的研究中，扣帶回、海馬及海馬旁回、島葉等屬于邊緣系統，揭示了額葉-邊緣系統的灰質體積減小可能是難治性抑郁癥的重要神經生物學機制。但關于難治性抑郁癥的皮層厚度研究尚未發現額葉或邊緣系統的顯著皮層厚度改變[6-7]。灰質體積與皮層厚度研究結果的差異可能是因為腦灰質體積是密度、皮層表面積及厚度、溝回模式等的綜合信息，而皮層厚度僅反映灰質內表面與外表面之間的距離信息。今后的研究可同時對腦灰質體積和皮層厚度進行分析，綜合描述難治性抑郁癥患者腦灰質結構的形態學變化。
1.2 腦白質
磁共振彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）可無創顯示腦白質纖維，并通過各向異性（fractional anisotropy，FA）值評估白質纖維結構的完整性和一致性，FA 值降低說明纖維微細結構破壞。
Guo 等[8]用基于纖維束示蹤的空間統計分析（tract based spatial statistics，TBSS）方法發現，同正常對照相比，難治性抑郁癥患者在右側內囊前肢、胼胝體體部及雙側外囊的 FA 值降低。另一用 TBSS 方法的 DTI 研究發現，同正常對照相比，難治性抑郁癥患者的全腦平均 FA 值降低，并且 FA 值降低的區域主要在雙側額枕下束、下縱束、上縱束、胼胝體及扣帶等；該研究進一步以腹內側前額葉作為感興趣區分析，發現難治性抑郁癥患者在該腦區的 FA 值顯著降低[9]。基于體素分析（voxel-based analysis，VBA）的研究報道，難治性抑郁癥患者同正常對照比較，其左側邊緣葉的鉤束、左額中回及右小腦后葉的 FA 值降低；且相關性分析發現，這三個腦區的 FA 值與患者的貝克抑郁量表（Beck Depression Inventory，BDI）分數呈負相關[10]。該研究不僅發現難治性抑郁癥患者的白質纖維異常，還說明白質纖維完整性的破壞程度與患者抑郁癥狀的嚴重程度相關。
上述難治性抑郁癥腦白質纖維完整性研究指出，額葉-邊緣系統腦白質纖維的異常與難治性抑郁癥的疾病機制及持續的臨床癥狀相關。
值得注意的是，腦結構影像研究雖然揭示了難治性抑郁癥患者額葉-邊緣系統的重要改變及其與抑郁癥狀嚴重程度的相關性，但現有研究多為橫斷面實驗設計，異常的腦結構與難治性抑郁癥的發病以及抑郁癥狀之間的因果關系仍不清楚，尚無法確定是異常腦結構導致了抑郁癥狀和發病，還是抑郁癥狀和發病導致患者腦結構發生改變，還需要針對大樣本的正常對照及高風險人群的縱向研究來探索腦結構異常與難治性抑郁癥發病以及抑郁癥狀之間的關系。
2 腦功能
功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）可無創檢測活體腦功能，通過檢測局部腦區去氧血紅蛋白的濃度變化，從而反映神經及突觸的活動，主要分為任務態 fMRI 和靜息態 fMRI。
2.1 任務態 fMRI
采用面孔情緒識別的任務態 fMRI 研究發現，在識別積極面部表情時，難治性抑郁癥患者在右側尾狀核的腦功能活動較正常對照減低[11]。Johnston 等[12]采用丟失-規避（loss-avoidance）、收益-獲得（win-gain）的強化學習任務態 fMRI 發現，難治性抑郁癥患者在完成丟失-規避任務失敗時，其海馬區域的腦功能活動過度活躍，且回歸分析顯示海馬的過度活躍與患者的癥狀嚴重程度等呈正相關；而難治性抑郁癥患者在收益-獲得任務時，其紋狀體的腦功能活動降低；進一步分析發現，海馬功能活動異常在難治性抑郁癥患者預測診斷時的正確率可達 97%，紋狀體活動異常的診斷預測準確率為 84%。這些研究結果從任務態功能方面揭示了邊緣系統腦區活動異常可能是難治性抑郁癥的神經生物學機制。
2.2 靜息態 fMRI
Yamamura 等[13]報道，同正常對照及非難治性抑郁癥患者相比，難治性抑郁癥患者在右側額下回、緣上回及丘腦等區域的分數低頻振幅值（fractional amplitude of low frequency fluctuations，fALFF）升高，表明局部腦區神經元自發活動增加。Guo 等[14-15]采用不同的參數值評估方法，同樣發現靜息狀態下難治性抑郁癥患者的腦自發活動異常：使用 fALFF 參數的分析結果發現，同正常對照及非難治性抑郁癥患者相比，難治性抑郁癥患者在小腦后葉、額葉內側回及前扣帶回等區域的 fALFF 值升高，而舌回、楔葉等腦區的 fALFF 值降低；使用相干局部一致性（coherence-based regional homogeneity，Cohe-ReHo）參數的分析結果發現，同正常對照相比，難治性抑郁癥患者在雙側額上回及左側小腦的 Cohe-ReHo 值降低，而同非難治性抑郁癥患者相比，難治性抑郁癥患者在雙側小腦的 Cohe-ReHo 值降低、在左側顳葉梭狀回的 Cohe-ReHo 值升高。上述異常活動的腦區中，丘腦、扣帶回和梭狀回等是邊緣系統的組成部分，研究結果揭示了額葉-邊緣系統在靜息狀態下的自發腦功能活動異常是難治性抑郁癥的重要特征之一。此外，研究結果還說明小腦功能活動的異常也是難治性抑郁癥的神經生物學機制之一。
腦神經活動并不是各自獨立的，相關腦區的功能活動具有時間相關性，重要腦區間的功能連接改變可能與精神障礙疾病機制有關。一項大樣本的腦功能影像研究發現，抑郁癥患者的眶額葉與其他重要腦區如海馬旁回及楔前葉等之間的功能連接異常改變，且與患者的臨床癥狀顯著相關[16]。因此，研究難治性抑郁癥重要腦區之間功能活動的相關性變化可為疾病的神經生物學機制研究提供新思路。He 等[17]采用基于腦網絡的統計分析方法比較難治性抑郁癥患者、非難治性抑郁癥患者及正常對照的各腦網絡間功能連接情況，發現難治性抑郁癥患者在眶額葉、邊緣腦區、外側頂葉和顳葉、內側枕葉等腦區間的功能連接減少。以小腦和組成重要腦網絡的皮層作為感興趣區、使用基于種子點的相關分析發現，同非難治性抑郁癥患者及正常對照相比，難治性抑郁癥患者存在多個小腦-皮層間功能連接異常，如小腦-額葉連接、小腦-顳葉連接及小腦-頂葉連接等[18]。上述腦功能連接的研究結果進一步揭示了額葉-邊緣系統以及小腦的功能異常可能是難治性抑郁癥的關鍵神經生物學機制。
3 腦代謝
磁共振波譜成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）以及正電子發射型計算機斷層顯像（positron emission computed tomography，PET）是常用的探究腦代謝的無創神經影像方法。MRS 可檢測感興趣腦區的代謝化合物濃度，如 N-乙酰天門冬氨酸（N-acetyla spartate，NAA）、膽堿復合物（choline，Cho）、肌酸（creatine，Cr）、肌醇（myo-Inositol，mI）及 γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）等。PET 可通過注射 18 氟-脫氧葡萄糖顯像劑來對腦組織的糖代謝功能進行測定。
Lefebvre 等[19]以海馬為感興趣區，測量該腦區的多種代謝化合物濃度，包括 NAA、谷氨酸及谷氨酸鹽（glutamine，Glx）、Cr、Cho 和 mI 等，發現同正常對照相比，難治性抑郁癥患者在左側海馬區域的 NAA 濃度顯著降低，且左側海馬體積呈現一定程度的減小；在右側海馬，難治性抑郁癥患者的 Glx 濃度較正常被試明顯增加。Yang 等[20]以左背外側前額葉為感興趣區，分析難治性抑郁癥患者與正常對照在該區域 Cho 和 Cr 含量的差異，結果發現難治性抑郁癥患者在該腦區的 Cho 和 Cr 含量較正常被試明顯升高，且 Cho 的含量與患者抑郁癥狀的嚴重程度相關。
此外，通過 PET 開展的研究也報道了難治性抑郁癥患者腦組織葡萄糖代謝的異常。研究發現同正常對照相比，難治性抑郁癥患者在雙側背外側前額葉及左側顳葉的糖代謝功能下降，且難治性抑郁癥患者在背外側前額葉的糖代謝功能較非難治性抑郁癥患者也降低了；相關性分析進一步發現前額葉的低糖代謝還與患者認知功能的下降有關[21]。綜上所述，腦代謝的神經影像研究結果同樣支持額葉-邊緣系統的異常在難治性抑郁癥的神經生物學機制中起著關鍵作用。
根據上述神經影像的最新研究進展，額葉-邊緣系統的腦結構、功能及代謝異常是難治性抑郁癥的重要神經生物學機制之一。額葉是負責執行功能的重要腦區，其功能或結構的損害與認知和情緒障礙密切相關，可促使患者出現自責、自罪甚至自殺等情況；邊緣系統由多個重要腦區組成，負責情緒、行為、學習和記憶等心理活動，相應腦區的損害與患者的情緒異常、記憶減退及睡眠障礙等癥狀密切相關[22-23]。此外，我們團隊關于抑郁癥伴自殺的相關研究發現，額葉與邊緣系統聯系緊密，二者間的功能或結構連接受損也會促使患者出現情感和認知障礙，甚至自殺[24-25]。影像研究的重要發現還進一步推動了抑郁癥新治療方案的發展，既為臨床提供可能的新靶點，也為驗證新治療方案的可行性提供了客觀依據。如上述討論的重要異常腦區之一的背外側前額葉，已成為經顱磁刺激治療的常用靶點，對該腦區的有效刺激可顯著改善難治性抑郁癥患者額葉的功能連接及谷氨酸水平，有效緩解抑郁癥狀[26-27]。
4 研究的局限與展望
多模態神經影像技術對難治性抑郁癥神經生物學機制的探究揭示了額葉-邊緣系統的腦結構、功能及代謝異常，為早期診斷和治療方案的優化提供了客觀依據，但研究仍存在局限性。首先，目前對于難治性抑郁癥的定義仍缺少統一標準，抗抑郁藥物治療的劑量和療程仍憑借臨床醫生的主觀經驗判斷，導致不同研究之間存在差異。其次，納入非難治性抑郁癥患者的研究有限，需進一步研究論證難治性抑郁癥患者與非難治性抑郁癥患者有顯著差異的腦區。此外，現有研究多為橫斷面研究，被試數量偏少，亟需縱向大樣本研究深入論證。最后，在影像數據的獲取和處理過程中，由于成像硬件、掃描參數、分析技術的多樣性，各種來源的系統誤差也會對結果產生影響，多中心的標準化掃描和分析是解決這一問題的重要途徑。
難治性抑郁癥是由遺傳、社會環境、機體內環境、神經遞質及精神心理等多因素導致的綜合結果[28]。因此，將神經影像研究同其他基礎研究和精神心理研究相結合，可多維度地探究難治性抑郁癥復雜的神經生物學機制。如神經影像聯合基因組學研究，可探索基因多態性及重要基因位點對腦結構、功能和代謝的影響；神經影像聯合免疫學研究，可探索機體內環境與腦改變的關系；此外，神經影像聯合精神心理研究，可探索主觀精神心理狀態與客觀腦影像表現的聯系等。因此，今后的研究可加強多學科合作，整合多維度信息，深入揭示難治性抑郁癥的發病機制，促進疾病的早期診斷和治療優化。