利用磁共振(MR)圖像對阿爾茨海默病(AD)和健康對照(NC)進行分類識別,比較雙側海馬在分類識別中的意義。選取AD患者和NC各25人,采用灰度共生矩陣和游程長矩陣提取每位受試者的海馬部位的三維紋理特征。通過篩選得到組間存在顯著差異的紋理特征參量,對主成分分析、線性判別分析和非線性判別分析3種方法得到的識別結果進行比較。利用反向傳播(BP)神經網絡建立識別模型,對AD和NC進行分類識別,采用相關性分析比較雙側海馬紋理參數與簡明智力狀態檢查(MMSE)評分的相關性。結果顯示使用神經網絡模型的非線性判別分析的分類識別正確率最高,右側海馬分類識別的正確率均高于左側。兩側海馬的紋理特征與MMSE評分均具有相關性且右側海馬的相關性系數均大于左側。利用三維紋理特征的神經網絡模型可分類識別AD組和NC組,并且采用右側海馬進行分類識別可能更有利于AD的診斷。
引用本文: 于魯, 夏翃, 劉衛芳. 基于磁共振圖像海馬三維紋理特征的阿爾茨海默病及健康對照的分類研究. 生物醫學工程學雜志, 2016, 33(6): 1090-1094. doi: 10.7507/1001-5515.20160174 復制
引言
阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一種原因未明的原發性退行性腦病變疾病,多發于老年期,是老年期癡呆中最常見的類型。此病發病隱匿,在數年之內緩慢而穩定地進展。主要病理基礎是大腦萎縮,主要病理特點是老年斑、神經纖維纏結和廣泛的海馬神經元缺失。利用核磁共振成像(magnetic resonance image,MRI)對海馬進行形態學測量顯示AD患者海馬體積有所減小[1]。通過MRI研究顯示在AD發病早期甚至出現臨床癥狀前即有情景記憶(autobiographical memory,AM)的喪失,可能與海馬的部分萎縮有關[2]。并且有研究顯示海馬萎縮是AD的早期標志[3]。
隨著AD患者的逐年增加,醫療工作者需要找到一種準確的、低成本的、非侵入式的AD診斷方法。目前AD確診的“金標準”為病理診斷;認知-精神量表是評價有無癡呆以及癡呆嚴重程度的重要手段;而MRI經常在AD中被用來測量腦部萎縮的狀態,是AD診斷的重要工具,可以提高AD診斷的準確率[4]。
AD的臨床診斷大多是出現了癡呆癥狀后,采用認知-精神量表評估及影像學檢查等方法進行,其中簡明智力狀態檢查(Mini-Mental State Examination,MMSE)量表具有較好的篩查癡呆的效果,是目前國際上普遍使用的認知功能障礙篩查工具之一。其總分為30分,一般情況下健康老人評分大于27分,AD患者評分小于24分,該評分受年齡和文化程度影響,存在一定差別。近年來,將MR 圖像的紋理特征,特別是三維紋理特征用于疾病的分析,取得了一些成果。Zhang等[5]的研究就顯示MR圖像三維紋理分析可以顯示AD與健康對照(normal control,NC)之間細微的紋理差異,并且紋理特征與MMSE評分之間具有顯著相關性。
本研究提取AD患者和NC雙側海馬的三維紋理特征,通過篩選得到紋理特征參量,采用主成分分析(primary component analysis,PCA)、線性判別分析(linear discriminant analysis,LDA)和非線性判別分析(nonlinear discriminant analysis,NDA)三種方法進行數據預處理,并對結果進行分析比較。在此基礎上進一步建立基于反向傳播(back propagation,BP)算法的神經網絡識別模型,對AD組和NC組進行分類識別,比較雙側海馬的紋理特征差異,以期探索AD診斷的新方法。
1 資料和方法
1.1 研究對象
本研究數據來自于首都醫科大學宣武醫院放射影像科,選取經臨床確診的AD患者和年齡、性別與之匹配的NC的MR圖像各25例,共計50例樣本,獲得所有受試對象的知情同意。AD的診斷采用由美國國立神經病語言障礙卒中研究所和阿爾茨海默病及相關疾病學會(The National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and The Alzheimer’s Disease and Related Disorders Associations,NINCDS-ADRDA)1984年制定的診斷標準。
MR圖像采用德國西門子公司3T掃描儀對所有受試者進行頭顱矢狀位3D磁化準備快速梯度回波(MP-RAGE)TIWI掃描。TR/TE=2 000/2 ms。反轉時間Tl=900 ms。反轉角9°,成像視野240 mm×220 mm,矩陣256×224。層厚1 mm,無層間距,共176層。研究對象基本信息如表 1所示。

1.2 感興趣區的選取
本研究采用MaZda軟件(波蘭科技大學開發的圖像處理軟件)在臨床影像學專家指導下選取海馬作為感興趣區(regions of interest,ROI)。以矢狀位圖像作為參考,在冠狀位圖像上連續手動分割出左右側海馬,每個海馬ROI包括海馬、齒狀回和下托,冠狀位圖像ROI包含30層(見圖 1)。

圖中綠色區域為左側海馬,紅色區域為右側海馬
Figure1. Hippocampus structure diagramgreen area for the left hippocampus,and red area for the right hippocampus
1.3 三維紋理分析
本研究采用灰度共生矩陣和游程長矩陣,對每位受試者海馬ROI分別提取0°、45°、90°、135°和Z方向(垂直于每層ROI方向)的三維紋理參數,每個方向16個。分別計算每個ROI在5個方向上的平均紋理參數,包括能量、對比度、相關、平方和、逆差矩、和均值、和方差、和熵、熵、差方差、差熵、游程長不均勻度因子、灰度不均勻度因子、長游程因子、短游程因子及行程比,所有參數均由MaZda軟件運算后得出。
1.4 統計學分析
對所提取的紋理參數采用SPSS 17.0進行t檢驗,選取AD和NC兩組之間具有顯著差異的紋理參數。對雙側海馬均有差異的紋理參數與MMSE評分進行相關性分析。以α=0.01為檢驗水準。
1.5 數據預處理與分類識別
本研究進行兩類樣本AD與NC的分類判別分析。對篩選后的紋理特征參數采用多種方法進行預處理分析,包括PCA、LDA和NDA三種。PCA方法通過線性變換把給定的一組相關變量變換成另一組不相關的變量,使第一變量具有最大的方差,稱為第一主成分,第二變量的方差次大,并且和第一變量不相關,稱為第二主成分。依次類推,i個變量就有i個主成分,它能減少數據的維數,并使提取成分與原始數據的誤差在均方意義上達到最小,所以常被用于數據的壓縮和模式識別的特征提取。LDA方法先對訓練數據進行降維,然后找出一個線性判別函數,是基于子空間的一種經典方法。NDA方法則是根據樣本建立非線性判別函數進行判別。在此基礎上進一步將25個樣本分為訓練集(15個)和測試集(10個),建立BP神經網絡模型,進行樣本的分類識別。
2 結果
2.1 三維紋理特征
經方差分析,篩選兩組間具有顯著差異的紋理特征參數作為分類識別的特征參量,左側海馬包括能量、對比度、相關、平方和、逆差距、和方差、和熵、熵、差方差、差熵、灰度不均勻因子、長游程因子、短游程因子、行程比,共計14個特征參量;右側海馬包括能量、對比度、平方和、逆差距、和方差、和熵、熵、差方差、差熵、灰度不均勻度因子、長游程因子、短游程因子及行程比,共計13個特征量。兩組樣本各三維紋理特征的平均值、標準差及統計學分析結果見表 2。

2.2 分類識別
對所有樣本采用PCA、LDA、NDA三種方法的分類結果如表 3所示。可以看出PCA方法和LDA方法效果均較差,NDA的分類效果最好;而且,右側海馬的分類結果比左側好,各方法分類正確率均高于左側。

分別從左側海馬每類樣本中隨機選取15個樣本作為訓練集樣本,其余10個樣本作為測試集樣本,右側海馬與左側海馬選取相同的15個樣本作為訓練集樣本,其余10個樣本作為測試集樣本,利用神經網絡建立識別模型。訓練集和測試集的分類正確率如表 4所示。

從中可以看出訓練集的分類正確率均在90%以上,右側海馬測試集的分類正確率為95.00%,大大高于左側的70.00%,說明右側海馬的分類效果較左側更好。
2.3 相關性分析
選取雙側海馬均有統計學意義的紋理參數共13個與MMSE評分進行相關性分析,結果如表 5所示,其中r為相關系數。可以看出左側和右側海馬的13個紋理參數均與MMSE相關,而且均有統計學意義;右側海馬所有參數與MMSE的相關系數r的絕對值均大于左側海馬。

3 討論
隨著MR的飛速發展,多種成像技術相繼涌現,例如功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)、磁敏感加權成像(susceptibility weighted imaging,SWI)、彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)、磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy,MRS)等,均可無創地對大腦結構和功能進行多方面的評價,為AD診斷提供了重要的影像學依據。MR技術可以用于全身各組織的診斷,尤其是顱腦,但通過常規MRI難以明確AD發病早期階段影像學變化的特點。紋理分析是醫學圖像后處理的重要手段,能定量地顯示圖像像素值及其排列方式的細微變化,被稱為圖像的放大鏡和顯微鏡,目前常用來提取圖像中組織細微的病理變化。因此,本研究采用MR圖像,利用MaZada軟件進行圖像后處理,以期對AD診斷起到輔助作用。
在數據預處理中,PCA方法因為維數的降低,使得數據的分離性變得不明顯,因此由幾個主成分形成的空間并不一定是用于判別的最好空間。LDA的方法可以彌補PCA方法的不足,可以壓制與判別無關的差異。但是LDA算法也存在差異,當樣本線性不可分時,LDA算法無法提取出隱藏在圖像中的非線性結構信息,無法獲得理想的分類效果。NDA算法彌補了LDA算法的不足,當樣本整體為非線性結構時,局部結果可以近似看成線性結構,不僅能夠保持樣本的局部非線性結構,同時保證類內的分布緊湊,類間具有最好的可分性。本研究中無論是左側海馬還是右側海馬,其分類正確率均為NDA最佳,與我們前期的研究結果相一致[6]。
神經網絡是模擬人類大腦行為而設計的一種模型。它被廣泛應用在模式識別、工程、經濟、自動化等領域。它可以充分逼近任意復雜的線性關系、具有很強的容錯性,可以學習和自適應不確定的關系等等而具有獨特的優越性。本研究采用MaZda紋理分析軟件先提取圖像紋理特征,然后通過其內b11軟件建立神經網絡模型,對AD組和NC組進行模式識別。研究結果表明,兩組之間的訓練集分類正確率均在90%以上,測試集分類正確率均在70%以上。說明建立神經網絡模型可以對AD和NC進行很好的區分。
有研究顯示AD患者腦部會在海馬、胼胝體、內嗅皮質、小腦、額葉等多個區域發生形態學改變,這些部位是萎縮較為明顯的區域,極有可能是AD早期萎縮的好發部位[7-10]。AD的主要病因是患者大腦的海馬區和皮質區中Aβ多肽異常聚集形成老年腦斑。海馬屬于大腦邊緣系統,包括CA1、CA2、CA3、CA4區,AD患者海馬內各區萎縮程度CA1>CA2>CA3,可能與神經纖維纏結程度有關[11]。在神經退行性疾病中,氧化應激被認為是一個重要的病理過程,在Tau蛋白的過度磷酸化和神經元纖維的纏結以及異常蛋白質的沉積等病理過程中發揮作用,AD患者額葉及海馬組織的氧化應激尤其劇烈[12]。以上病理改變會引起MR圖像灰度值的變化。有學者通過對鼠的研究推測人的雙側海馬會有功能上的不同,例如左側海馬對語義信息更為敏感,而右側海馬對視覺信息更為敏感[13]。也有研究發現AD患者雙側海馬的改變也不完全相同,右側的萎縮程度較左側更為嚴重[14-15]。本研究也顯示左右側海馬之間提取的有差異的紋理參數并不完全相同,對于相同的訓練集和測試集,左側海馬和右側海馬分類正確率存在差異,右側分類效果好于左側,特別是測試集的分類正確率右側(95.00%)大大高于左側(70.00%)。對雙側海馬選取相同的紋理參數與MMSE評分進行相關性分析,結果顯示,二者具有相關性,而且右側海馬所有紋理參數的相關系數均高于左側。
本研究由于樣本數量有限,下一步可在擴大樣本量的基礎上對分類方法和雙側海馬的紋理特征做進一步的研究。
引言
阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一種原因未明的原發性退行性腦病變疾病,多發于老年期,是老年期癡呆中最常見的類型。此病發病隱匿,在數年之內緩慢而穩定地進展。主要病理基礎是大腦萎縮,主要病理特點是老年斑、神經纖維纏結和廣泛的海馬神經元缺失。利用核磁共振成像(magnetic resonance image,MRI)對海馬進行形態學測量顯示AD患者海馬體積有所減小[1]。通過MRI研究顯示在AD發病早期甚至出現臨床癥狀前即有情景記憶(autobiographical memory,AM)的喪失,可能與海馬的部分萎縮有關[2]。并且有研究顯示海馬萎縮是AD的早期標志[3]。
隨著AD患者的逐年增加,醫療工作者需要找到一種準確的、低成本的、非侵入式的AD診斷方法。目前AD確診的“金標準”為病理診斷;認知-精神量表是評價有無癡呆以及癡呆嚴重程度的重要手段;而MRI經常在AD中被用來測量腦部萎縮的狀態,是AD診斷的重要工具,可以提高AD診斷的準確率[4]。
AD的臨床診斷大多是出現了癡呆癥狀后,采用認知-精神量表評估及影像學檢查等方法進行,其中簡明智力狀態檢查(Mini-Mental State Examination,MMSE)量表具有較好的篩查癡呆的效果,是目前國際上普遍使用的認知功能障礙篩查工具之一。其總分為30分,一般情況下健康老人評分大于27分,AD患者評分小于24分,該評分受年齡和文化程度影響,存在一定差別。近年來,將MR 圖像的紋理特征,特別是三維紋理特征用于疾病的分析,取得了一些成果。Zhang等[5]的研究就顯示MR圖像三維紋理分析可以顯示AD與健康對照(normal control,NC)之間細微的紋理差異,并且紋理特征與MMSE評分之間具有顯著相關性。
本研究提取AD患者和NC雙側海馬的三維紋理特征,通過篩選得到紋理特征參量,采用主成分分析(primary component analysis,PCA)、線性判別分析(linear discriminant analysis,LDA)和非線性判別分析(nonlinear discriminant analysis,NDA)三種方法進行數據預處理,并對結果進行分析比較。在此基礎上進一步建立基于反向傳播(back propagation,BP)算法的神經網絡識別模型,對AD組和NC組進行分類識別,比較雙側海馬的紋理特征差異,以期探索AD診斷的新方法。
1 資料和方法
1.1 研究對象
本研究數據來自于首都醫科大學宣武醫院放射影像科,選取經臨床確診的AD患者和年齡、性別與之匹配的NC的MR圖像各25例,共計50例樣本,獲得所有受試對象的知情同意。AD的診斷采用由美國國立神經病語言障礙卒中研究所和阿爾茨海默病及相關疾病學會(The National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and The Alzheimer’s Disease and Related Disorders Associations,NINCDS-ADRDA)1984年制定的診斷標準。
MR圖像采用德國西門子公司3T掃描儀對所有受試者進行頭顱矢狀位3D磁化準備快速梯度回波(MP-RAGE)TIWI掃描。TR/TE=2 000/2 ms。反轉時間Tl=900 ms。反轉角9°,成像視野240 mm×220 mm,矩陣256×224。層厚1 mm,無層間距,共176層。研究對象基本信息如表 1所示。

1.2 感興趣區的選取
本研究采用MaZda軟件(波蘭科技大學開發的圖像處理軟件)在臨床影像學專家指導下選取海馬作為感興趣區(regions of interest,ROI)。以矢狀位圖像作為參考,在冠狀位圖像上連續手動分割出左右側海馬,每個海馬ROI包括海馬、齒狀回和下托,冠狀位圖像ROI包含30層(見圖 1)。

圖中綠色區域為左側海馬,紅色區域為右側海馬
Figure1. Hippocampus structure diagramgreen area for the left hippocampus,and red area for the right hippocampus
1.3 三維紋理分析
本研究采用灰度共生矩陣和游程長矩陣,對每位受試者海馬ROI分別提取0°、45°、90°、135°和Z方向(垂直于每層ROI方向)的三維紋理參數,每個方向16個。分別計算每個ROI在5個方向上的平均紋理參數,包括能量、對比度、相關、平方和、逆差矩、和均值、和方差、和熵、熵、差方差、差熵、游程長不均勻度因子、灰度不均勻度因子、長游程因子、短游程因子及行程比,所有參數均由MaZda軟件運算后得出。
1.4 統計學分析
對所提取的紋理參數采用SPSS 17.0進行t檢驗,選取AD和NC兩組之間具有顯著差異的紋理參數。對雙側海馬均有差異的紋理參數與MMSE評分進行相關性分析。以α=0.01為檢驗水準。
1.5 數據預處理與分類識別
本研究進行兩類樣本AD與NC的分類判別分析。對篩選后的紋理特征參數采用多種方法進行預處理分析,包括PCA、LDA和NDA三種。PCA方法通過線性變換把給定的一組相關變量變換成另一組不相關的變量,使第一變量具有最大的方差,稱為第一主成分,第二變量的方差次大,并且和第一變量不相關,稱為第二主成分。依次類推,i個變量就有i個主成分,它能減少數據的維數,并使提取成分與原始數據的誤差在均方意義上達到最小,所以常被用于數據的壓縮和模式識別的特征提取。LDA方法先對訓練數據進行降維,然后找出一個線性判別函數,是基于子空間的一種經典方法。NDA方法則是根據樣本建立非線性判別函數進行判別。在此基礎上進一步將25個樣本分為訓練集(15個)和測試集(10個),建立BP神經網絡模型,進行樣本的分類識別。
2 結果
2.1 三維紋理特征
經方差分析,篩選兩組間具有顯著差異的紋理特征參數作為分類識別的特征參量,左側海馬包括能量、對比度、相關、平方和、逆差距、和方差、和熵、熵、差方差、差熵、灰度不均勻因子、長游程因子、短游程因子、行程比,共計14個特征參量;右側海馬包括能量、對比度、平方和、逆差距、和方差、和熵、熵、差方差、差熵、灰度不均勻度因子、長游程因子、短游程因子及行程比,共計13個特征量。兩組樣本各三維紋理特征的平均值、標準差及統計學分析結果見表 2。

2.2 分類識別
對所有樣本采用PCA、LDA、NDA三種方法的分類結果如表 3所示。可以看出PCA方法和LDA方法效果均較差,NDA的分類效果最好;而且,右側海馬的分類結果比左側好,各方法分類正確率均高于左側。

分別從左側海馬每類樣本中隨機選取15個樣本作為訓練集樣本,其余10個樣本作為測試集樣本,右側海馬與左側海馬選取相同的15個樣本作為訓練集樣本,其余10個樣本作為測試集樣本,利用神經網絡建立識別模型。訓練集和測試集的分類正確率如表 4所示。

從中可以看出訓練集的分類正確率均在90%以上,右側海馬測試集的分類正確率為95.00%,大大高于左側的70.00%,說明右側海馬的分類效果較左側更好。
2.3 相關性分析
選取雙側海馬均有統計學意義的紋理參數共13個與MMSE評分進行相關性分析,結果如表 5所示,其中r為相關系數。可以看出左側和右側海馬的13個紋理參數均與MMSE相關,而且均有統計學意義;右側海馬所有參數與MMSE的相關系數r的絕對值均大于左側海馬。

3 討論
隨著MR的飛速發展,多種成像技術相繼涌現,例如功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)、磁敏感加權成像(susceptibility weighted imaging,SWI)、彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)、磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy,MRS)等,均可無創地對大腦結構和功能進行多方面的評價,為AD診斷提供了重要的影像學依據。MR技術可以用于全身各組織的診斷,尤其是顱腦,但通過常規MRI難以明確AD發病早期階段影像學變化的特點。紋理分析是醫學圖像后處理的重要手段,能定量地顯示圖像像素值及其排列方式的細微變化,被稱為圖像的放大鏡和顯微鏡,目前常用來提取圖像中組織細微的病理變化。因此,本研究采用MR圖像,利用MaZada軟件進行圖像后處理,以期對AD診斷起到輔助作用。
在數據預處理中,PCA方法因為維數的降低,使得數據的分離性變得不明顯,因此由幾個主成分形成的空間并不一定是用于判別的最好空間。LDA的方法可以彌補PCA方法的不足,可以壓制與判別無關的差異。但是LDA算法也存在差異,當樣本線性不可分時,LDA算法無法提取出隱藏在圖像中的非線性結構信息,無法獲得理想的分類效果。NDA算法彌補了LDA算法的不足,當樣本整體為非線性結構時,局部結果可以近似看成線性結構,不僅能夠保持樣本的局部非線性結構,同時保證類內的分布緊湊,類間具有最好的可分性。本研究中無論是左側海馬還是右側海馬,其分類正確率均為NDA最佳,與我們前期的研究結果相一致[6]。
神經網絡是模擬人類大腦行為而設計的一種模型。它被廣泛應用在模式識別、工程、經濟、自動化等領域。它可以充分逼近任意復雜的線性關系、具有很強的容錯性,可以學習和自適應不確定的關系等等而具有獨特的優越性。本研究采用MaZda紋理分析軟件先提取圖像紋理特征,然后通過其內b11軟件建立神經網絡模型,對AD組和NC組進行模式識別。研究結果表明,兩組之間的訓練集分類正確率均在90%以上,測試集分類正確率均在70%以上。說明建立神經網絡模型可以對AD和NC進行很好的區分。
有研究顯示AD患者腦部會在海馬、胼胝體、內嗅皮質、小腦、額葉等多個區域發生形態學改變,這些部位是萎縮較為明顯的區域,極有可能是AD早期萎縮的好發部位[7-10]。AD的主要病因是患者大腦的海馬區和皮質區中Aβ多肽異常聚集形成老年腦斑。海馬屬于大腦邊緣系統,包括CA1、CA2、CA3、CA4區,AD患者海馬內各區萎縮程度CA1>CA2>CA3,可能與神經纖維纏結程度有關[11]。在神經退行性疾病中,氧化應激被認為是一個重要的病理過程,在Tau蛋白的過度磷酸化和神經元纖維的纏結以及異常蛋白質的沉積等病理過程中發揮作用,AD患者額葉及海馬組織的氧化應激尤其劇烈[12]。以上病理改變會引起MR圖像灰度值的變化。有學者通過對鼠的研究推測人的雙側海馬會有功能上的不同,例如左側海馬對語義信息更為敏感,而右側海馬對視覺信息更為敏感[13]。也有研究發現AD患者雙側海馬的改變也不完全相同,右側的萎縮程度較左側更為嚴重[14-15]。本研究也顯示左右側海馬之間提取的有差異的紋理參數并不完全相同,對于相同的訓練集和測試集,左側海馬和右側海馬分類正確率存在差異,右側分類效果好于左側,特別是測試集的分類正確率右側(95.00%)大大高于左側(70.00%)。對雙側海馬選取相同的紋理參數與MMSE評分進行相關性分析,結果顯示,二者具有相關性,而且右側海馬所有紋理參數的相關系數均高于左側。
本研究由于樣本數量有限,下一步可在擴大樣本量的基礎上對分類方法和雙側海馬的紋理特征做進一步的研究。