輕度認知障礙是介于年齡相關的認知功能減退和癡呆間的一種臨床狀態。隨著神經影像和神經生理學技術的發展，研究者可以無創地獲取人腦的結構和功能信息，并利用復雜網絡理論構建腦網絡。基于圖論的研究表明，輕度認知障礙患者在大尺度上具有小世界屬性，但網絡拓撲結構失調，而這種失調與認知功能顯著相關，且網絡屬性介于阿爾茨海默病和正常被試之間。本文從多模態數據角度回顧了基于復雜網絡的輕度認知障礙腦連接的最新進展，著重其全腦結構、功能網絡失調及聯合協變失調的圖論證據，并提出目前發展的限制和未來研究方向。
引用本文： 魏瓏, 楊澄, 王麗嘉, 王遠軍, 聶生東. 輕度認知障礙的全腦網絡研究進展：來自圖論的證據. 生物醫學工程學雜志, 2017, 34(1): 140-144. doi: 10.7507/1001-5515.201603074 復制
引言
隨著老齡化社會的來臨，作為老年期癡呆最常見類型的阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）已嚴重危害到全球公共健康[1]。證據表明，每年有 10%～15% 的介于年齡相關性記憶損害和癡呆間過渡狀態的輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）患者進展為 AD[2]。因此，及早發現 MCI 階段的特征性改變，對 AD 的早期診斷、預后判斷及最優治療方案的選擇有著重要意義。
根據復雜網絡理論，大腦網絡可以抽象地分為具有拓撲屬性意義的腦結構網絡和功能網絡，其中腦結構網絡主要反映大腦生理結構，一般通過結構磁共振成像（structural magnetic resonance imaging，sMRI）的形態學指標或彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）的纖維束追蹤構建；腦功能網絡主要研究腦功能區神經活動的協作關系，可以基于功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）或腦電圖（electroencephalography，EEG）神經活動的相互依賴關系構建。作為科學計算的一個分支，圖論通過定義腦網絡節點和邊對腦網絡拓撲結構進行量化。特別是“小世界”屬性的引入，為大腦結構分割和功能整合提供了新的依據。研究表明，AD 患者與 MCI 患者大尺度腦網絡拓撲結構出現異常改變，其小世界屬性參數發生衰減[3]，這可為早期診斷病情提供新的臨床指標，使 AD 預防關口前移。
本文首先介紹了基于圖論的腦網絡分析的基本模型和參數，其次回顧了近年來基于圖論分析 MCI 患者腦結構、功能網絡失調及功能/結構網絡聯合協變失調的最新進展，最后總結了當前研究中存在的限制和挑戰。
1 基于圖論的全腦網絡描述
1.1 全腦網絡構建的圖論模型
圖論是應用十分廣泛的數學分支，能夠提供強大的模型分析方法，可為功能網絡或結構網絡提供通用描述參數，近年來廣泛應用于復雜腦網絡研究[4]。
在圖論中，由圖表述的復雜網絡由節點和連接節點的邊構成。對于腦網絡，節點代表大腦的結構區域。目前，大部分腦網絡研究利用圖像體素或自動解剖標識模板劃分大腦節點。邊定義為節點間的結構或功能連接關系，具體連接取決于不同的數據模態。fMRI 構建邊通過小波相關或皮爾森相關等線性方法和同步似然性等非線性方法來度量不同節點神經活動間的動態協調性[5]，sMRI 構建邊根據感興趣區域間的皮層厚度或灰質體積的相關性來定義[6]，DTI 構建邊則依賴于腦區間白質纖維束的存在與否及其數目、密度和各向異性分數（frac-tional anisotropy，FA）等[7]。腦網絡的節點和邊形成網絡關系矩陣，進而利用圖論方法進行拓撲屬性分析。
1.2 拓撲參數描述
針對建立的全腦網絡，現有研究一般從以下特征參數進行全腦網絡描述：聚類系數（clustering coefficient，Cp）、局部效率（local efficiency，Eloc）和模塊化（modularity，Q）等功能分化指標，特征路徑長度（characteristic path length，Lp）和全局效率（global efficiency，Eglob）等功能整合指標，節點度（degree，ki）、核心節點（hub）和介數中心度（bet-weenness centrality，Nbc）等節點指標以及小世界網絡屬性（Small-world，σ）。
功能分化指標評估大腦對相互連接的局部區域信息的處理能力，網絡的 Cp 衡量了網絡內局部區域信息傳輸能力，Q 則表征網絡模塊化的程度。同時，還用 Eloc 描述區域內信息傳送的快慢。功能整合指標衡量大腦從各分布腦區快速整合信息的能力，其中 Lp 度量了網絡的全局傳輸能力，Lp 越短，腦區間傳遞信息的速度就越快，Eglob就越高，從而為全腦網絡功能整合奠定基礎。大腦區域特性可以通過節點中心度來衡量，中心度最大的節點認為是網絡核心節點，節點度是最簡單的中心度度量。此外，Humphries 等 [8] 將標準化的聚類系數 γ 與標準化的特征路徑長度 λ 之比定義為小世界參數 σ，當 σ>1 時，網絡即具有“小世界”屬性。小世界拓撲結構是網絡功能分化和整合的優化平衡反應。研究表明，正常人群腦結構網絡和功能網絡均表現出小世界特性，即具備高效整合信息的短路徑分布屬性和快速分化模塊的局部連通性 能力[9]。
2 MCI患者全腦網絡拓撲屬性失調
回顧 MCI 患者全腦網絡研究，我們發現不論是采用 sMRI 或 DTI 構建腦結構網絡，還是 EEG 或 fMRI 構建腦功能網絡，其拓撲結構較正常對照組均存在異常改變，均顯示出網絡屬性失調特征。
2.1 MCI患者腦結構網絡失調
2.1.1 基于 sMRI 的全腦網絡失調 基于 sMRI 數據，研究者大多利用灰質體積或皮層厚度等分析腦結構網絡差異。Yao 等[10]采用灰質體積構建 MCI 患者、AD 患者及正常對照組的腦結構網絡，發現三組均存在小世界特性，而 AD 患者的Cp最大，Lp最長，其小世界網絡屬性最差；MCI 患者的Cp和Lp介于 AD 患者與正常對照組之間，從而證實了MCI患者由正常老年人過渡到 AD 患者過程中小世界參數發生改變。Phillips 等[11]利用皮層厚度構建腦結構網絡也發現，MCI 患者 σ 處于中間狀態，但相對大小取決于相關策略。同時，Yao 等還發現，顳中回、上顳極、舌回、海馬回等區域在 MCI 患者腦網絡中不再作為核心節點，而這些區域大多屬于大腦進行認知處理的默認模式網絡。另外，Li 等[12]發現腦溝深度可為 sMRI 構建腦網絡提供新手段，其構建的 MCI 患者網絡屬性與利用皮層厚度構建的類似。
上述研究分別采用三種不同的形態學參數構建基于sMRI的腦結構網絡，證實了MCI患者在sMRI層面存在異常的拓撲結構，且小世界屬性介于AD與正常對照之間。結論的差異可能由于網絡構建的方法不同導致。
2.1.2 基于 DTI 的全腦網絡失調 DTI 技術以非侵入的方式無創地研究大腦白質纖維變化，可利用白質纖維束追蹤重建腦結構網絡。Bai 等[13]采用確定性纖維追蹤算法和圖論探索遺忘型認知功能障礙（amnestic mild cognitive impairment，aMCI）患者腦網絡拓撲結構異常，發現 aMCI 患者網絡強度和Eglob降低，Lp增強，額葉和頂葉的 10 個區域 Eloc下降，反映出白質纖維束完整度降低，腦區遠距離信息傳輸能力降低，網絡整合能力減弱。Daianu 等[14-15]研究發現相對于正常被試，MCI 患者節點度、效率、Lp等參數與病情呈負相關，其值介于正常被試和 AD 患者之間，且 MCI 患者腦結構網絡失調更易發生在節點連接稀疏的區域。Zhang 等[16]通過測量腦區間平均彌散率的相關性建立腦網絡，觀察到 aMCI 患者Lp和Cp增加，σ 下降，另外網絡平均連接度處于 AD 患者和正常被試之間。
上述研究基于不同的邊加權策略構建彌散加權結構網絡。具體來說，兩篇研究發現 MCI 患者小世界屬性下降，整合能力降低，即 Eglob降低，Lp增強；一篇研究發現 MCI 患者分化能力增強，即Cp增加；另外，研究進一步證實 MCI 患者部分拓撲屬性參數也介于 AD 患者與正常對照之間。個別的結論差異可能由于在方法上分區模板及加權策略不同導致。
2.2 MCI患者腦功能網絡失調
2.2.1 基于 EEG 的全腦網絡失調 EEG 時間分辨率高，是最早構建大腦功能網絡的數據。Vecchio 等[17]發現在 γ、δ、θ、β1 和 β2 頻段，正常被試 σ 最高，MCI 患者次之，AD 患者最差。Lu 等[18-19]構建 6 頻段功能網絡，發現腦區間功能連接性越強、Cp 越大或 Lp 越短，MCI 患者隨病程發展認知能力退化得越輕；同時，相較于低頻段網絡，高頻網絡中呈現更多腦區的功能連接與 MCI 患者簡易精神狀態檢查表評分（Mini-Mental State Examination，MMSE）顯著相關，且相對輕度 AD 患者，MCI患者在 γ、θ、δ 和 β2 頻段有較高的Cp、Eloc和Eglob，以及較小的Lp。另外，Miraglia 等[20]發現睜眼和閉眼兩種狀態下，MCI 患者腦網絡 σ 均介于正常被試和 AD 患者網絡之間，且在低頻段處（θ 和 δ），MCI 患者閉眼腦網絡接近正常人群網絡，睜眼腦網絡接近 AD 患者網絡，睜眼狀態的 MCI 患者網絡 σ 比閉眼狀態有所下降，這與 Tóth 等[21]觀察一致，即 MCI 患者執行認知任務中腦網絡受影響的頻段處于 θ 和 δ 處。
上述研究基于 EEG 腦區信號的時域相關性構建功能網絡，發現 MCI 患者腦功能網絡拓撲參數與頻段緊密相關，尤其是在 γ、δ、θ 及 β 等頻段處，小世界屬性介于 AD 患者與正常對照之間。
2.2.2 基于 fMRI 的全腦網絡失調 fMRI 可反映大腦連續的、有組織的腦活動，通過其在各腦區之間高度的相關性，組成接近真實的功能性網絡。大部分研究發現 MCI 患者在默認網絡（default mode network，DMN）區域網絡連接異常。基于種子分析方法，Gardini 等[22]發現相對于正常被試，MCI 患者在內側前額葉和后扣帶回 DMN 網絡及后扣帶回與海馬旁回 DMN 網絡連接增強，從而導致 MCI 患者語義記憶障礙。Wang 等[23]分四個尺度評價 aMCI 患者靜息態功能連接程度，發現網絡連接受影響的 27 個腦區中絕大部分屬于 DMN 網絡，且相對于正常組，aMCI 患者在 0.031～0.063 Hz 尺度內網絡連接下降，Lp顯著增加，Q 下降，與聽覺語言學習測試及識別能力呈負相關。Bai 等[24] 觀察到相較于正常被試，MCI 患者 Cp 和 Lp 較大，處理遠距離腦區信息傳輸能力下降，σ 降低。Liu 等[25] 研究發現MCI患者 Eglob 下降，Cp 與 MMSE 相關。
上述研究表明了 MCI 患者在 fMRI 層面也存在拓撲屬性異常，其中，三篇研究發現 MCI 患者腦功能網絡整合能力下降，即 Lp 增加，Eglob 下降；一篇研究發現分化能力下降，即 Q 下降；還有研究發現分化能力有所增強，即 Cp 增加。分離的結果可能是由于在方法上研究中選用的皮爾森相關或偏相關的邊連接算法及高或低分辨率節點定義模板不同導致。
2.3 MCI患者腦功能/結構網絡聯合協變研究
近年來，許多研究利用兩種獨立模態數據，分別構建腦結構和功能網絡，從而探索腦功能區之間結構連接的關系。
基于 DTI/fMRI，Sun 等[26]在研究 aMCI 患者腦功能與結構網絡間關系時發現兩者的連接不是一對一關系，即結構上未連接的邊也可能在功能網絡上呈現連接強度，意味著兩個無直接連接的功能腦區可能通過第三個腦區間接連接。另外研究者發現 AD 患者結構和功能連接相關性比 MCI 患者均有下降，進一步印證了 AD 患者存在腦區“失連接”狀態[27]。Zhu 等[28]融合 MCI 患者腦結構及功能網絡產生連接標記，可以較準確地區分 MCI 患者和正常組（準確率達到 95%）。Wang 等[29]利用測量靜息態 fMRI 的體素鏡像同倫連接（voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC），發現前額葉皮層等腦前區 VMHC 下降，呈現 AD 最小、MCI 次之、正常最大的狀態，利用 DTI 分析發現胼胝體的腦白質改變最顯著，其參數與前額葉皮層的 VMHC 呈正相關，進而證明了腦結構網絡和功能網絡可協同連接。此外，利用 DTI/EEG，Vecchio 等[30]分析 MC I患者基于 DTI 胼胝體的結構異常與基于 EEG 的腦整合功能（以Lp為度量）的相關性，發現 FA 降低與功能網絡 δ 頻段 Lp上升和 α 頻段 Lp下降相關，證明全局功能測量可以反映腦區間纖維數量。
上述研究中均利用兩種不同模態的數據構建腦結構網絡和功能網絡，通過兩種網絡的耦合及對比進一步發現 MCI 患者腦結構/功能的協變特性，從而更好地理解 MCI 大腦的病理生理機制。
3 限制和展望
目前關于 MCI 的全腦網絡研究還處于起步階段，大部分研究表明 MCI 患者拓撲屬性下降，且介于 AD 患者和正常對照之間。盡管如此，基于圖論的分析還存在不一致現象，離散的參數差異和抽象的圖論變量限制了神經生理學上的進一步解釋。
首先網絡構建方法影響拓撲參數結果。目前，在大尺度上構建符合大腦工作機制的腦結構和功能網絡缺乏統一的方法，而且網絡節點和邊的定義沒有金標準。研究證明，不同的定義策略將會影響腦網絡屬性[31]。另外，構建過程中閾值選擇與網絡類型也會影響拓撲參數。其次，不同的數據模態和來源將影響拓撲參數結果。基于不同數據模態構建的腦網絡并不同構，各自反映其特定的時空分辨率。此外，各研究者選擇的不同來源的患者，由于其年齡、MMSE、病情所處時期等差異，使研究結果較難統一，從而反映出 MCI 的異質性。
在基于圖論進行 MCI 患者腦網絡分析中，研究者未來還面臨著諸多挑戰和未解問題。其一，從非同構的多模態數據尋求 MCI 患者腦功能/結構網絡連接的關聯性仍是未來研究的一個課題。其二，基于 MCI 患者不同病程的“最小生長樹”腦網絡分析也將是未來研究的一個方向。其三，研究表明 MCI 患者載脂蛋白 E（apolipoprotein E，APOE）ε4 等位基因攜帶者更易進展為 AD，因此，進一步研究基因攜帶者腦網絡屬性對探討 ε4 如何影響 MCI 病程及潛在變化的機制有著重要意義。
綜上所述，我們回顧了基于復雜網絡和多模態數據的 MCI 患者腦結構和腦功能網絡的近期研究，探索全腦網絡存在失調的圖論證據。隨著未來影像技術、統計方法和大尺度多模態數據整合技術的發展，MCI 患者的網絡描述將提供更全面的視角探索發病機制，未來基于網絡拓撲屬性預測疾病并調整治療方案將成為現實。
引言
隨著老齡化社會的來臨，作為老年期癡呆最常見類型的阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）已嚴重危害到全球公共健康[1]。證據表明，每年有 10%～15% 的介于年齡相關性記憶損害和癡呆間過渡狀態的輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）患者進展為 AD[2]。因此，及早發現 MCI 階段的特征性改變，對 AD 的早期診斷、預后判斷及最優治療方案的選擇有著重要意義。
根據復雜網絡理論，大腦網絡可以抽象地分為具有拓撲屬性意義的腦結構網絡和功能網絡，其中腦結構網絡主要反映大腦生理結構，一般通過結構磁共振成像（structural magnetic resonance imaging，sMRI）的形態學指標或彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）的纖維束追蹤構建；腦功能網絡主要研究腦功能區神經活動的協作關系，可以基于功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）或腦電圖（electroencephalography，EEG）神經活動的相互依賴關系構建。作為科學計算的一個分支，圖論通過定義腦網絡節點和邊對腦網絡拓撲結構進行量化。特別是“小世界”屬性的引入，為大腦結構分割和功能整合提供了新的依據。研究表明，AD 患者與 MCI 患者大尺度腦網絡拓撲結構出現異常改變，其小世界屬性參數發生衰減[3]，這可為早期診斷病情提供新的臨床指標，使 AD 預防關口前移。
本文首先介紹了基于圖論的腦網絡分析的基本模型和參數，其次回顧了近年來基于圖論分析 MCI 患者腦結構、功能網絡失調及功能/結構網絡聯合協變失調的最新進展，最后總結了當前研究中存在的限制和挑戰。
1 基于圖論的全腦網絡描述
1.1 全腦網絡構建的圖論模型
圖論是應用十分廣泛的數學分支，能夠提供強大的模型分析方法，可為功能網絡或結構網絡提供通用描述參數，近年來廣泛應用于復雜腦網絡研究[4]。
在圖論中，由圖表述的復雜網絡由節點和連接節點的邊構成。對于腦網絡，節點代表大腦的結構區域。目前，大部分腦網絡研究利用圖像體素或自動解剖標識模板劃分大腦節點。邊定義為節點間的結構或功能連接關系，具體連接取決于不同的數據模態。fMRI 構建邊通過小波相關或皮爾森相關等線性方法和同步似然性等非線性方法來度量不同節點神經活動間的動態協調性[5]，sMRI 構建邊根據感興趣區域間的皮層厚度或灰質體積的相關性來定義[6]，DTI 構建邊則依賴于腦區間白質纖維束的存在與否及其數目、密度和各向異性分數（frac-tional anisotropy，FA）等[7]。腦網絡的節點和邊形成網絡關系矩陣，進而利用圖論方法進行拓撲屬性分析。
1.2 拓撲參數描述
針對建立的全腦網絡，現有研究一般從以下特征參數進行全腦網絡描述：聚類系數（clustering coefficient，Cp）、局部效率（local efficiency，Eloc）和模塊化（modularity，Q）等功能分化指標，特征路徑長度（characteristic path length，Lp）和全局效率（global efficiency，Eglob）等功能整合指標，節點度（degree，ki）、核心節點（hub）和介數中心度（bet-weenness centrality，Nbc）等節點指標以及小世界網絡屬性（Small-world，σ）。
功能分化指標評估大腦對相互連接的局部區域信息的處理能力，網絡的 Cp 衡量了網絡內局部區域信息傳輸能力，Q 則表征網絡模塊化的程度。同時，還用 Eloc 描述區域內信息傳送的快慢。功能整合指標衡量大腦從各分布腦區快速整合信息的能力，其中 Lp 度量了網絡的全局傳輸能力，Lp 越短，腦區間傳遞信息的速度就越快，Eglob就越高，從而為全腦網絡功能整合奠定基礎。大腦區域特性可以通過節點中心度來衡量，中心度最大的節點認為是網絡核心節點，節點度是最簡單的中心度度量。此外，Humphries 等 [8] 將標準化的聚類系數 γ 與標準化的特征路徑長度 λ 之比定義為小世界參數 σ，當 σ>1 時，網絡即具有“小世界”屬性。小世界拓撲結構是網絡功能分化和整合的優化平衡反應。研究表明，正常人群腦結構網絡和功能網絡均表現出小世界特性，即具備高效整合信息的短路徑分布屬性和快速分化模塊的局部連通性 能力[9]。
2 MCI患者全腦網絡拓撲屬性失調
回顧 MCI 患者全腦網絡研究，我們發現不論是采用 sMRI 或 DTI 構建腦結構網絡，還是 EEG 或 fMRI 構建腦功能網絡，其拓撲結構較正常對照組均存在異常改變，均顯示出網絡屬性失調特征。
2.1 MCI患者腦結構網絡失調
2.1.1 基于 sMRI 的全腦網絡失調 基于 sMRI 數據，研究者大多利用灰質體積或皮層厚度等分析腦結構網絡差異。Yao 等[10]采用灰質體積構建 MCI 患者、AD 患者及正常對照組的腦結構網絡，發現三組均存在小世界特性，而 AD 患者的Cp最大，Lp最長，其小世界網絡屬性最差；MCI 患者的Cp和Lp介于 AD 患者與正常對照組之間，從而證實了MCI患者由正常老年人過渡到 AD 患者過程中小世界參數發生改變。Phillips 等[11]利用皮層厚度構建腦結構網絡也發現，MCI 患者 σ 處于中間狀態，但相對大小取決于相關策略。同時，Yao 等還發現，顳中回、上顳極、舌回、海馬回等區域在 MCI 患者腦網絡中不再作為核心節點，而這些區域大多屬于大腦進行認知處理的默認模式網絡。另外，Li 等[12]發現腦溝深度可為 sMRI 構建腦網絡提供新手段，其構建的 MCI 患者網絡屬性與利用皮層厚度構建的類似。
上述研究分別采用三種不同的形態學參數構建基于sMRI的腦結構網絡，證實了MCI患者在sMRI層面存在異常的拓撲結構，且小世界屬性介于AD與正常對照之間。結論的差異可能由于網絡構建的方法不同導致。
2.1.2 基于 DTI 的全腦網絡失調 DTI 技術以非侵入的方式無創地研究大腦白質纖維變化，可利用白質纖維束追蹤重建腦結構網絡。Bai 等[13]采用確定性纖維追蹤算法和圖論探索遺忘型認知功能障礙（amnestic mild cognitive impairment，aMCI）患者腦網絡拓撲結構異常，發現 aMCI 患者網絡強度和Eglob降低，Lp增強，額葉和頂葉的 10 個區域 Eloc下降，反映出白質纖維束完整度降低，腦區遠距離信息傳輸能力降低，網絡整合能力減弱。Daianu 等[14-15]研究發現相對于正常被試，MCI 患者節點度、效率、Lp等參數與病情呈負相關，其值介于正常被試和 AD 患者之間，且 MCI 患者腦結構網絡失調更易發生在節點連接稀疏的區域。Zhang 等[16]通過測量腦區間平均彌散率的相關性建立腦網絡，觀察到 aMCI 患者Lp和Cp增加，σ 下降，另外網絡平均連接度處于 AD 患者和正常被試之間。
上述研究基于不同的邊加權策略構建彌散加權結構網絡。具體來說，兩篇研究發現 MCI 患者小世界屬性下降，整合能力降低，即 Eglob降低，Lp增強；一篇研究發現 MCI 患者分化能力增強，即Cp增加；另外，研究進一步證實 MCI 患者部分拓撲屬性參數也介于 AD 患者與正常對照之間。個別的結論差異可能由于在方法上分區模板及加權策略不同導致。
2.2 MCI患者腦功能網絡失調
2.2.1 基于 EEG 的全腦網絡失調 EEG 時間分辨率高，是最早構建大腦功能網絡的數據。Vecchio 等[17]發現在 γ、δ、θ、β1 和 β2 頻段，正常被試 σ 最高，MCI 患者次之，AD 患者最差。Lu 等[18-19]構建 6 頻段功能網絡，發現腦區間功能連接性越強、Cp 越大或 Lp 越短，MCI 患者隨病程發展認知能力退化得越輕；同時，相較于低頻段網絡，高頻網絡中呈現更多腦區的功能連接與 MCI 患者簡易精神狀態檢查表評分（Mini-Mental State Examination，MMSE）顯著相關，且相對輕度 AD 患者，MCI患者在 γ、θ、δ 和 β2 頻段有較高的Cp、Eloc和Eglob，以及較小的Lp。另外，Miraglia 等[20]發現睜眼和閉眼兩種狀態下，MCI 患者腦網絡 σ 均介于正常被試和 AD 患者網絡之間，且在低頻段處（θ 和 δ），MCI 患者閉眼腦網絡接近正常人群網絡，睜眼腦網絡接近 AD 患者網絡，睜眼狀態的 MCI 患者網絡 σ 比閉眼狀態有所下降，這與 Tóth 等[21]觀察一致，即 MCI 患者執行認知任務中腦網絡受影響的頻段處于 θ 和 δ 處。
上述研究基于 EEG 腦區信號的時域相關性構建功能網絡，發現 MCI 患者腦功能網絡拓撲參數與頻段緊密相關，尤其是在 γ、δ、θ 及 β 等頻段處，小世界屬性介于 AD 患者與正常對照之間。
2.2.2 基于 fMRI 的全腦網絡失調 fMRI 可反映大腦連續的、有組織的腦活動，通過其在各腦區之間高度的相關性，組成接近真實的功能性網絡。大部分研究發現 MCI 患者在默認網絡（default mode network，DMN）區域網絡連接異常。基于種子分析方法，Gardini 等[22]發現相對于正常被試，MCI 患者在內側前額葉和后扣帶回 DMN 網絡及后扣帶回與海馬旁回 DMN 網絡連接增強，從而導致 MCI 患者語義記憶障礙。Wang 等[23]分四個尺度評價 aMCI 患者靜息態功能連接程度，發現網絡連接受影響的 27 個腦區中絕大部分屬于 DMN 網絡，且相對于正常組，aMCI 患者在 0.031～0.063 Hz 尺度內網絡連接下降，Lp顯著增加，Q 下降，與聽覺語言學習測試及識別能力呈負相關。Bai 等[24] 觀察到相較于正常被試，MCI 患者 Cp 和 Lp 較大，處理遠距離腦區信息傳輸能力下降，σ 降低。Liu 等[25] 研究發現MCI患者 Eglob 下降，Cp 與 MMSE 相關。
上述研究表明了 MCI 患者在 fMRI 層面也存在拓撲屬性異常，其中，三篇研究發現 MCI 患者腦功能網絡整合能力下降，即 Lp 增加，Eglob 下降；一篇研究發現分化能力下降，即 Q 下降；還有研究發現分化能力有所增強，即 Cp 增加。分離的結果可能是由于在方法上研究中選用的皮爾森相關或偏相關的邊連接算法及高或低分辨率節點定義模板不同導致。
2.3 MCI患者腦功能/結構網絡聯合協變研究
近年來，許多研究利用兩種獨立模態數據，分別構建腦結構和功能網絡，從而探索腦功能區之間結構連接的關系。
基于 DTI/fMRI，Sun 等[26]在研究 aMCI 患者腦功能與結構網絡間關系時發現兩者的連接不是一對一關系，即結構上未連接的邊也可能在功能網絡上呈現連接強度，意味著兩個無直接連接的功能腦區可能通過第三個腦區間接連接。另外研究者發現 AD 患者結構和功能連接相關性比 MCI 患者均有下降，進一步印證了 AD 患者存在腦區“失連接”狀態[27]。Zhu 等[28]融合 MCI 患者腦結構及功能網絡產生連接標記，可以較準確地區分 MCI 患者和正常組（準確率達到 95%）。Wang 等[29]利用測量靜息態 fMRI 的體素鏡像同倫連接（voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC），發現前額葉皮層等腦前區 VMHC 下降，呈現 AD 最小、MCI 次之、正常最大的狀態，利用 DTI 分析發現胼胝體的腦白質改變最顯著，其參數與前額葉皮層的 VMHC 呈正相關，進而證明了腦結構網絡和功能網絡可協同連接。此外，利用 DTI/EEG，Vecchio 等[30]分析 MC I患者基于 DTI 胼胝體的結構異常與基于 EEG 的腦整合功能（以Lp為度量）的相關性，發現 FA 降低與功能網絡 δ 頻段 Lp上升和 α 頻段 Lp下降相關，證明全局功能測量可以反映腦區間纖維數量。
上述研究中均利用兩種不同模態的數據構建腦結構網絡和功能網絡，通過兩種網絡的耦合及對比進一步發現 MCI 患者腦結構/功能的協變特性，從而更好地理解 MCI 大腦的病理生理機制。
3 限制和展望
目前關于 MCI 的全腦網絡研究還處于起步階段，大部分研究表明 MCI 患者拓撲屬性下降，且介于 AD 患者和正常對照之間。盡管如此，基于圖論的分析還存在不一致現象，離散的參數差異和抽象的圖論變量限制了神經生理學上的進一步解釋。
首先網絡構建方法影響拓撲參數結果。目前，在大尺度上構建符合大腦工作機制的腦結構和功能網絡缺乏統一的方法，而且網絡節點和邊的定義沒有金標準。研究證明，不同的定義策略將會影響腦網絡屬性[31]。另外，構建過程中閾值選擇與網絡類型也會影響拓撲參數。其次，不同的數據模態和來源將影響拓撲參數結果。基于不同數據模態構建的腦網絡并不同構，各自反映其特定的時空分辨率。此外，各研究者選擇的不同來源的患者，由于其年齡、MMSE、病情所處時期等差異，使研究結果較難統一，從而反映出 MCI 的異質性。
在基于圖論進行 MCI 患者腦網絡分析中，研究者未來還面臨著諸多挑戰和未解問題。其一，從非同構的多模態數據尋求 MCI 患者腦功能/結構網絡連接的關聯性仍是未來研究的一個課題。其二，基于 MCI 患者不同病程的“最小生長樹”腦網絡分析也將是未來研究的一個方向。其三，研究表明 MCI 患者載脂蛋白 E（apolipoprotein E，APOE）ε4 等位基因攜帶者更易進展為 AD，因此，進一步研究基因攜帶者腦網絡屬性對探討 ε4 如何影響 MCI 病程及潛在變化的機制有著重要意義。
綜上所述，我們回顧了基于復雜網絡和多模態數據的 MCI 患者腦結構和腦功能網絡的近期研究，探索全腦網絡存在失調的圖論證據。隨著未來影像技術、統計方法和大尺度多模態數據整合技術的發展，MCI 患者的網絡描述將提供更全面的視角探索發病機制，未來基于網絡拓撲屬性預測疾病并調整治療方案將成為現實。