黑色素納米顆粒除了具備黑色素固有的優良性質如金屬離子螯合性、光熱轉換性等之外，還具有高分散穩定性以及良好的生物相容性和生物可降解性，且易于表面改性或負載功能性物質來增強性能，從而用于靶向特定部位和治療疾病。本文對黑色素納米顆粒的特性、制備及應用研究進行綜述，旨在為進一步開發其應用提供參考，為生物、醫學等領域的實踐提供理論依據。
引用本文： 楊柳, 趙英虎, 王芳, 劉海英, 李琴琴, 王林變, 高莉. 黑色素納米顆粒的特性與應用研究進展. 生物醫學工程學雜志, 2017, 34(6): 972-976. doi: 10.7507/1001-5515.201701038 復制
引言
黑色素是一類結構復雜多樣的酚類或吲哚類生物大分子色素的總稱[1-2]。根據分子前體的差異，通常將黑色素分為三種類型：真黑素、棕黑素、神經黑色素[3]。黑色素涉及多種生物活性，可作為抗輻射劑、抗氧化劑、金屬離子螯合劑和免疫促進劑，在醫學上具有清除自由基及活性氧、抗蛇毒、抗癌、抑制艾滋病復制等作用[4-6]。Dadachova 等[7]發現黑色素由于物理屏蔽和細胞毒素自由基淬滅的組合表現出輻射防護性質。Chen 等[8]證明茶黑色素能夠延緩大腦中金的積累，防止神經毒性，預防認知損傷。黑色素還被作為典型的生物標志物用于黑色素瘤和帕金森病的檢測與成像[9-10]。
黑色素一般不溶于水和常見的有機溶劑，只溶于強堿性的水溶液，這在很大程度上限制了黑色素在生物及醫學等領域的應用[11]。黑色素納米顆粒（melanin nanoparticles，MNPs）是一種納米級別的黑色素顆粒，可以同時結合黑色素與納米顆粒的某些優良性質。第一，MNPs 不會影響黑色素固有的生物功能，如防輻射、螯合金屬離子、較強的光聲性能以及吸收近紅外光（near infrared，NIR）等。Rageh 等[12]表明合成 MNPs 對小鼠造血組織和 DNA 損傷均表現出有效的輻射防護作用，且在 γ 輻射前施用比輻射后有更好的防輻射效果。第二，MNPs 比表面積大，為金屬離子、藥物等提供更多的結合位點。MNPs 還可加載某些生物功能性物質，用于增強生物相容性、靶向腫瘤和藥物遞送等目的，使其具有更廣闊的應用前景。本文從 MNPs 的特性、制備以及螯合金屬離子、多模態成像探針、癌癥光熱治療、藥物遞送領域的應用現狀作出闡述，將為 MNPs 今后更多的性質開發與應用研究提供依據。
1 黑色素納米顆粒的特性
MNPs 具有普通納米顆粒的優點，例如尺寸小、不易被吞噬等。Liu 等[13]認為 MNPs 能夠被動積聚在腫瘤處，不易被吞噬細胞識別、清除，可在體內循環較長時間。除此之外，MNPs 的安全性、生物相容性及可降解性等特點同樣吸引了人們的關注。相比其它納米材料，MNPs 毒性較低。Liopo 等[14]發現金納米棒的細胞毒性是合成 MNPs 的 2 倍。Pyo 等[15]表明合成 MNPs 濃度達到 100 μg/mL 時，并無細胞毒性。同時 Zhang 等[16]也證明即使 MNPs 濃度高達 800 μg/mL，也無顯著的細胞毒性。Liu 等[13]發現過氧化氫可使 MNPs 溶液的吸光值降低，證明 MNPs 具有生物可降解性。Liopo 等[14]通過聚乙二醇化 MNPs 大大增強了其水溶解性和生物相容性。
MNPs 同時保留了黑色素許多優良性質。Ju 等[17]研究表明 MNPs 具有清除 DPPH 自由基的能力。Saini 等[18]發現生物合成的 MNPs 具有高自由基清除率和電催化活性，表明 MNPs 有作為天然抗氧化劑的潛力，還可用于電化學生物傳感器的開發。Liopo 等[14]和 Zhang 等[19]的研究均表明 MNPs 仍具有強光吸收性質可作為光聲造影劑。Fan 等[20]認為 MNPs 通過豐富的兒茶酚基團、氮原子或羧基可螯合相當多的 64Cu2+ 和 Fe3+。Chu 等[21]證明脂質體-黑色素納米顆粒在 NIR 誘導下，能有效將 NIR 轉化為熱能，殺死癌細胞。Wang 等[22]用甲氧基-聚乙二醇-氨基（methoxypolyethylene glycol amine，mPEG-NH2）改善 MNPs 水溶性后，MNPs 仍具有光熱轉化能力。
MNPs 可提供胺或硫醇官能化分子的固定位點，通過席夫堿或邁克爾加成反應可對 MNPs 進行修飾。Ju 等[17]利用單甲氧基-聚乙二醇-巰基（methoxy-poly（ethylene glycol）thiol，mPEG-SH）適當修飾 MNPs 后，其在水及生物介質中顯示出更加優異的分散穩定性。Liu 等[13]提出 MNPs 表面還可用含硫醇和氨基封端的分子進行改性。此外，MNPs 表面還可加載各種靶向基團，Longo 等[23]的研究表明 MNPs 表面存在胺基團，可共軛合適的分子用于體內特異性靶向。Fan 等[20]利用交聯劑將靶向基團 RGD 肽（cyclic Arg-Gly-Asp-D-phe-Cys [c（RGDfC）] peptide，RGD）與 MNPs 綴合，順利地靶向在腫瘤細胞表面過表達的 αvβ3 整聯蛋白上。
2 黑色素納米顆粒的制備
MNPs 的制備通常有兩種方法：通過化學氧化多巴胺（dopamine，DOPA）或多巴胺鹽酸鹽合成 MNPs；從自然界提取純化天然黑色素，利用現有的納米技術制備天然 MNPs。
由于化學合成的 MNPs 尺寸可控、粒徑分布均一且在水和生物介質中具有良好的分散性，使其應用更加廣泛。在堿性條件下，DOPA 或多巴胺鹽酸鹽溶液通過氧化自組裝聚合形成球形 MNPs，合成路線如圖 1 所示[22, 24]。
圖1
MNPs 的化學合成路線
Figure1.
Chemical synthesis route of MNPs
相對于合成黑色素而言，天然黑色素無毒、安全性高且具有治療功效。大多天然黑色素存在粒徑較大、形狀不規則且不溶于許多液體介質等問題[17, 21, 25]。某些天然黑色素以球形顆粒存在且粒徑較小，通過高速離心（18 000 r/min）即可獲得 MNPs，如 Pyo 等[15]和 Wang 等[26]從烏賊墨囊中成功獲得 MNPs。對于粒徑較大的天然黑色素，可參考 Fan 等[20]的研究，即通過超聲處理，離心過濾器（MWCO = 30 kD）分離得到粒徑小于 10 nm 的 MNPs，或利用納米制備技術，如超臨界二氧化碳技術、高密度氣體技術、亞臨界水法等制備納米顆粒。利用不同基團修飾的聚乙二醇或脂質體等可增加天然 MNPs 的水溶性，擴大其應用范圍。天然黑色素來源廣泛、生物安全性較高，具有很高的研究與應用價值，集中解決其粒徑大小、水溶性及分散穩定性等問題是當前天然 MNPs 應用的關鍵。
3 黑色素納米顆粒的應用研究現狀
3.1 金屬離子螯合劑
重金屬污染帶來環境問題的同時，人類也受到重金屬污染的毒害，健康受到嚴重威脅。MNPs 對重金屬離子吸附量大和處理效率高的優勢已成為研究者關注的一個新興領域。
MNPs 可用于貴金屬的回收、金屬的富集及從水體中去除重金屬離子。Kim 等[27]已證明合成 MNPs 與鉛、銅和鎘離子的結合速度快且結合能力強，是修復水體污染的優良材料。除此之外，MNPs 還可作為內源性鐵螯合劑。目前，治療鐵過載常用的去鐵胺螯合劑存在螯合比較低、半衰期短和生物利用度差等問題，導致頻繁的藥物攝入，對機體產生嚴重的副作用[28-29]。MNPs 的體內循環時間較長，且表現出優異的鐵排泄效率。Yan 等[30]通過反應將 mPEG-NH2 錨定到裸 MNPs 表面，用于治療鐵過載小鼠模型。與去鐵胺的高劑量及頻繁攝入相比，低劑量 MNPs 足以實現長效治療（MNPs：100 mg/kg；去鐵胺：750 mg/kg），有效降低給藥頻率和鐵負荷治療總劑量。還有學者研究 MNPs 體內循環時間和生物分布。Zhang 等[19]利用89Zr 標記 MNPs，發現其主要累積在鐵過載的目標器官肝臟和脾臟上，且在小鼠體內有較長的循環半衰期，證明 MNPs 具有肝靶向特性和優異的藥代動力學行為。
3.2 多模態成像納米平臺
傳統納米平臺需要化學修飾或預先構建成像元件，將不同對比性質整合到一個實體中，是一個復雜且耗時的過程，多模態成像可提供互補信息，實現超過任何單一模態的成像優點[31]。
相比于氧化鐵納米顆粒、量子點等這些單一成像的外源無機納米顆粒[32-33]，MNPs 既有很強的光吸收性能可作為光聲對比劑，又可螯合金屬離子簡化多模態成像探針的組裝，將其作為靶向成像的多功能內源性納米平臺已經引起人們相當大的興趣。Liopo 等[14]研究發現在相同光吸收條件下，MNPs 的光聲效率等于金納米棒的光聲效率。Liu 等[13]報道減小尺寸的黑色素在腫瘤核磁共振成像中同樣能增強信號。為研究負載目的基團是否會影響 MNPs 的性質，Zhang 等[16]證明結合索拉非尼（sorafenib，SRF）的 MNPs 與裸 MNPs 的光聲信號強度無顯著差異，并且 Ju 等[24]報道 MNPs 比現有的縱向弛豫造影劑有更高的弛豫值。Hong 等[34]研究表明 MNPs 是一種天然配體，無需額外的螯合劑，可直接配合 Gd3+ 且具有很高的穩定性，大大降低了 Gd3+ 的潛在毒性，擴展了 Gd3+ 負載納米粒子在分子成像中的應用。Fan 等[20]結合 MNPs 的光聲性質以及螯合放射性金屬 64Cu2+ 和磁性 Fe3+ 成功應用于光聲成像、正電子發射斷層掃描和磁共振成像，證明 MNPs 的多模態成像與單模態成像相同，顯示出非常相似的圖像性質。同樣 Yang 等[35]利用去鐵鐵蛋白（apoferritin，APF）包裹 MNPs 構建多模態成像平臺。APF 與 MNPs 協同作用能增加金屬離子的負載量，增強成像的敏感性和靈敏度，呈現出良好的體內多模態成像性質，同時給予 MNPs 生物穩定性，成功靶向于過多表達轉鐵蛋白受體 1 的腫瘤細胞。MNPs 還可應用于前哨淋巴結（sentinel lymph node，SLN）繪圖。Chu 等[21]報告 MNPs 能被動靶向 SLN，并利用其自然黑色產生的染色效果進行 SLN 繪圖。
3.3 光熱治療劑
光熱療法（photothermal therapy，PTT）具有高選擇性和最小的侵入性，治療效果僅發生在累積光熱治療劑、NIR 激光曝光的腫瘤部位，鑒于這些優點 PTT 正成為一種強大的癌癥治療技術[36]。
現有的 PTT 試劑主要是基于金、銀和鈀的新型金屬納米顆粒，這些材料存在代謝不足、安全性等問題，不能在生物體內應用[37-38]。目前，亟需開發能在體內應用的光熱治療劑。MNPs 是一類有潛力的新型光熱治療劑，可以吸收 NIR 迅速轉化為熱能，重要的是它可通過肝膽系統有效清除，避免長期留存在體內造成不良反應[16]。Liu 等[13]報道 MNPs 具有優異的光熱穩定性，能在低激光功率密度和短照射時間內有效殺死腫瘤細胞，使大多數腫瘤組織壞死，且不會損害健康組織。另有 Chu 等[21]證明在 NIR 激光照射下，MNPs 能有效地殺死人食管癌細胞，抑制小鼠腫瘤生長。
3.4 藥物遞送系統
納米技術用于藥物遞送可提高治療效率、減少副作用[38]，已經受到極大的關注，但載體的長期安全性和不完善的藥物釋放曲線等問題，使藥物載體的發展受到阻礙[39]。
黑色素（二羥基吲哚/吲哚醌）與藥物的芳香環之間主要通過 π-π 相互作用[19]。MNPs 能以同樣的方式與藥物結合，作為藥物遞送系統達到減少劑量、降低副作用等目的。Longo 等[23]指出 MNPs 與藥物通過靜電作用或 π-π 相互作用進行結合。Wang 等[22]也表示 MNPs 通過氫鍵或 π-π 堆疊加載抗癌藥物多柔比星和 7-乙基-10-羥基喜樹堿，藥物保留能力較強，多種刺激均可引起藥物的有效釋放。Zhang 等[16]通過 π-π 相互作用將 MNPs 與高副作用、高疏水性的 SRF 整合，達到減小副作用和抗腫瘤的目的。Wang 等[22]將 MNPs 載藥作用與光熱轉換性質結合，對腫瘤產生協同消除作用。Araújo 等[40]利用超臨界 CO2 技術加載甲硝唑，研究藥物釋放曲線，顯示了很強的 pH 依賴性，并且釋放過程遵循非費克運移機制，期望將其作為無機納米載體應用于腸靶向藥物載體中。
4 總結
綜上所述，MNPs 具有黑色素許多固有屬性，多結合位點使其與金屬離子、藥物等結合更加快速、穩定，可將 MNPs 作為放射防護劑、免疫調節劑、納米藥物載體，還可用于金屬離子檢測、污水處理、醫學成像等實際問題中，在未來必將成為人們關注的熱點。關于天然黑色素精確的化學結構至今仍無定論，而合成 MNPs 也因其固有的分子異質性而無法鑒定其結構，具體的合成機制亟待研究。同時 MNPs 的體內作用機制尚不完全清楚，將其應用于生物醫學等領域還有待深入探索。
引言
黑色素是一類結構復雜多樣的酚類或吲哚類生物大分子色素的總稱[1-2]。根據分子前體的差異，通常將黑色素分為三種類型：真黑素、棕黑素、神經黑色素[3]。黑色素涉及多種生物活性，可作為抗輻射劑、抗氧化劑、金屬離子螯合劑和免疫促進劑，在醫學上具有清除自由基及活性氧、抗蛇毒、抗癌、抑制艾滋病復制等作用[4-6]。Dadachova 等[7]發現黑色素由于物理屏蔽和細胞毒素自由基淬滅的組合表現出輻射防護性質。Chen 等[8]證明茶黑色素能夠延緩大腦中金的積累，防止神經毒性，預防認知損傷。黑色素還被作為典型的生物標志物用于黑色素瘤和帕金森病的檢測與成像[9-10]。
黑色素一般不溶于水和常見的有機溶劑，只溶于強堿性的水溶液，這在很大程度上限制了黑色素在生物及醫學等領域的應用[11]。黑色素納米顆粒（melanin nanoparticles，MNPs）是一種納米級別的黑色素顆粒，可以同時結合黑色素與納米顆粒的某些優良性質。第一，MNPs 不會影響黑色素固有的生物功能，如防輻射、螯合金屬離子、較強的光聲性能以及吸收近紅外光（near infrared，NIR）等。Rageh 等[12]表明合成 MNPs 對小鼠造血組織和 DNA 損傷均表現出有效的輻射防護作用，且在 γ 輻射前施用比輻射后有更好的防輻射效果。第二，MNPs 比表面積大，為金屬離子、藥物等提供更多的結合位點。MNPs 還可加載某些生物功能性物質，用于增強生物相容性、靶向腫瘤和藥物遞送等目的，使其具有更廣闊的應用前景。本文從 MNPs 的特性、制備以及螯合金屬離子、多模態成像探針、癌癥光熱治療、藥物遞送領域的應用現狀作出闡述，將為 MNPs 今后更多的性質開發與應用研究提供依據。
1 黑色素納米顆粒的特性
MNPs 具有普通納米顆粒的優點，例如尺寸小、不易被吞噬等。Liu 等[13]認為 MNPs 能夠被動積聚在腫瘤處，不易被吞噬細胞識別、清除，可在體內循環較長時間。除此之外，MNPs 的安全性、生物相容性及可降解性等特點同樣吸引了人們的關注。相比其它納米材料，MNPs 毒性較低。Liopo 等[14]發現金納米棒的細胞毒性是合成 MNPs 的 2 倍。Pyo 等[15]表明合成 MNPs 濃度達到 100 μg/mL 時，并無細胞毒性。同時 Zhang 等[16]也證明即使 MNPs 濃度高達 800 μg/mL，也無顯著的細胞毒性。Liu 等[13]發現過氧化氫可使 MNPs 溶液的吸光值降低，證明 MNPs 具有生物可降解性。Liopo 等[14]通過聚乙二醇化 MNPs 大大增強了其水溶解性和生物相容性。
MNPs 同時保留了黑色素許多優良性質。Ju 等[17]研究表明 MNPs 具有清除 DPPH 自由基的能力。Saini 等[18]發現生物合成的 MNPs 具有高自由基清除率和電催化活性，表明 MNPs 有作為天然抗氧化劑的潛力，還可用于電化學生物傳感器的開發。Liopo 等[14]和 Zhang 等[19]的研究均表明 MNPs 仍具有強光吸收性質可作為光聲造影劑。Fan 等[20]認為 MNPs 通過豐富的兒茶酚基團、氮原子或羧基可螯合相當多的 64Cu2+ 和 Fe3+。Chu 等[21]證明脂質體-黑色素納米顆粒在 NIR 誘導下，能有效將 NIR 轉化為熱能，殺死癌細胞。Wang 等[22]用甲氧基-聚乙二醇-氨基（methoxypolyethylene glycol amine，mPEG-NH2）改善 MNPs 水溶性后，MNPs 仍具有光熱轉化能力。
MNPs 可提供胺或硫醇官能化分子的固定位點，通過席夫堿或邁克爾加成反應可對 MNPs 進行修飾。Ju 等[17]利用單甲氧基-聚乙二醇-巰基（methoxy-poly（ethylene glycol）thiol，mPEG-SH）適當修飾 MNPs 后，其在水及生物介質中顯示出更加優異的分散穩定性。Liu 等[13]提出 MNPs 表面還可用含硫醇和氨基封端的分子進行改性。此外，MNPs 表面還可加載各種靶向基團，Longo 等[23]的研究表明 MNPs 表面存在胺基團，可共軛合適的分子用于體內特異性靶向。Fan 等[20]利用交聯劑將靶向基團 RGD 肽（cyclic Arg-Gly-Asp-D-phe-Cys [c（RGDfC）] peptide，RGD）與 MNPs 綴合，順利地靶向在腫瘤細胞表面過表達的 αvβ3 整聯蛋白上。
2 黑色素納米顆粒的制備
MNPs 的制備通常有兩種方法：通過化學氧化多巴胺（dopamine，DOPA）或多巴胺鹽酸鹽合成 MNPs；從自然界提取純化天然黑色素，利用現有的納米技術制備天然 MNPs。
由于化學合成的 MNPs 尺寸可控、粒徑分布均一且在水和生物介質中具有良好的分散性，使其應用更加廣泛。在堿性條件下，DOPA 或多巴胺鹽酸鹽溶液通過氧化自組裝聚合形成球形 MNPs，合成路線如圖 1 所示[22, 24]。
圖1
MNPs 的化學合成路線
Figure1.
Chemical synthesis route of MNPs
相對于合成黑色素而言，天然黑色素無毒、安全性高且具有治療功效。大多天然黑色素存在粒徑較大、形狀不規則且不溶于許多液體介質等問題[17, 21, 25]。某些天然黑色素以球形顆粒存在且粒徑較小，通過高速離心（18 000 r/min）即可獲得 MNPs，如 Pyo 等[15]和 Wang 等[26]從烏賊墨囊中成功獲得 MNPs。對于粒徑較大的天然黑色素，可參考 Fan 等[20]的研究，即通過超聲處理，離心過濾器（MWCO = 30 kD）分離得到粒徑小于 10 nm 的 MNPs，或利用納米制備技術，如超臨界二氧化碳技術、高密度氣體技術、亞臨界水法等制備納米顆粒。利用不同基團修飾的聚乙二醇或脂質體等可增加天然 MNPs 的水溶性，擴大其應用范圍。天然黑色素來源廣泛、生物安全性較高，具有很高的研究與應用價值，集中解決其粒徑大小、水溶性及分散穩定性等問題是當前天然 MNPs 應用的關鍵。
3 黑色素納米顆粒的應用研究現狀
3.1 金屬離子螯合劑
重金屬污染帶來環境問題的同時，人類也受到重金屬污染的毒害，健康受到嚴重威脅。MNPs 對重金屬離子吸附量大和處理效率高的優勢已成為研究者關注的一個新興領域。
MNPs 可用于貴金屬的回收、金屬的富集及從水體中去除重金屬離子。Kim 等[27]已證明合成 MNPs 與鉛、銅和鎘離子的結合速度快且結合能力強，是修復水體污染的優良材料。除此之外，MNPs 還可作為內源性鐵螯合劑。目前，治療鐵過載常用的去鐵胺螯合劑存在螯合比較低、半衰期短和生物利用度差等問題，導致頻繁的藥物攝入，對機體產生嚴重的副作用[28-29]。MNPs 的體內循環時間較長，且表現出優異的鐵排泄效率。Yan 等[30]通過反應將 mPEG-NH2 錨定到裸 MNPs 表面，用于治療鐵過載小鼠模型。與去鐵胺的高劑量及頻繁攝入相比，低劑量 MNPs 足以實現長效治療（MNPs：100 mg/kg；去鐵胺：750 mg/kg），有效降低給藥頻率和鐵負荷治療總劑量。還有學者研究 MNPs 體內循環時間和生物分布。Zhang 等[19]利用89Zr 標記 MNPs，發現其主要累積在鐵過載的目標器官肝臟和脾臟上，且在小鼠體內有較長的循環半衰期，證明 MNPs 具有肝靶向特性和優異的藥代動力學行為。
3.2 多模態成像納米平臺
傳統納米平臺需要化學修飾或預先構建成像元件，將不同對比性質整合到一個實體中，是一個復雜且耗時的過程，多模態成像可提供互補信息，實現超過任何單一模態的成像優點[31]。
相比于氧化鐵納米顆粒、量子點等這些單一成像的外源無機納米顆粒[32-33]，MNPs 既有很強的光吸收性能可作為光聲對比劑，又可螯合金屬離子簡化多模態成像探針的組裝，將其作為靶向成像的多功能內源性納米平臺已經引起人們相當大的興趣。Liopo 等[14]研究發現在相同光吸收條件下，MNPs 的光聲效率等于金納米棒的光聲效率。Liu 等[13]報道減小尺寸的黑色素在腫瘤核磁共振成像中同樣能增強信號。為研究負載目的基團是否會影響 MNPs 的性質，Zhang 等[16]證明結合索拉非尼（sorafenib，SRF）的 MNPs 與裸 MNPs 的光聲信號強度無顯著差異，并且 Ju 等[24]報道 MNPs 比現有的縱向弛豫造影劑有更高的弛豫值。Hong 等[34]研究表明 MNPs 是一種天然配體，無需額外的螯合劑，可直接配合 Gd3+ 且具有很高的穩定性，大大降低了 Gd3+ 的潛在毒性，擴展了 Gd3+ 負載納米粒子在分子成像中的應用。Fan 等[20]結合 MNPs 的光聲性質以及螯合放射性金屬 64Cu2+ 和磁性 Fe3+ 成功應用于光聲成像、正電子發射斷層掃描和磁共振成像，證明 MNPs 的多模態成像與單模態成像相同，顯示出非常相似的圖像性質。同樣 Yang 等[35]利用去鐵鐵蛋白（apoferritin，APF）包裹 MNPs 構建多模態成像平臺。APF 與 MNPs 協同作用能增加金屬離子的負載量，增強成像的敏感性和靈敏度，呈現出良好的體內多模態成像性質，同時給予 MNPs 生物穩定性，成功靶向于過多表達轉鐵蛋白受體 1 的腫瘤細胞。MNPs 還可應用于前哨淋巴結（sentinel lymph node，SLN）繪圖。Chu 等[21]報告 MNPs 能被動靶向 SLN，并利用其自然黑色產生的染色效果進行 SLN 繪圖。
3.3 光熱治療劑
光熱療法（photothermal therapy，PTT）具有高選擇性和最小的侵入性，治療效果僅發生在累積光熱治療劑、NIR 激光曝光的腫瘤部位，鑒于這些優點 PTT 正成為一種強大的癌癥治療技術[36]。
現有的 PTT 試劑主要是基于金、銀和鈀的新型金屬納米顆粒，這些材料存在代謝不足、安全性等問題，不能在生物體內應用[37-38]。目前，亟需開發能在體內應用的光熱治療劑。MNPs 是一類有潛力的新型光熱治療劑，可以吸收 NIR 迅速轉化為熱能，重要的是它可通過肝膽系統有效清除，避免長期留存在體內造成不良反應[16]。Liu 等[13]報道 MNPs 具有優異的光熱穩定性，能在低激光功率密度和短照射時間內有效殺死腫瘤細胞，使大多數腫瘤組織壞死，且不會損害健康組織。另有 Chu 等[21]證明在 NIR 激光照射下，MNPs 能有效地殺死人食管癌細胞，抑制小鼠腫瘤生長。
3.4 藥物遞送系統
納米技術用于藥物遞送可提高治療效率、減少副作用[38]，已經受到極大的關注，但載體的長期安全性和不完善的藥物釋放曲線等問題，使藥物載體的發展受到阻礙[39]。
黑色素（二羥基吲哚/吲哚醌）與藥物的芳香環之間主要通過 π-π 相互作用[19]。MNPs 能以同樣的方式與藥物結合，作為藥物遞送系統達到減少劑量、降低副作用等目的。Longo 等[23]指出 MNPs 與藥物通過靜電作用或 π-π 相互作用進行結合。Wang 等[22]也表示 MNPs 通過氫鍵或 π-π 堆疊加載抗癌藥物多柔比星和 7-乙基-10-羥基喜樹堿，藥物保留能力較強，多種刺激均可引起藥物的有效釋放。Zhang 等[16]通過 π-π 相互作用將 MNPs 與高副作用、高疏水性的 SRF 整合，達到減小副作用和抗腫瘤的目的。Wang 等[22]將 MNPs 載藥作用與光熱轉換性質結合，對腫瘤產生協同消除作用。Araújo 等[40]利用超臨界 CO2 技術加載甲硝唑，研究藥物釋放曲線，顯示了很強的 pH 依賴性，并且釋放過程遵循非費克運移機制，期望將其作為無機納米載體應用于腸靶向藥物載體中。
4 總結
綜上所述，MNPs 具有黑色素許多固有屬性，多結合位點使其與金屬離子、藥物等結合更加快速、穩定，可將 MNPs 作為放射防護劑、免疫調節劑、納米藥物載體，還可用于金屬離子檢測、污水處理、醫學成像等實際問題中，在未來必將成為人們關注的熱點。關于天然黑色素精確的化學結構至今仍無定論，而合成 MNPs 也因其固有的分子異質性而無法鑒定其結構，具體的合成機制亟待研究。同時 MNPs 的體內作用機制尚不完全清楚，將其應用于生物醫學等領域還有待深入探索。
