實時動態血糖監測有助于嚴格控制血糖水平在正常值范圍之內，從而降低糖尿病并發癥的風險，提高糖尿病患者的生存質量。針對實際監測過程中傳感器、環境噪聲等各種因素限制其測量精度的問題，本文提出了一種移動窗雙層篩選處理算法結合實時自補償校準算法的雙重校準模式，實現對電流數據的信號漂移補償，并基于此設計了一種可實時、動態檢測血糖變化的監測器。該監測器由可調激勵電壓模塊、電流-電壓轉換模塊、微處理器和無線收發模塊組成，其大小僅為 40 mm × 30 mm × 5 mm，重量僅 30 g，便于患者隨身佩戴，且設計的通信指令碼算法保證了數據傳輸的安全性和完整性。體外葡萄糖實驗表明監測器的電流檢測效果良好，在體 5 h 的監測實驗表明該監測器可實現對血糖的實時動態監測，與家用血糖儀對比其相對誤差在 2.22%～7.17% 之間，證明設計的監測器具有較高的檢測精度。
引用本文： 黃永紅, 劉洪英, 田森富, 賈子如, 王孜, 皮喜田. 實時動態血糖監測器的設計與實現. 生物醫學工程學雜志, 2017, 34(6): 949-957. doi: 10.7507/1001-5515.201607016 復制
引言
糖尿病及其并發癥已成為威脅人類生命健康最重要的慢性非傳染性疾病之一[1]。動態血糖監測系統（continuous glucose monitor system，CGMS）以其信息量更大更全[2]的特點對輔助醫生制定個性化治療方案、幫助患者嚴格控制血糖水平在正常范圍內，以及降低并發癥的風險具有重要作用[3]。目前，全世界廣泛使用的 CGMS 采用微創檢測，其技術要點包括皮下植入式傳感器研制、動態監測電路和血糖校準算法設計[4]。其中，實現動態血糖監測的關鍵在于對 nA 級電流信號的檢測[5]，其質量好壞直接影響 CGMS 最終輸出血糖數據的準確性。目前的檢測方法有電流-電壓轉換法、電容充電法和電流-頻率轉換法等[5]，其中，電流-電壓轉換法以其有效、實用的特性而成為電化學檢測較常用的一種電路形式。
傳統的 CGMS 只能在患者佩戴結束之后把采集的電流數據上傳至 PC 端軟件，經過算法處理才能看到監測結果[6]，不利于患者根據血糖監測結果實時調整個體飲食、運動、用藥等生活習慣。而近幾年出現的實時動態血糖監測系統在傳統 CGMS 基礎上，可以實時顯示即刻血糖值和血糖變化趨勢，具有更高的實用價值，但其技術研究多集中在國外，國內鮮見有文獻報道。此外，受患者個體生理環境變化及傳感器質量好壞等因素的影響，如何提高測量精度和系統準確性一直是國內外研究的熱點[7-9]。
本文針對這一現狀，采用電流-電壓轉換法設計了一種可實時、動態檢測血糖變化的監測器，測得的電流數據經藍牙模塊發送至手機終端，并通過實時自補償校準算法實現對葡萄糖傳感器的信號漂移補償、校準。同時，本文設計了可調激勵電壓模式，以適應不同葡萄糖傳感器的監測需求。
1 監測器總體設計
無線動態血糖監測器總體結構如圖 1 所示。傳感器基于電化學原理，其正常工作需有一定電壓激勵，常采用 0.55、0.6、0.7 V 中的一個或其它值[10]。電壓激勵信號通過低壓差性穩壓器輸入傳感器，發生電化學反應后將組織液中一定濃度的葡萄糖轉化為電子[11-13]，傳感器接入口收集產生的電信號送入運放模塊 MCP6002，放大和低通濾波后經 I/V 轉換為電壓信號，再通過 STM32 內置 12 位模數轉換（analog to digital converter，ADC），數字化后的電壓信號通過算法轉換為電流信號，經算法處理后得到有效電流信號并存儲。當接收到“發送數據”指令時，從數據存儲區獲取數據并以通用異步收發傳輸器（universal asynchronous receiver/transmitter，UART）通信的方式經 HC-06 藍牙模塊發送到移動終端或 PC 平臺。
圖1
實時動態血糖監測系統
Figure1.
Real-time continuous glucose monitoring system
如圖 1 所示，監測器與智能終端、云數據庫和醫生監測端構成了一個完整的實時動態血糖監測系統。智能終端可利用校準算法將電流實時換算為血糖濃度，并對血糖數據作進一步分析和處理，輔助醫生制定個性化治療方案。
2 監測器硬件設計
2.1 數據采集模塊
2.1.1 可調激勵電壓設計
如前文所示，激勵傳感器工作的電壓信號視其工作原理、設計參數、制作工藝等有所不同，主要是為了保證該電位處于 H2O2 在電極上呈現的 I-V 曲線的平臺處。因此，本文設計可調激勵電壓模塊，有助于監測器適用于不同類型的電化學葡萄糖傳感器。
2.1.2 電流-電壓轉換設計
葡萄糖傳感器檢測的為 nA 級別的微弱電流[6, 14-15]，本文采用電流-電壓轉換方式，收集電壓激勵后傳感器產生的電信號并處理。其檢測電路如圖 2 所示，R22 及 C17 和集成運放構成反相輸入的一階有源低通濾波器，其截止頻率如公式（1）所示：
 |
式中
，
，計算得到 f = 0.088 Hz，有利于濾除高頻部分。電流轉電壓由集成運放 U7A 完成，正極端加 1.25 V 的激勵電壓，負極接傳感器電流輸入信號，考慮到失調電壓與偏置電流極其微小，則電壓輸出近似用公式（2）表示：
 |
式中 V0 表示第一級運放的 1 腳端電壓，I 表示傳感器輸入的電流值，后級運放 U7B 采用電壓跟隨電路，起電壓緩沖作用。
圖2
電流-電壓轉化電路
Figure2.
Current-voltage conversion circuit
2.2 信號處理模塊
基于其高性能、低成本、低功耗等優勢，本文采用 STM32 作為微處理器控制芯片。STM32 是基于 ARM Cortex-M3 核心的 32 位微處理器，最高工作頻率可達 72 MHz，內置 32 KB RAM 和 128 KB 高速 Flash 存儲器。在本設計中，使用了 I2C（inter-integrated circuit，I2C）、ADC、實時時鐘（real-time clock，RTC）、UART 等功能，充分利用了其內置功能模塊。12 位 ADC 采樣時，理論上轉化電流范圍為 0～694.444 nA。
2.3 無線收發模塊
由于藍牙技術具有成本低、傳輸速度快、抗干擾強等優勢[16]，本文選用 HC-06 藍牙模塊將監測器采集的電流值無線傳輸于其它藍牙終端。為降低藍牙功耗，設計其為間斷工作模式，控制藍牙在有按鍵事件或自動計時到發送數據時才開啟，其余時間均關閉藍牙。理論上，該監測器采用 2 000 mAh 的電池可連續工作 5 d。
最終設計完成的硬件實物如圖 3 所示。監測器體積 40 mm × 30 mm × 5 mm，重約 30 g，可達到保證佩戴者舒適性的要求。
圖3
實時動態血糖監測器原型
Figure3.
Real-time continuous glucose monitor prototype
3 監測器軟件設計
3.1 監測器工作流程
本文設計監測器軟件工作流程如圖 4 所示。開機后，首先對傳感器激勵電壓初始化，完成初始化后每間隔 10 s 采集一次電流-電壓轉換電路的信號，利用公式（2）得到算法轉換后的電流值，3 min 后，利用移動窗雙層篩選處理算法求得 3 min 的平均電流值作為檢測結果存儲于監測器。當短按按鍵或計時到 10 min 時，藍牙開啟并與接收設備配對連接，匹配通信指令成功后，進行數據傳輸。當完成血糖動態檢測時，可長按按鍵關機以結束監測。
圖4
監測器工作流程圖
Figure4.
Flowchart of the monitor work
3.2 移動窗雙層篩選處理算法
在實時動態監測過程中，每 10 s 采樣一次，采集的電流難免會存在誤差較大的情況。為了避免因此類采樣誤差導致的血糖換算結果準確度降低的問題，必須對實時采樣結果進行濾波處理。常用的濾波方法有均值濾波、有限長單位沖激響應濾波器（finite impulse response，FIR）濾波、平滑濾波等[17]。本文基于美敦力血糖校準算法中的濾波原理[18]，改進設計了適用于每 3 min 計算一次的移動窗雙層篩選處理算法，相比其它方法，其計算更為簡單，具體流程如圖 5 所示。首先對每分鐘內的 6 個原始采樣值去掉最高值和最低值后，計算剩余 4 個采樣值的平均值，再移動 3 個數據點為窗體，按上述方法篩選下一個值，分別得到 3 min 內的 5 個中間值 F1、I1、L1、O1 和 R1 再對這 5 個中間值進行第二層移動篩選，得到最終的電流存儲值 R2 代表 3 min 內的檢測電流。
圖5
移動窗雙層篩選處理算法
Figure5.
Filter processing algorithms based on double-layer moving window
3.3 通信指令算法流程圖
為保證數據的安全性，避免在多個藍牙設備環境下因非法連接導致數據泄露，本文自定義了數據的通信指令，可保證數據通信的安全及數據的完整性。如圖 6 所示，數據的發送需校驗指令碼，匹配指令碼成功后監測器才向終端發送數據，若非法連接藍牙，監測器將關閉藍牙，當重新開啟時，讓指定設備獲取連接權限，完成數據的安全傳輸。
圖6
通信指令算法流程圖
Figure6.
Flowchart of the communication command algorithm
4 終端上的實時自補償校準算法
手機終端利用課題組開發的 APP 軟件接收監測器發送的電流數據后，通過實時自補償校準算法對數據進行處理、校正，實現較高精度的電流-血糖實時轉換。
4.1 實時自補償校準算法原理
校準算法主要是針對傳感器在實際監測過程中易受生理環境影響導致測得的電流發生信號漂移，從而限制測量精度的問題，基于單點校準技術原理提出的一種優化算法。傳統的單點技術如公式（3）、（4）所示[17]。
 |
 |
式中 S 表示傳感器的靈敏度，
和
分別表示校準時刻的測量電流和參比血糖；G（t）表示 t 時刻的血糖濃度，I（t）表示 t 時刻傳感器的輸出電流。
實際在體測量中會因為生理環境的各項參數變化而表現出一定的背景噪聲，因此本文在改進傳統單點校準技術時考慮背景電流[11-12]，提出了如公式（5）、（6）所示的優化方法。
 |
 |
式中
表示穩態時的極化電流，b 表示穩態時傳感器輸出信號與背景電流的比值，其它參數同方程（3）、（4）。
4.2 實時自補償校準算法流程圖
由于溫度對葡萄糖瞬時濃度、葡萄糖氧化酶催化活性、生理穩態環境等的影響，在體監測時體溫的不同會影響輸出的電流值大小；而且，3～5 d 的實時動態監測過程中，難免會出現異常數據；此外，傳感器在植入人體數小時至數天內信號會逐漸衰減。因此，本文采用的實時自補償校準算法主要包括對溫度、異常數據和信號衰減的校正和補償，以及利用優化單點校準技術將校準后的電流值轉換為血糖值，算法流程圖見圖 7。
圖7
實時自補償校準算法流程圖
Figure7.
Flowchart of real-time self-compensation calibration algorithm
如圖 7 所示，從監測器接收到的電流 I0（t）經過三步校準后完成信號漂移補償，得到電流 I3（t）。此時，需要分情況討論：若本次監測中還不存在有效的參比血糖，則需要輸入參比血糖 GF，結合電流 I3（t）得到此時的傳感器靈敏度 S，等接收到下一個電流數據后，才能計算血糖值；若已經計算過靈敏度 S，那么直接利用優化后的單點校準技術即可將電流 I3（t）轉換為血糖值 G（t）。
采用該校準算法[19]結合監測器的移動窗雙層篩選處理算法，能夠提高血糖數據監測的準確性。而且，每天只需采集 1 次指血輸入配套軟件即可完成校準，較多點校準方法而言，大大減輕了患者的痛苦，更易被患者接受。
5 監測器測試
5.1 體外葡萄糖實驗
為驗證監測器的性能和功能，設計體外葡萄糖實驗對濃度為 0～25 mmol/L 的葡萄糖溶液依次進行測試。實驗采用控制變量法[8]，預先配制 30 mL 的磷酸鹽緩沖液，用監測器測試背景電流，每測量一段時間（記錄完整的 4 個電流數據）后改變溶液的葡萄糖濃度，以獲得不同濃度下的電流測試結果。
如圖 8 所示，兩條曲線分別代表兩天內進行的兩組實驗，橫坐標表示葡萄糖濃度從 0 開始連續變到 25 mmol/L 所測得的電流序列號，縱坐標表示 3 min 一個的實際測量電流值。從圖中可見，本文設計的監測器可實現對 nA 級微弱電流信號的檢測，且對 0～25 mmol/L 不同濃度的葡萄糖均有明顯的電流響應變化，即監測器使用兩天內均獲得了良好的時間-電流響應，階梯曲線明顯。由于傳感器在使用過程中存在信號衰減現象[20-21]，因此，第二天測量的電流值較低，但響應曲線仍然良好。
圖8
監測器對不同濃度葡萄糖溶液的兩組監測結果圖
Figure8.
Two groups of monitoring results for different glucose concentrations using the monitoring instrument
為了估算該監測器所能檢測的血糖范圍，對圖 8 所測數據進行線性擬合，得到圖 9 結果。其中，y1 為第一天所獲數據的線性擬合曲線，y2[1] 為第二天低濃度下的線性擬合曲線，y2[2] 為第二天高濃度下的線性擬合曲線，從圖中可知三條曲線的線性擬合度較高。由 2.2 監測器設計時的理想轉化電流范圍 0～694.444 nA，結合圖 9 計算可得該監測電路理論上可測量的血糖范圍為：0～45.7 mmol/L。但實際在體監測過程中，由于生理環境變化、傳感器在體內的失效機制等原因，系統測試范圍更多地受限于傳感器的測試范圍。例如，雷蘭系列 TA-SG 型傳感器的可測范圍為 1.7～25 mmol/L[12]，那么集成系統使用該傳感器+本文設計的監測器測量血糖值，檢測的血糖范圍則只能為 1.7～25 mmol/L。
圖9
葡萄糖實驗的線性擬合圖
Figure9.
Linear fitting curve of glucose concentration experiment
為了更直觀地評估相同葡萄糖濃度下，監測器檢測電流值的一致性和穩定性，取圖 9 中第一天測量的葡萄糖濃度分別為 0、2、3、4、5、8、10、15、20、25 mmol/L 的全部 4 個檢測電流值，列為表 1，其中 G測試 代表上述測試的葡萄糖濃度，每個濃度下的 4 個連續檢測電流值依次用序號 1–4 表示；“均值 ± 標準差 1”是對完整的 4 個電流值計算的均值和標準差；“均值 ± 標準差 2”則是對去掉序號 1 后的 3 個電流值計算的均值和標準差。
表1
同一葡萄糖濃度下4個連續電流值測量結果
Table1.
Measurement results of four continuous current data under the same concentration of glucose
從表 1 可看出，同一濃度下的 4 個連續電流值的標準差在 0.25～7.33 nA 范圍內；排除改變濃度時對測量溶液產生的擾動以及改變溶液后的擴散時間等對測量電流的影響，只計算后面 3 個電流值作為穩定濃度下的檢測電流，標準差在 0.115 47～1.365 04 nA 范圍內。而由圖 8 可得傳感器的靈敏度為（13.1 ± 2.5） nA·（mmol/L）–1，即葡萄糖濃度每變化 1 mmol/L，檢測電流的平均變化值為 13.1 nA，遠大于上述測量的連續值標準差。由此證明，該監測器在檢測同一濃度的葡萄糖連續 10 min 內的電流值讀數穩定性很好。
結合圖 9 和表 1 的結果，證明本文設計的監測器可實現對電流的有效檢測，并可進一步將此電流換算為血糖值，完成動態血糖的有效監測。
5.2 在體監測試驗
基于前期購買的雷蘭葡萄糖傳感器，從重慶大學及其校醫院選取 2 名健康志愿者和 1 名糖尿病患者作為受試者，用本文設計完成的監測器分別在體動態監測 5 h，配套開發的 APP 實時接收電流并根據校準算法換算為對應血糖值，以實現較長時間的實時動態血糖監測。所有志愿者在詳細閱讀完本研究的試驗目的和流程后，均簽署了知情同意書，同時試驗遵守《赫爾辛基宣言》的倫理原則。在體試驗結果如圖 10 所示。
圖10
實時動態監測結果
Figure10.
Results of real-time continuous monitoring
由圖 10 可見，結合手機軟件作為智能終端，本文設計的監測器可完成每 3 min 一次的電流實時檢測，并由校準算法換算為對應的血糖濃度值，在監測過程中實時呈現給患者和醫生查看，有利于預測血糖值的高低，從而及時調整治療方案和飲食、運動等生活習慣。
為初步評估監測器的準確性，在體監測 5 h 過程中，每隔 1 h 測量一次指血值作為標準血糖，以對比同一時刻檢測值與實際值的誤差。定義血糖檢測的相對誤差 e 的公式為：
 |
式中，G檢測 代表由本文設計的監測器輸出的檢測電流換算得到的血糖值；G標準 代表用家用便攜式血糖儀測量的指血值。
監測器準確性初步評估的結果如表 2 所示。
表2
監測器準確性初步評估結果
Table2.
Preliminary evaluation results for accuracy of monitoring instrument
由表 2 可知，5 h 內初步評估監測器的相對誤差在 2.22%～7.17% 范圍內，表明精度較高。
6 結 論
本文設計了一種實時動態血糖監測器，小體積、低重量的監測器極大地方便了糖尿病患者的隨身佩戴，同時降低了對使用者日常活動的影響。軟硬件相結合的設計可保證監測器工作的準確性和安全性，體現在：設計的可調激勵電壓模塊有助于對不同葡萄糖傳感器的適配，移動窗雙層篩選處理算法結合后期實時自補償校準算法的雙重校準模式大大提高了檢測的數據準確性，通信指令算法有效增強了數據傳輸的安全性和完整性。體外葡萄糖實驗驗證了該監測器的設計，能夠實現對不同濃度葡萄糖的電流檢測，階梯曲線明顯。在體測試實驗驗證了所設計的監測器可完成電流的實時監測功能，以實現血糖的實時換算和顯示，檢測精度較高，表明該監測器在糖尿病防治領域具有較好的應用前景。
引言
糖尿病及其并發癥已成為威脅人類生命健康最重要的慢性非傳染性疾病之一[1]。動態血糖監測系統（continuous glucose monitor system，CGMS）以其信息量更大更全[2]的特點對輔助醫生制定個性化治療方案、幫助患者嚴格控制血糖水平在正常范圍內，以及降低并發癥的風險具有重要作用[3]。目前，全世界廣泛使用的 CGMS 采用微創檢測，其技術要點包括皮下植入式傳感器研制、動態監測電路和血糖校準算法設計[4]。其中，實現動態血糖監測的關鍵在于對 nA 級電流信號的檢測[5]，其質量好壞直接影響 CGMS 最終輸出血糖數據的準確性。目前的檢測方法有電流-電壓轉換法、電容充電法和電流-頻率轉換法等[5]，其中，電流-電壓轉換法以其有效、實用的特性而成為電化學檢測較常用的一種電路形式。
傳統的 CGMS 只能在患者佩戴結束之后把采集的電流數據上傳至 PC 端軟件，經過算法處理才能看到監測結果[6]，不利于患者根據血糖監測結果實時調整個體飲食、運動、用藥等生活習慣。而近幾年出現的實時動態血糖監測系統在傳統 CGMS 基礎上，可以實時顯示即刻血糖值和血糖變化趨勢，具有更高的實用價值，但其技術研究多集中在國外，國內鮮見有文獻報道。此外，受患者個體生理環境變化及傳感器質量好壞等因素的影響，如何提高測量精度和系統準確性一直是國內外研究的熱點[7-9]。
本文針對這一現狀，采用電流-電壓轉換法設計了一種可實時、動態檢測血糖變化的監測器，測得的電流數據經藍牙模塊發送至手機終端，并通過實時自補償校準算法實現對葡萄糖傳感器的信號漂移補償、校準。同時，本文設計了可調激勵電壓模式，以適應不同葡萄糖傳感器的監測需求。
1 監測器總體設計
無線動態血糖監測器總體結構如圖 1 所示。傳感器基于電化學原理，其正常工作需有一定電壓激勵，常采用 0.55、0.6、0.7 V 中的一個或其它值[10]。電壓激勵信號通過低壓差性穩壓器輸入傳感器，發生電化學反應后將組織液中一定濃度的葡萄糖轉化為電子[11-13]，傳感器接入口收集產生的電信號送入運放模塊 MCP6002，放大和低通濾波后經 I/V 轉換為電壓信號，再通過 STM32 內置 12 位模數轉換（analog to digital converter，ADC），數字化后的電壓信號通過算法轉換為電流信號，經算法處理后得到有效電流信號并存儲。當接收到“發送數據”指令時，從數據存儲區獲取數據并以通用異步收發傳輸器（universal asynchronous receiver/transmitter，UART）通信的方式經 HC-06 藍牙模塊發送到移動終端或 PC 平臺。
圖1
實時動態血糖監測系統
Figure1.
Real-time continuous glucose monitoring system
如圖 1 所示，監測器與智能終端、云數據庫和醫生監測端構成了一個完整的實時動態血糖監測系統。智能終端可利用校準算法將電流實時換算為血糖濃度，并對血糖數據作進一步分析和處理，輔助醫生制定個性化治療方案。
2 監測器硬件設計
2.1 數據采集模塊
2.1.1 可調激勵電壓設計
如前文所示，激勵傳感器工作的電壓信號視其工作原理、設計參數、制作工藝等有所不同，主要是為了保證該電位處于 H2O2 在電極上呈現的 I-V 曲線的平臺處。因此，本文設計可調激勵電壓模塊，有助于監測器適用于不同類型的電化學葡萄糖傳感器。
2.1.2 電流-電壓轉換設計
葡萄糖傳感器檢測的為 nA 級別的微弱電流[6, 14-15]，本文采用電流-電壓轉換方式，收集電壓激勵后傳感器產生的電信號并處理。其檢測電路如圖 2 所示，R22 及 C17 和集成運放構成反相輸入的一階有源低通濾波器，其截止頻率如公式（1）所示：
|
式中
，
，計算得到 f = 0.088 Hz，有利于濾除高頻部分。電流轉電壓由集成運放 U7A 完成，正極端加 1.25 V 的激勵電壓，負極接傳感器電流輸入信號，考慮到失調電壓與偏置電流極其微小，則電壓輸出近似用公式（2）表示：
|
式中 V0 表示第一級運放的 1 腳端電壓，I 表示傳感器輸入的電流值，后級運放 U7B 采用電壓跟隨電路，起電壓緩沖作用。
圖2
電流-電壓轉化電路
Figure2.
Current-voltage conversion circuit
2.2 信號處理模塊
基于其高性能、低成本、低功耗等優勢，本文采用 STM32 作為微處理器控制芯片。STM32 是基于 ARM Cortex-M3 核心的 32 位微處理器，最高工作頻率可達 72 MHz，內置 32 KB RAM 和 128 KB 高速 Flash 存儲器。在本設計中，使用了 I2C（inter-integrated circuit，I2C）、ADC、實時時鐘（real-time clock，RTC）、UART 等功能，充分利用了其內置功能模塊。12 位 ADC 采樣時，理論上轉化電流范圍為 0～694.444 nA。
2.3 無線收發模塊
由于藍牙技術具有成本低、傳輸速度快、抗干擾強等優勢[16]，本文選用 HC-06 藍牙模塊將監測器采集的電流值無線傳輸于其它藍牙終端。為降低藍牙功耗，設計其為間斷工作模式，控制藍牙在有按鍵事件或自動計時到發送數據時才開啟，其余時間均關閉藍牙。理論上，該監測器采用 2 000 mAh 的電池可連續工作 5 d。
最終設計完成的硬件實物如圖 3 所示。監測器體積 40 mm × 30 mm × 5 mm，重約 30 g，可達到保證佩戴者舒適性的要求。
圖3
實時動態血糖監測器原型
Figure3.
Real-time continuous glucose monitor prototype
3 監測器軟件設計
3.1 監測器工作流程
本文設計監測器軟件工作流程如圖 4 所示。開機后，首先對傳感器激勵電壓初始化，完成初始化后每間隔 10 s 采集一次電流-電壓轉換電路的信號，利用公式（2）得到算法轉換后的電流值，3 min 后，利用移動窗雙層篩選處理算法求得 3 min 的平均電流值作為檢測結果存儲于監測器。當短按按鍵或計時到 10 min 時，藍牙開啟并與接收設備配對連接，匹配通信指令成功后，進行數據傳輸。當完成血糖動態檢測時，可長按按鍵關機以結束監測。
圖4
監測器工作流程圖
Figure4.
Flowchart of the monitor work
3.2 移動窗雙層篩選處理算法
在實時動態監測過程中，每 10 s 采樣一次，采集的電流難免會存在誤差較大的情況。為了避免因此類采樣誤差導致的血糖換算結果準確度降低的問題，必須對實時采樣結果進行濾波處理。常用的濾波方法有均值濾波、有限長單位沖激響應濾波器（finite impulse response，FIR）濾波、平滑濾波等[17]。本文基于美敦力血糖校準算法中的濾波原理[18]，改進設計了適用于每 3 min 計算一次的移動窗雙層篩選處理算法，相比其它方法，其計算更為簡單，具體流程如圖 5 所示。首先對每分鐘內的 6 個原始采樣值去掉最高值和最低值后，計算剩余 4 個采樣值的平均值，再移動 3 個數據點為窗體，按上述方法篩選下一個值，分別得到 3 min 內的 5 個中間值 F1、I1、L1、O1 和 R1 再對這 5 個中間值進行第二層移動篩選，得到最終的電流存儲值 R2 代表 3 min 內的檢測電流。
圖5
移動窗雙層篩選處理算法
Figure5.
Filter processing algorithms based on double-layer moving window
3.3 通信指令算法流程圖
為保證數據的安全性，避免在多個藍牙設備環境下因非法連接導致數據泄露，本文自定義了數據的通信指令，可保證數據通信的安全及數據的完整性。如圖 6 所示，數據的發送需校驗指令碼，匹配指令碼成功后監測器才向終端發送數據，若非法連接藍牙，監測器將關閉藍牙，當重新開啟時，讓指定設備獲取連接權限，完成數據的安全傳輸。
圖6
通信指令算法流程圖
Figure6.
Flowchart of the communication command algorithm
4 終端上的實時自補償校準算法
手機終端利用課題組開發的 APP 軟件接收監測器發送的電流數據后，通過實時自補償校準算法對數據進行處理、校正，實現較高精度的電流-血糖實時轉換。
4.1 實時自補償校準算法原理
校準算法主要是針對傳感器在實際監測過程中易受生理環境影響導致測得的電流發生信號漂移，從而限制測量精度的問題，基于單點校準技術原理提出的一種優化算法。傳統的單點技術如公式（3）、（4）所示[17]。
|
|
式中 S 表示傳感器的靈敏度，
和
分別表示校準時刻的測量電流和參比血糖；G（t）表示 t 時刻的血糖濃度，I（t）表示 t 時刻傳感器的輸出電流。
實際在體測量中會因為生理環境的各項參數變化而表現出一定的背景噪聲，因此本文在改進傳統單點校準技術時考慮背景電流[11-12]，提出了如公式（5）、（6）所示的優化方法。
|
|
式中
表示穩態時的極化電流，b 表示穩態時傳感器輸出信號與背景電流的比值，其它參數同方程（3）、（4）。
4.2 實時自補償校準算法流程圖
由于溫度對葡萄糖瞬時濃度、葡萄糖氧化酶催化活性、生理穩態環境等的影響，在體監測時體溫的不同會影響輸出的電流值大小；而且，3～5 d 的實時動態監測過程中，難免會出現異常數據；此外，傳感器在植入人體數小時至數天內信號會逐漸衰減。因此，本文采用的實時自補償校準算法主要包括對溫度、異常數據和信號衰減的校正和補償，以及利用優化單點校準技術將校準后的電流值轉換為血糖值，算法流程圖見圖 7。
圖7
實時自補償校準算法流程圖
Figure7.
Flowchart of real-time self-compensation calibration algorithm
如圖 7 所示，從監測器接收到的電流 I0（t）經過三步校準后完成信號漂移補償，得到電流 I3（t）。此時，需要分情況討論：若本次監測中還不存在有效的參比血糖，則需要輸入參比血糖 GF，結合電流 I3（t）得到此時的傳感器靈敏度 S，等接收到下一個電流數據后，才能計算血糖值；若已經計算過靈敏度 S，那么直接利用優化后的單點校準技術即可將電流 I3（t）轉換為血糖值 G（t）。
采用該校準算法[19]結合監測器的移動窗雙層篩選處理算法，能夠提高血糖數據監測的準確性。而且，每天只需采集 1 次指血輸入配套軟件即可完成校準，較多點校準方法而言，大大減輕了患者的痛苦，更易被患者接受。
5 監測器測試
5.1 體外葡萄糖實驗
為驗證監測器的性能和功能，設計體外葡萄糖實驗對濃度為 0～25 mmol/L 的葡萄糖溶液依次進行測試。實驗采用控制變量法[8]，預先配制 30 mL 的磷酸鹽緩沖液，用監測器測試背景電流，每測量一段時間（記錄完整的 4 個電流數據）后改變溶液的葡萄糖濃度，以獲得不同濃度下的電流測試結果。
如圖 8 所示，兩條曲線分別代表兩天內進行的兩組實驗，橫坐標表示葡萄糖濃度從 0 開始連續變到 25 mmol/L 所測得的電流序列號，縱坐標表示 3 min 一個的實際測量電流值。從圖中可見，本文設計的監測器可實現對 nA 級微弱電流信號的檢測，且對 0～25 mmol/L 不同濃度的葡萄糖均有明顯的電流響應變化，即監測器使用兩天內均獲得了良好的時間-電流響應，階梯曲線明顯。由于傳感器在使用過程中存在信號衰減現象[20-21]，因此，第二天測量的電流值較低，但響應曲線仍然良好。
圖8
監測器對不同濃度葡萄糖溶液的兩組監測結果圖
Figure8.
Two groups of monitoring results for different glucose concentrations using the monitoring instrument
為了估算該監測器所能檢測的血糖范圍，對圖 8 所測數據進行線性擬合，得到圖 9 結果。其中，y1 為第一天所獲數據的線性擬合曲線，y2[1] 為第二天低濃度下的線性擬合曲線，y2[2] 為第二天高濃度下的線性擬合曲線，從圖中可知三條曲線的線性擬合度較高。由 2.2 監測器設計時的理想轉化電流范圍 0～694.444 nA，結合圖 9 計算可得該監測電路理論上可測量的血糖范圍為：0～45.7 mmol/L。但實際在體監測過程中，由于生理環境變化、傳感器在體內的失效機制等原因，系統測試范圍更多地受限于傳感器的測試范圍。例如，雷蘭系列 TA-SG 型傳感器的可測范圍為 1.7～25 mmol/L[12]，那么集成系統使用該傳感器+本文設計的監測器測量血糖值，檢測的血糖范圍則只能為 1.7～25 mmol/L。
圖9
葡萄糖實驗的線性擬合圖
Figure9.
Linear fitting curve of glucose concentration experiment
為了更直觀地評估相同葡萄糖濃度下，監測器檢測電流值的一致性和穩定性，取圖 9 中第一天測量的葡萄糖濃度分別為 0、2、3、4、5、8、10、15、20、25 mmol/L 的全部 4 個檢測電流值，列為表 1，其中 G測試 代表上述測試的葡萄糖濃度，每個濃度下的 4 個連續檢測電流值依次用序號 1–4 表示；“均值 ± 標準差 1”是對完整的 4 個電流值計算的均值和標準差；“均值 ± 標準差 2”則是對去掉序號 1 后的 3 個電流值計算的均值和標準差。
表1
同一葡萄糖濃度下4個連續電流值測量結果
Table1.
Measurement results of four continuous current data under the same concentration of glucose
從表 1 可看出，同一濃度下的 4 個連續電流值的標準差在 0.25～7.33 nA 范圍內；排除改變濃度時對測量溶液產生的擾動以及改變溶液后的擴散時間等對測量電流的影響，只計算后面 3 個電流值作為穩定濃度下的檢測電流，標準差在 0.115 47～1.365 04 nA 范圍內。而由圖 8 可得傳感器的靈敏度為（13.1 ± 2.5） nA·（mmol/L）–1，即葡萄糖濃度每變化 1 mmol/L，檢測電流的平均變化值為 13.1 nA，遠大于上述測量的連續值標準差。由此證明，該監測器在檢測同一濃度的葡萄糖連續 10 min 內的電流值讀數穩定性很好。
結合圖 9 和表 1 的結果，證明本文設計的監測器可實現對電流的有效檢測，并可進一步將此電流換算為血糖值，完成動態血糖的有效監測。
5.2 在體監測試驗
基于前期購買的雷蘭葡萄糖傳感器，從重慶大學及其校醫院選取 2 名健康志愿者和 1 名糖尿病患者作為受試者，用本文設計完成的監測器分別在體動態監測 5 h，配套開發的 APP 實時接收電流并根據校準算法換算為對應血糖值，以實現較長時間的實時動態血糖監測。所有志愿者在詳細閱讀完本研究的試驗目的和流程后，均簽署了知情同意書，同時試驗遵守《赫爾辛基宣言》的倫理原則。在體試驗結果如圖 10 所示。
圖10
實時動態監測結果
Figure10.
Results of real-time continuous monitoring
由圖 10 可見，結合手機軟件作為智能終端，本文設計的監測器可完成每 3 min 一次的電流實時檢測，并由校準算法換算為對應的血糖濃度值，在監測過程中實時呈現給患者和醫生查看，有利于預測血糖值的高低，從而及時調整治療方案和飲食、運動等生活習慣。
為初步評估監測器的準確性，在體監測 5 h 過程中，每隔 1 h 測量一次指血值作為標準血糖，以對比同一時刻檢測值與實際值的誤差。定義血糖檢測的相對誤差 e 的公式為：
|
式中，G檢測 代表由本文設計的監測器輸出的檢測電流換算得到的血糖值；G標準 代表用家用便攜式血糖儀測量的指血值。
監測器準確性初步評估的結果如表 2 所示。
表2
監測器準確性初步評估結果
Table2.
Preliminary evaluation results for accuracy of monitoring instrument
由表 2 可知，5 h 內初步評估監測器的相對誤差在 2.22%～7.17% 范圍內，表明精度較高。
6 結 論
本文設計了一種實時動態血糖監測器，小體積、低重量的監測器極大地方便了糖尿病患者的隨身佩戴，同時降低了對使用者日常活動的影響。軟硬件相結合的設計可保證監測器工作的準確性和安全性，體現在：設計的可調激勵電壓模塊有助于對不同葡萄糖傳感器的適配，移動窗雙層篩選處理算法結合后期實時自補償校準算法的雙重校準模式大大提高了檢測的數據準確性，通信指令算法有效增強了數據傳輸的安全性和完整性。體外葡萄糖實驗驗證了該監測器的設計，能夠實現對不同濃度葡萄糖的電流檢測，階梯曲線明顯。在體測試實驗驗證了所設計的監測器可完成電流的實時監測功能，以實現血糖的實時換算和顯示，檢測精度較高，表明該監測器在糖尿病防治領域具有較好的應用前景。
