血糖波動復雜性的研究有助于理解血糖調節系統的內在規律。本文以Ⅱ型糖尿病患者（93人）72 h 動態血糖序列為分析對象，使用多尺度熵分析技術研究動態血糖序列結構的復雜性。針對72 h 動態血糖序列較短的問題，采用了最新改進的精細復合多尺度熵（RCMSE）分析技術，分別觀察了基于平均血糖波動幅度（MAGE）和糖化血紅蛋白（HbA1c）進行分組的糖尿病患者的血糖波動復雜性。研究發現，MAGE 值大的組其復雜度低，熵值在尺度 1～6（5～30 min）之間的差異具有統計學意義，HbA1c 值高的組其復雜度也較低，但是分組之間的熵值差異沒有統計學意義。本文研究結果表明，血糖調控不好（無論從 MAGE 值還是從 HbA1c 值來看），將會帶來血糖序列動態結構復雜度的損失。本文所提的 RCMSE 分析技術可為血糖序列波動分析提供一個新的視角，血糖序列復雜度有可能成為血糖波動分析的一個新的生物學指標。
引用本文： 來云云, 辛怡, 谷偉軍, 張楠, 李沛堯, 張政波. 動態血糖序列的精細復合多尺度熵分析. 生物醫學工程學雜志, 2017, 34(1): 123-128. doi: 10.7507/1001-5515.201606015 復制
糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病，機體長期處于高血糖的狀態，血糖調節系統會受損，進而破壞機體的代謝系統[1]，引發多種糖尿病并發癥[2]。隨著生活水平的提高，人們的飲食習慣和生活規律也發生了很大的變化，糖尿病的發病率在我國呈逐年上升趨勢[3]。高血糖作為糖尿病的基本特征，其對機體組織器官的損害主要通過慢性持續高血糖和血糖水平波動兩種方式體現。因此，血糖水平監測是糖尿病管理中的重要組成部分，可以據此評估糖尿病患者糖代謝紊亂程度，制定和調整治療方案。72 h 動態血糖監測系統 （continuous glucose monitoring system, CGMS）的出現為精確評估和分析血糖波動提供了技術手段，相比于傳統的采集指血的血糖監測方式，能夠提供連續動態（每 5 min 一個血糖數值）的血糖監測數據，有助于臨床醫生更全面地了解患者的血糖整體情況。
血糖波動又稱為血糖變異性，研究證明，血糖波動與糖尿病并發癥的發生有著密切聯系[4]，平均血糖水平升高和血糖波動增大都會在Ⅱ型糖尿病中造成氧化應激，大幅度的血糖波動可以加速氧化應激[5]，甚至增加糖尿病死亡率[6]。CGMS 獲得的連續動態血糖數據為研究血糖波動提供了技術手段，血糖波動特性的研究也成為一個熱點。目前臨床上已經發展出多種量化血糖波動的參數指標，如平均絕對值、標準差等[7]，其中平均血糖波動幅度（mean amplitude glucose excursion, MAGE）是常用的分析血糖水平波動的指標[8]，用于反映一天內的血糖波動情況，已經逐步成為臨床上評估糖尿病治療效果的參考指標。血糖調節系統作為一個復雜的系統[9]，其調控的血糖水平受睡眠、飲食、胰島素分泌、自主神經系統、肝臟和激素等多種人體內在節律和外界刺激因素的影響[10]，所引起的血糖波動表現出高度的復雜性，以及非穩態、非線性特性。近年來已有越來越多的時間序列分析技術用于研究血糖波動特性，如以基于經驗模式分解的方法來提取和分析血糖波動特征[11]，采用非線性信號處理的方法，如 Poincare 圖[12]，多尺度熵（multi-scale entropy, MSE）[9]和去趨勢波動分析法[13]觀察血糖時間序列的結構特征信息等，為分析血糖波動特性研究提供了越來越多的技術手段。
MSE 最初由 Costa 等[14]提出，用于分析長時間序列的復雜度，近年來其在時間序列分析領域，尤其是生理信號分析領域的應用越來越廣泛，能夠在不同時間尺度上量化時間序列的復雜性。Chen 等[15]和Costa 等[9]將 MSE 方法用于72 h 動態血糖序列分析，發現Ⅱ型糖尿病患者在多個時間尺度上的血糖序列復雜度都明顯低于正常人。復雜生物系統的特點之一就是其輸出變量呈現高度復雜性，而衰老和疾病會帶來系統復雜度的降低[16-18]。Chen 等[15]和 Costa 等[9]研究都表明，Ⅱ型糖尿病患者伴隨有血糖動態調節能力的降低，表現為血糖序列的動態結構信息的損失。
MSE 作為一種非線性時間序列分析方法應用于72 h 血糖波動分析，為研究血糖序列的動態特性提供了一個新的思路，但是 Chen 等[15]和 Costa 等[9]的研究存在以下不足：①MSE 算法適合對較長時間序列進行分析[18]，若時間序列長度太短，會影響到結果的準確性；②僅分析了Ⅱ型糖尿病患者與正常人之間的血糖時間序列復雜性差異，而且樣本量偏少。因此，本研究采用精細復合多尺度熵（refined composite multi-scale entropy, RCMSE）算法分析血糖時間序列復雜度，RCMSE 是 MSE 的改進[19]，適用于分析粗粒化時間序列長度低于 750 的序列[20]；研究對象上，我們分析了Ⅱ型糖尿病患者血糖控制好壞[通過 MAGE 值和糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin, HbA1c）為指標參數對患者進行分組]對血糖時間序列復雜度的影響，在 Chen 等[15]和 Costa 等[9]研究基礎上進一步探索了疾病進程（Ⅱ糖尿病患者不同血糖調控水平）對血糖調節能力和血糖序列的動態結構信息的影響。
1 材料與方法
1.1 研究對象
本研究數據來自 2013–2015 年間在解放軍總醫院內分泌科住院的糖尿病患者。采用 CGMS 共收集了 153 例患者的 72 h 連續血糖數據，其中包括Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病以及胰島素瘤患者，所有患者均簽署了知情同意書。本項目排除了Ⅰ型糖尿病患者（ 19 例），胰島素瘤患者（ 19 例）以及動態血糖數據記錄不完整和沒有糖化血紅蛋白記錄的Ⅱ型糖尿病患者（ 22 例），最后納入分析的是 93 例Ⅱ型糖尿病患者。
1.2 實驗方法
1.2.1 動態血糖監測 應用 CGMS（Medtronic Minimed Inc，美敦力公司）對每一位糖尿病患者進行了連續72 h 的動態血糖監測。CGMS 的傳感器探頭插入患者的皮下組織，每間隔 5 min 獲得組織間液的葡萄糖濃度平均值并轉換成血糖值存儲下來，每天可采集并存儲 288 個血糖值，血糖值的范圍在 2.2～22.2 mmol/L 之間。CGMS 數據的準確性以每天輸入 4 次指血血糖值進行校正，72 h 血糖監測完成后，數據以離線的方式下載至計算機[21]。對每一位Ⅱ型糖尿病患者的動態血糖數據，我們使用第一天的數據計算各自的 MAGE 值。
1.2.2 數據分組 本研究根據 2012 年中國糖尿病動態指南[22]，以 MAGE 取 3.9 為界限，將 93 例Ⅱ型糖尿病患者進行分組，即 MAGE 低（MAGE≤3.9,n=34）和 MAGE 高（MAGE＞3.9,n=59）兩組，兩組的患者在年齡、性別、體質指數（body mass index, BMI）、收縮壓（systolic blood pressure, SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure, DBP）等方面均無統計學差異性，如表 1 所示。本研究進一步以 HbA1c 為6.5%（HbA1c≤6.5%,n=22）、8.0%（6.5%＜HbA1c≤8.0%,n=22）、10%（8.0%＜HbA1c≤10.0%,n=33）為指標界限（10%以上的患者因為例數不多則不納入分析），將 93 例Ⅱ型糖尿病患者進行分組[23]。MAGE 反映的是一日之內的血糖波動情況，而 HbA1c 代表的是患者兩三個月之內的血糖平均水平和血糖控制效果。一般 HbA1c 小于 6.5% 的患者可認為血糖控制較好，而在 6.5% 到 8.0% 之間認為血糖控制較差，在 8.0% 到10.0% 之間則認為血糖控制更差。在這 3 組中每兩組之間的年齡、性別、BMI、MAGE、SBP和 DBP 之間的差異沒有統計學意義，基本資料數據如表 2 所示。
表1
MAGE 高低兩組患者的基本資料
Table1.
Characteristics of the cohort in high and low groups based on MAGE
表2
以糖化血紅蛋白進行分組的 3 組患者的基本資料
Table2.
Characteristic of the cohort in the three groups based on HbA1c
1.3 研究方法
為克服 MSE 處理短時間序列精度下降的問題， Wu 等[19]提出了 RCMSE 算法。MSE 不適合分析短時間序列的原因在于樣本熵的算法，樣本熵算法分析短時間序列可能會有以下問題：①樣本熵可能產生不精確的熵估計；②在樣本熵的計算過程中， 和 可能為 0，從而產生一個不明確的樣本熵[19]。當考慮到m=2 時，Costa 等[20]提出粗粒化時間序列的長度要大于 750 個點。RCMSE 和 MSE 分析長時間序列時所產生的結果是一致的，但對于長度低于 750 的短時間序列，RCMSE 算法分析結果更準確[19]。為便于說明比較，下面對 RCMSE 算法進行簡單介紹。
精細復合多尺度熵的步驟如下：
（1）在尺度因子為τ 時，原始時間序列被劃分為τ 個不重疊的窗口，并且每一個窗口的數據點被平分，τ 的粗粒化時間序列由原始時間序列在τ 上劃分，τ 中第k 個粗粒化時間序列 定義如下：
| $ y_{k,j}^{ τ} = \frac{1}{ τ }\sum\limits_{i = (j - 1) τ + 1}^{j τ + k - 1} {{x_i},1 \leqslant j \leqslant N / τ ,1 \leqslant k \leqslant τ }$ |
粗粒化序列的過程重復得到不同時間尺度上的粗粒化時間序列。
（2）對于每一個尺度因子τ，該尺度因子τ 的所有粗粒化序列都要計算匹配矢量對的數目， 和 。
（3） ，其中
| $\bar n_{k,{ τ} }^{m + 1} = \frac{1}{{ τ} }\sum\limits_{k = 1}^{ τ} {n_{k,{ τ} }^{m + 1}} ,\bar n_{k,{ τ} }^m = \frac{1}{{ τ} }\sum\limits_{k = 1}^{ τ} {n_{k,{ τ} }^m} $ |
熵值大小與血糖序列的重復性相關，熵值越大，表明血糖序列的重復模式越少，血糖序列的復雜度大。RCMSE 算法分析 72 h 動態血糖序列時，將每個患者的動態血糖序列分解到 1～6 的尺度上（對應序列的時間長度為 5～30 min），計算每個尺度上對應不同的熵值。每個患者 1～6 尺度上所對應的熵值總和記為血糖復雜度指數（complexity index, CI）。CI 值越大，血糖序列的復雜度越大。
1.4 統計學分析
連續變量以平均值 ± 標準差表示，分類變量以數據量表示。采用獨立樣本t檢驗對以 MAGE 值分組的兩組間的血糖序列在 1～6 不同尺度上的熵值以及血糖 CI 值進行分析；采用方差分析對以 HbA1c 值（6.5%、8.0%、10.0%）分組的血糖序列在 1～6 不同尺度上的熵值以及血糖 CI 值進行分析。P＜0.05 表示組間差異具有統計學意義。
2 結果
基于 MAGE 值分組的 72 h 動態血糖序列的 RCMSE 分析結果如圖 1 所示。圖 1 給出了在 1～6 時間尺度下（對應5～30 min）的熵值，從中可以看出 MAGE 低的組其熵值高于 MAGE 高的組，即 MAGE 低的患者其血糖序列復雜度較高。同時，在 1～6 時間尺度下兩組的變化趨勢一樣，從尺度 1 到尺度 6，熵處于上升趨勢，這與先前 Chen 等[15]和 Costa 等[9]的結果一致。
基于 MAGE 分組的兩組間熵值在 1～6 時間尺度下的數值以及曲線的復雜度指數如表 3 所示，從中可以看出，兩組之間每一尺度的熵值以及 CI 值的差異都具有統計學意義。MAGE 值反映的是血糖日間波動情況， MAGE 高的患者其血糖序列復雜度低，表明血糖波動大小與血糖序列復雜性存在一定關系，血糖波動性升高伴隨有血糖調節能力的降低，表現在血糖序列的動態結構信息減少，序列復雜度降低。
圖1
不同尺度兩組患者血糖序列的熵值
Figure1.
Entropy of 72-hour glucose time series on different scales in subgroups
表3
兩組患者動態血糖參數比較
Table3.
Comparisons of dynamic glucose parameters between patients in the two subgroups
基于 HbA1c 值分組的 3 組患者的 72 h 動態血糖序列的 RCMSE 分析結果如圖 2 所示，HbA1c≤6.5% 的曲線居于最上方，其次是 6.5%<HbA1c≤8.0% 患者的曲線，最下方的是 8.0%<HbA1c≤10.0% 的患者曲線。方差分析結果顯示 3 組之間的熵值在 1～6 時間尺度下差異不具有統計學意義，CI 值之間的差異也不具有統計學意義。雖然熵值和復雜度指數之間的差異不具有統計學意義，但是 3 個組的變化趨勢是一致的，HbA1c 高的組的血糖序列復雜度較低。由于 HbA1c 反映的是兩三個月之內的血糖平均水平，HbA1c 高意味著血糖控制的不理想，也導致血糖序列波動特性的復雜性受損。
圖2
不同尺度三組患者血糖序列的熵值
Figure2.
Entropy of 72-hour glucose time series on different scales in the three subgroups
3 討論
本研究結果顯示，以 MAGE 值 3.9 為界進行分組的情況下，MAGE 值大的組（MAGE>3.9）較 MAGE 值小的組（MAGE≤3.9）的血糖序列復雜度低，熵值在尺度 1～6（5～30 min）之間的差異具有統計學意義。因此血糖的大幅度波動能夠引起血糖序列復雜度的損失。而以 HbA1c 分組的情況下，雖然分組之間的血糖序列復雜度差異沒有統計學意義，但是也呈現出類似的趨勢，血糖控制差的組（HbA1c高）其血糖序列復雜度較低。持續性高血糖是糖尿病發生的主要因素，HbA1c 是臨床上常用的觀察指標，能反應 2～3 個月之內的血糖平均水平，但反應不出短時血糖波動的情況[24]。隨著 CGMS 技術的廣泛應用，MAGE 值成為臨床上反應血糖短時波動的觀察指標，研究表明血糖大幅度波動是糖尿病并發癥的潛在因素[25]。目前糖尿病患者動態血糖監測方面的大量研究多關注血糖波動及其對糖尿病患者疾病進程的影響，對動態血糖序列復雜度方面的研究很少。Chen 等[15]和 Costa 等[9]在研究血糖序列復雜度方面開展了探索性的研究工作，但是這兩項研究只是比較正常人與Ⅱ型糖尿病患者之間血糖序列復雜度之間的差異。本研究則探索了在Ⅱ型糖尿病患者中血糖控制好壞與血糖時間序列復雜度間的關系，為糖尿病患者血糖時間序列復雜度的研究提供了新的數據資料。
本研究首次采用 RCMSE 分析 72 h 動態血糖序列， RCMSE 相比 MSE 算法應用于短時間序列時分析結果更加準確[19]，Wu等[19]在改進 MSE 算法時，對 RCMSE 與 MSE 應用在短時間序列中做了比較，更加肯定 RCMSE 算法的準確性。RCMSE 算法提出后，Wang 等[26]在 2014 年將該算法用于分析交通信號的時間序列，進一步說明 RCMSE 算法分析短時間序列的可靠性。值得一提的是，圖 1 展示的是 RCMSE 在 1～6 尺度上的熵值，其研究結果與 Chen 等[15]和 Costa 等[9]使用 MSE 技術的研究結果一致。由于本研究采用了 RCMSE 技術，從理論上講能夠得到更多尺度上的分析結果。實際數據分析也顯示，采用 RCMSE 技術，基于 MAGE 值分組的兩組糖尿病患者，其熵值在 1～6 尺度上的差異具有統計學意義。
Chen 等[15]指出，糖尿病患者的動態血糖序列的復雜性相比正常人降低，正常人的血糖波動相比糖尿病患者的血糖波動低，本研究結果與之一致，即血糖波動大會引發動態血糖序列復雜性的損失。由于人體生理系統由許多相互作用的控制機制所調節，根據復雜性理論[27]，健康的生理系統所附帶的生理信號具有復雜性的結構，而復雜性的結構可以幫助系統適應外界的干擾和抵抗應激，這樣生理系統可以處于相對穩定的內態環境，更好地去應對外界環境的刺激[15]。相關研究已經證明，生理信號復雜性會隨著年齡的增長或疾病的情況而有所降低[28]。CI 值降低則表明血糖時間序列所包含的動態變化模式和結構的損傷，預示著血糖調控能力的減弱。本研究也表明，血糖時間序列變異性和血糖時間序列復雜性是描述血糖時間序列的兩個不同指標，變異性大會帶來復雜性的降低，因而對血糖時間序列復雜度進行分析有可能作為血糖波動分析的一個新的生物學指標。
本研究采用 RCMSE 也對比分析了 HbA1c 分組后患者的 72 h 動態血糖序列，HbA1c 值高的組 CI 值是降低的，但分組之間的血糖序列 CI 值差異不具有統計學意義。由于 HbA1c 體現的是 2～3 個月的血糖平均水平，想要進一步驗證個體化的 HbA1c 與血糖序列復雜度之間的關系，需要長期監測 HbA1c 的值與 72 小時動態血糖時間序列，并做聯合分析。
本研究也存在一定的不足。首先，患者在佩戴 CGMS 的過程中并沒有控制飲食、活動和藥物等影響，這些外在的因素可能會影響血糖波動。但 Hooijdonk 等[18]研究表明，血糖序列的復雜性與變異性不同，前者主要受內在因素的影響，而后者主要受外在因素如飲食、活動、睡眠等影響；其次，本文研究中沒有同步分析血糖波動特性與自主神經系統功能間的關系。由于人體的血糖調節受多方面因素的影響，未來的研究可進一步探索血糖波動與人體自主神經系統功能和睡眠間的關系，同步采集連續動態心電數據和血糖數據，研究血糖波動與自主神經系統功能、睡眠質量與血糖波動水平間的關聯性等，這是本研究后續擬深入開展的內容。
4 結論
本研究表明，在Ⅱ型糖尿病患者中血糖波動水平與血糖序列復雜度之間存在關聯性，基于 MAGE 分組的Ⅱ型糖尿病患者中，MAGE 值大的組（MAGE＞3.9）較 MAGE 值小的組（MAGE≤3.9）的血糖序列復雜度低，熵值在尺度 1～6（5～30 min）之間的差異具有統計學意義。同時以 HbA1c 值進行分組的數據分析也顯示，Ⅱ型糖尿病患者血糖序列復雜度隨 HbA1c 值升高而降低。結果表明，血糖調控不好（無論從 MAGE 值還是從 HbA1c 值來看）會帶來血糖序列動態結構復雜度的損失。因此，RCMSE 算法為血糖序列波動分析提供了一個新的視角，血糖序列復雜度有可能成為血糖波動分析的一個新的生物學指標。
糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病，機體長期處于高血糖的狀態，血糖調節系統會受損，進而破壞機體的代謝系統[1]，引發多種糖尿病并發癥[2]。隨著生活水平的提高，人們的飲食習慣和生活規律也發生了很大的變化，糖尿病的發病率在我國呈逐年上升趨勢[3]。高血糖作為糖尿病的基本特征，其對機體組織器官的損害主要通過慢性持續高血糖和血糖水平波動兩種方式體現。因此，血糖水平監測是糖尿病管理中的重要組成部分，可以據此評估糖尿病患者糖代謝紊亂程度，制定和調整治療方案。72 h 動態血糖監測系統 （continuous glucose monitoring system, CGMS）的出現為精確評估和分析血糖波動提供了技術手段，相比于傳統的采集指血的血糖監測方式，能夠提供連續動態（每 5 min 一個血糖數值）的血糖監測數據，有助于臨床醫生更全面地了解患者的血糖整體情況。
血糖波動又稱為血糖變異性，研究證明，血糖波動與糖尿病并發癥的發生有著密切聯系[4]，平均血糖水平升高和血糖波動增大都會在Ⅱ型糖尿病中造成氧化應激，大幅度的血糖波動可以加速氧化應激[5]，甚至增加糖尿病死亡率[6]。CGMS 獲得的連續動態血糖數據為研究血糖波動提供了技術手段，血糖波動特性的研究也成為一個熱點。目前臨床上已經發展出多種量化血糖波動的參數指標，如平均絕對值、標準差等[7]，其中平均血糖波動幅度（mean amplitude glucose excursion, MAGE）是常用的分析血糖水平波動的指標[8]，用于反映一天內的血糖波動情況，已經逐步成為臨床上評估糖尿病治療效果的參考指標。血糖調節系統作為一個復雜的系統[9]，其調控的血糖水平受睡眠、飲食、胰島素分泌、自主神經系統、肝臟和激素等多種人體內在節律和外界刺激因素的影響[10]，所引起的血糖波動表現出高度的復雜性，以及非穩態、非線性特性。近年來已有越來越多的時間序列分析技術用于研究血糖波動特性，如以基于經驗模式分解的方法來提取和分析血糖波動特征[11]，采用非線性信號處理的方法，如 Poincare 圖[12]，多尺度熵（multi-scale entropy, MSE）[9]和去趨勢波動分析法[13]觀察血糖時間序列的結構特征信息等，為分析血糖波動特性研究提供了越來越多的技術手段。
MSE 最初由 Costa 等[14]提出，用于分析長時間序列的復雜度，近年來其在時間序列分析領域，尤其是生理信號分析領域的應用越來越廣泛，能夠在不同時間尺度上量化時間序列的復雜性。Chen 等[15]和Costa 等[9]將 MSE 方法用于72 h 動態血糖序列分析，發現Ⅱ型糖尿病患者在多個時間尺度上的血糖序列復雜度都明顯低于正常人。復雜生物系統的特點之一就是其輸出變量呈現高度復雜性，而衰老和疾病會帶來系統復雜度的降低[16-18]。Chen 等[15]和 Costa 等[9]研究都表明，Ⅱ型糖尿病患者伴隨有血糖動態調節能力的降低，表現為血糖序列的動態結構信息的損失。
MSE 作為一種非線性時間序列分析方法應用于72 h 血糖波動分析，為研究血糖序列的動態特性提供了一個新的思路，但是 Chen 等[15]和 Costa 等[9]的研究存在以下不足：①MSE 算法適合對較長時間序列進行分析[18]，若時間序列長度太短，會影響到結果的準確性；②僅分析了Ⅱ型糖尿病患者與正常人之間的血糖時間序列復雜性差異，而且樣本量偏少。因此，本研究采用精細復合多尺度熵（refined composite multi-scale entropy, RCMSE）算法分析血糖時間序列復雜度，RCMSE 是 MSE 的改進[19]，適用于分析粗粒化時間序列長度低于 750 的序列[20]；研究對象上，我們分析了Ⅱ型糖尿病患者血糖控制好壞[通過 MAGE 值和糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin, HbA1c）為指標參數對患者進行分組]對血糖時間序列復雜度的影響，在 Chen 等[15]和 Costa 等[9]研究基礎上進一步探索了疾病進程（Ⅱ糖尿病患者不同血糖調控水平）對血糖調節能力和血糖序列的動態結構信息的影響。
1 材料與方法
1.1 研究對象
本研究數據來自 2013–2015 年間在解放軍總醫院內分泌科住院的糖尿病患者。采用 CGMS 共收集了 153 例患者的 72 h 連續血糖數據，其中包括Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病以及胰島素瘤患者，所有患者均簽署了知情同意書。本項目排除了Ⅰ型糖尿病患者（ 19 例），胰島素瘤患者（ 19 例）以及動態血糖數據記錄不完整和沒有糖化血紅蛋白記錄的Ⅱ型糖尿病患者（ 22 例），最后納入分析的是 93 例Ⅱ型糖尿病患者。
1.2 實驗方法
1.2.1 動態血糖監測 應用 CGMS（Medtronic Minimed Inc，美敦力公司）對每一位糖尿病患者進行了連續72 h 的動態血糖監測。CGMS 的傳感器探頭插入患者的皮下組織，每間隔 5 min 獲得組織間液的葡萄糖濃度平均值并轉換成血糖值存儲下來，每天可采集并存儲 288 個血糖值，血糖值的范圍在 2.2～22.2 mmol/L 之間。CGMS 數據的準確性以每天輸入 4 次指血血糖值進行校正，72 h 血糖監測完成后，數據以離線的方式下載至計算機[21]。對每一位Ⅱ型糖尿病患者的動態血糖數據，我們使用第一天的數據計算各自的 MAGE 值。
1.2.2 數據分組 本研究根據 2012 年中國糖尿病動態指南[22]，以 MAGE 取 3.9 為界限，將 93 例Ⅱ型糖尿病患者進行分組，即 MAGE 低（MAGE≤3.9,n=34）和 MAGE 高（MAGE＞3.9,n=59）兩組，兩組的患者在年齡、性別、體質指數（body mass index, BMI）、收縮壓（systolic blood pressure, SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure, DBP）等方面均無統計學差異性，如表 1 所示。本研究進一步以 HbA1c 為6.5%（HbA1c≤6.5%,n=22）、8.0%（6.5%＜HbA1c≤8.0%,n=22）、10%（8.0%＜HbA1c≤10.0%,n=33）為指標界限（10%以上的患者因為例數不多則不納入分析），將 93 例Ⅱ型糖尿病患者進行分組[23]。MAGE 反映的是一日之內的血糖波動情況，而 HbA1c 代表的是患者兩三個月之內的血糖平均水平和血糖控制效果。一般 HbA1c 小于 6.5% 的患者可認為血糖控制較好，而在 6.5% 到 8.0% 之間認為血糖控制較差，在 8.0% 到10.0% 之間則認為血糖控制更差。在這 3 組中每兩組之間的年齡、性別、BMI、MAGE、SBP和 DBP 之間的差異沒有統計學意義，基本資料數據如表 2 所示。
表1
MAGE 高低兩組患者的基本資料
Table1.
Characteristics of the cohort in high and low groups based on MAGE
表2
以糖化血紅蛋白進行分組的 3 組患者的基本資料
Table2.
Characteristic of the cohort in the three groups based on HbA1c
1.3 研究方法
為克服 MSE 處理短時間序列精度下降的問題， Wu 等[19]提出了 RCMSE 算法。MSE 不適合分析短時間序列的原因在于樣本熵的算法，樣本熵算法分析短時間序列可能會有以下問題：①樣本熵可能產生不精確的熵估計；②在樣本熵的計算過程中， 和 可能為 0，從而產生一個不明確的樣本熵[19]。當考慮到m=2 時，Costa 等[20]提出粗粒化時間序列的長度要大于 750 個點。RCMSE 和 MSE 分析長時間序列時所產生的結果是一致的，但對于長度低于 750 的短時間序列，RCMSE 算法分析結果更準確[19]。為便于說明比較，下面對 RCMSE 算法進行簡單介紹。
精細復合多尺度熵的步驟如下：
（1）在尺度因子為τ 時，原始時間序列被劃分為τ 個不重疊的窗口，并且每一個窗口的數據點被平分，τ 的粗粒化時間序列由原始時間序列在τ 上劃分，τ 中第k 個粗粒化時間序列 定義如下：
| $ y_{k,j}^{ τ} = \frac{1}{ τ }\sum\limits_{i = (j - 1) τ + 1}^{j τ + k - 1} {{x_i},1 \leqslant j \leqslant N / τ ,1 \leqslant k \leqslant τ }$ |
粗粒化序列的過程重復得到不同時間尺度上的粗粒化時間序列。
（2）對于每一個尺度因子τ，該尺度因子τ 的所有粗粒化序列都要計算匹配矢量對的數目， 和 。
（3） ，其中
| $\bar n_{k,{ τ} }^{m + 1} = \frac{1}{{ τ} }\sum\limits_{k = 1}^{ τ} {n_{k,{ τ} }^{m + 1}} ,\bar n_{k,{ τ} }^m = \frac{1}{{ τ} }\sum\limits_{k = 1}^{ τ} {n_{k,{ τ} }^m} $ |
熵值大小與血糖序列的重復性相關，熵值越大，表明血糖序列的重復模式越少，血糖序列的復雜度大。RCMSE 算法分析 72 h 動態血糖序列時，將每個患者的動態血糖序列分解到 1～6 的尺度上（對應序列的時間長度為 5～30 min），計算每個尺度上對應不同的熵值。每個患者 1～6 尺度上所對應的熵值總和記為血糖復雜度指數（complexity index, CI）。CI 值越大，血糖序列的復雜度越大。
1.4 統計學分析
連續變量以平均值 ± 標準差表示，分類變量以數據量表示。采用獨立樣本t檢驗對以 MAGE 值分組的兩組間的血糖序列在 1～6 不同尺度上的熵值以及血糖 CI 值進行分析；采用方差分析對以 HbA1c 值（6.5%、8.0%、10.0%）分組的血糖序列在 1～6 不同尺度上的熵值以及血糖 CI 值進行分析。P＜0.05 表示組間差異具有統計學意義。
2 結果
基于 MAGE 值分組的 72 h 動態血糖序列的 RCMSE 分析結果如圖 1 所示。圖 1 給出了在 1～6 時間尺度下（對應5～30 min）的熵值，從中可以看出 MAGE 低的組其熵值高于 MAGE 高的組，即 MAGE 低的患者其血糖序列復雜度較高。同時，在 1～6 時間尺度下兩組的變化趨勢一樣，從尺度 1 到尺度 6，熵處于上升趨勢，這與先前 Chen 等[15]和 Costa 等[9]的結果一致。
基于 MAGE 分組的兩組間熵值在 1～6 時間尺度下的數值以及曲線的復雜度指數如表 3 所示，從中可以看出，兩組之間每一尺度的熵值以及 CI 值的差異都具有統計學意義。MAGE 值反映的是血糖日間波動情況， MAGE 高的患者其血糖序列復雜度低，表明血糖波動大小與血糖序列復雜性存在一定關系，血糖波動性升高伴隨有血糖調節能力的降低，表現在血糖序列的動態結構信息減少，序列復雜度降低。
圖1
不同尺度兩組患者血糖序列的熵值
Figure1.
Entropy of 72-hour glucose time series on different scales in subgroups
表3
兩組患者動態血糖參數比較
Table3.
Comparisons of dynamic glucose parameters between patients in the two subgroups
基于 HbA1c 值分組的 3 組患者的 72 h 動態血糖序列的 RCMSE 分析結果如圖 2 所示，HbA1c≤6.5% 的曲線居于最上方，其次是 6.5%<HbA1c≤8.0% 患者的曲線，最下方的是 8.0%<HbA1c≤10.0% 的患者曲線。方差分析結果顯示 3 組之間的熵值在 1～6 時間尺度下差異不具有統計學意義，CI 值之間的差異也不具有統計學意義。雖然熵值和復雜度指數之間的差異不具有統計學意義，但是 3 個組的變化趨勢是一致的，HbA1c 高的組的血糖序列復雜度較低。由于 HbA1c 反映的是兩三個月之內的血糖平均水平，HbA1c 高意味著血糖控制的不理想，也導致血糖序列波動特性的復雜性受損。
圖2
不同尺度三組患者血糖序列的熵值
Figure2.
Entropy of 72-hour glucose time series on different scales in the three subgroups
3 討論
本研究結果顯示，以 MAGE 值 3.9 為界進行分組的情況下，MAGE 值大的組（MAGE>3.9）較 MAGE 值小的組（MAGE≤3.9）的血糖序列復雜度低，熵值在尺度 1～6（5～30 min）之間的差異具有統計學意義。因此血糖的大幅度波動能夠引起血糖序列復雜度的損失。而以 HbA1c 分組的情況下，雖然分組之間的血糖序列復雜度差異沒有統計學意義，但是也呈現出類似的趨勢，血糖控制差的組（HbA1c高）其血糖序列復雜度較低。持續性高血糖是糖尿病發生的主要因素，HbA1c 是臨床上常用的觀察指標，能反應 2～3 個月之內的血糖平均水平，但反應不出短時血糖波動的情況[24]。隨著 CGMS 技術的廣泛應用，MAGE 值成為臨床上反應血糖短時波動的觀察指標，研究表明血糖大幅度波動是糖尿病并發癥的潛在因素[25]。目前糖尿病患者動態血糖監測方面的大量研究多關注血糖波動及其對糖尿病患者疾病進程的影響，對動態血糖序列復雜度方面的研究很少。Chen 等[15]和 Costa 等[9]在研究血糖序列復雜度方面開展了探索性的研究工作，但是這兩項研究只是比較正常人與Ⅱ型糖尿病患者之間血糖序列復雜度之間的差異。本研究則探索了在Ⅱ型糖尿病患者中血糖控制好壞與血糖時間序列復雜度間的關系，為糖尿病患者血糖時間序列復雜度的研究提供了新的數據資料。
本研究首次采用 RCMSE 分析 72 h 動態血糖序列， RCMSE 相比 MSE 算法應用于短時間序列時分析結果更加準確[19]，Wu等[19]在改進 MSE 算法時，對 RCMSE 與 MSE 應用在短時間序列中做了比較，更加肯定 RCMSE 算法的準確性。RCMSE 算法提出后，Wang 等[26]在 2014 年將該算法用于分析交通信號的時間序列，進一步說明 RCMSE 算法分析短時間序列的可靠性。值得一提的是，圖 1 展示的是 RCMSE 在 1～6 尺度上的熵值，其研究結果與 Chen 等[15]和 Costa 等[9]使用 MSE 技術的研究結果一致。由于本研究采用了 RCMSE 技術，從理論上講能夠得到更多尺度上的分析結果。實際數據分析也顯示，采用 RCMSE 技術，基于 MAGE 值分組的兩組糖尿病患者，其熵值在 1～6 尺度上的差異具有統計學意義。
Chen 等[15]指出，糖尿病患者的動態血糖序列的復雜性相比正常人降低，正常人的血糖波動相比糖尿病患者的血糖波動低，本研究結果與之一致，即血糖波動大會引發動態血糖序列復雜性的損失。由于人體生理系統由許多相互作用的控制機制所調節，根據復雜性理論[27]，健康的生理系統所附帶的生理信號具有復雜性的結構，而復雜性的結構可以幫助系統適應外界的干擾和抵抗應激，這樣生理系統可以處于相對穩定的內態環境，更好地去應對外界環境的刺激[15]。相關研究已經證明，生理信號復雜性會隨著年齡的增長或疾病的情況而有所降低[28]。CI 值降低則表明血糖時間序列所包含的動態變化模式和結構的損傷，預示著血糖調控能力的減弱。本研究也表明，血糖時間序列變異性和血糖時間序列復雜性是描述血糖時間序列的兩個不同指標，變異性大會帶來復雜性的降低，因而對血糖時間序列復雜度進行分析有可能作為血糖波動分析的一個新的生物學指標。
本研究采用 RCMSE 也對比分析了 HbA1c 分組后患者的 72 h 動態血糖序列，HbA1c 值高的組 CI 值是降低的，但分組之間的血糖序列 CI 值差異不具有統計學意義。由于 HbA1c 體現的是 2～3 個月的血糖平均水平，想要進一步驗證個體化的 HbA1c 與血糖序列復雜度之間的關系，需要長期監測 HbA1c 的值與 72 小時動態血糖時間序列，并做聯合分析。
本研究也存在一定的不足。首先，患者在佩戴 CGMS 的過程中并沒有控制飲食、活動和藥物等影響，這些外在的因素可能會影響血糖波動。但 Hooijdonk 等[18]研究表明，血糖序列的復雜性與變異性不同，前者主要受內在因素的影響，而后者主要受外在因素如飲食、活動、睡眠等影響；其次，本文研究中沒有同步分析血糖波動特性與自主神經系統功能間的關系。由于人體的血糖調節受多方面因素的影響，未來的研究可進一步探索血糖波動與人體自主神經系統功能和睡眠間的關系，同步采集連續動態心電數據和血糖數據，研究血糖波動與自主神經系統功能、睡眠質量與血糖波動水平間的關聯性等，這是本研究后續擬深入開展的內容。
4 結論
本研究表明，在Ⅱ型糖尿病患者中血糖波動水平與血糖序列復雜度之間存在關聯性，基于 MAGE 分組的Ⅱ型糖尿病患者中，MAGE 值大的組（MAGE＞3.9）較 MAGE 值小的組（MAGE≤3.9）的血糖序列復雜度低，熵值在尺度 1～6（5～30 min）之間的差異具有統計學意義。同時以 HbA1c 值進行分組的數據分析也顯示，Ⅱ型糖尿病患者血糖序列復雜度隨 HbA1c 值升高而降低。結果表明，血糖調控不好（無論從 MAGE 值還是從 HbA1c 值來看）會帶來血糖序列動態結構復雜度的損失。因此，RCMSE 算法為血糖序列波動分析提供了一個新的視角，血糖序列復雜度有可能成為血糖波動分析的一個新的生物學指標。
