睡眠呼吸暫停綜合征（SAS）是一種發病率高且危害巨大的睡眠疾病，其病理機制復雜，診治困難，從單一或少量生理信號中挖掘SAS的特征信息是近年來睡眠疾病研究的熱點。本文基于腦電（EEG）的非平穩和非線性特性，采用去趨勢波動分析（DFA）對SAS患者和健康人的睡眠腦電進行研究。研究發現，SAS患者和健康人睡眠腦電的標度指數α隨著睡眠加深逐漸增大，而在快速眼動期（REM）則下降；與此同時，SAS組的標度指數在各個睡眠階段均高于對照組，兩組間存在明顯差異（P＜0.01）；采用受試者工作特征（ROC）曲線對腦電標度指數區分SAS的性能進行評價，得到SAS組和對照組的睡眠腦電標度指數最佳臨界值0.81，對應靈敏度為94.4%，特異度為99.2%，曲線下面積（AUC）為0.994。結果說明DFA標度指數用于SAS區分有很好的辨別能力和準確度，為SAS診斷提供了新的理論依據。
引用本文： 周靜, 吳效明. 睡眠呼吸暫停綜合征患者腦電的去趨勢波動分析. 生物醫學工程學雜志, 2016, 33(5): 842-846. doi: 10.7507/1001-5515.20160136 復制
引言
睡眠是人類最基本也是最重要的生理活動，合理的睡眠能幫助人們消除疲勞，調節生理機能，有利于人體的生理和心理健康。隨著現代生活節奏的加快及生活方式的改變，各種睡眠障礙性疾患的發生率大大增加，其中睡眠呼吸暫停綜合征(sleep apnea syndrome, SAS)發病率高、普及面廣、危害性大，已成為現代睡眠醫學研究的主要內容之一。SAS是指整晚7小時睡眠中出現超過30次以上的呼吸暫停或低通氣；或呼吸暫停低通氣指數(apnea hypopnea index, AHI)≥5次/小時[1]。SAS患者由于睡眠過程中頻繁發生呼吸暫停和低通氣，導致機體缺氧、心率變化、睡眠結構紊亂等，人體各生理參數會發生相應變化，通過對生理信號進行分析研究是獲得疾病相關信息的最有效方式。
腦電(electroencephalogram, EEG)反映大腦組織的電活動以及功能狀態，是睡眠醫學及睡眠研究過程中的重要工具，而EEG具有的非平穩性和非線性使得傳統的分析方法無法適用。去趨勢波動分析(detrended fluctuation analysis，DFA)能系統地去除序列中的各階趨勢，檢測序列的長程冪律相關性，適用于各種非穩態時間序列研究，如今已成功地應用于生命科學[2-4]、氣象學[5-7]、地質學[8-9]、經濟學[10-11]等多個領域。本文采用DFA法對SAS患者和健康者睡眠過程中的EEG DFA標度指數進行分析研究，探尋SAS患者睡眠EEG的特異性改變。
1 去趨勢波動分析算法
DFA是一種用于研究時間空間序列中長范圍相關性的有效方法。1994年，Peng等[12]提出了DFA算法，并用該方法檢測了DNA內部分子鏈的相關程度。在醫學領域，DFA已應用于心臟疾患、睡眠、麻醉、癲癇等方面的研究。Absil等[13]采用DFA法研究了人體的心率動態變化與健康間的關系；Gifani等[14]的研究發現，不同麻醉深度下的EEG信號的標度指數值隨麻醉深度加深而上升；Lee等[15]比較了抑郁癥患者和正常人的EEG，發現兩者的DFA標度指數存在顯著差異。研究表明，DFA法計算的標度指數值可以有效量化大腦自發振蕩的潛在動力學特征，不同節律的EEG振蕩有特異性的標度指數值[16]。
DFA算法的步驟如下：
(1)?長度為N的時間序列{x(t)}，t=1, 2, …, N, 計算其累積離差并轉換為新序列：
| $ y\left( t \right) = \sum\limits_{i = 1}^t {\left[ {x\left( i \right) - \bar x} \right]} $ |
其中，x是時間序列的平均值:
(2)?將y(t)以等長度n劃分為不重疊的m個區間，n為區間長度，即時間尺度，m為區間(或窗口)數量，為N/n的整數部分。
(3)?對每一段序列采用最小二乘法線性擬合出局部趨勢yn(t)，它可以是線性多項式、二次多項式、三次多項式或更高階，對應稱為一階去趨勢波動分析(DFA1)、二階去趨勢波動分析(DFA2)、三階去趨勢波動分析(DFA3)等。
(4)?對y(t)剔除每個區間的局部趨勢, 并計算新序列的均方根：
| $ F\left( n \right) = \sqrt {\frac{1}{N}\sum\limits_{t = 1}^N {{{\left[ {y\left( t \right) - {y_n}\left( t \right)} \right]}^2}} } $ |
(5)?改變窗口長度n的大小，重復步驟(2)、(3)和(4)，得到不同窗口長度n與其對應的平均波動F(n)的關系曲線，通常情況下F(n)隨著n增大而增大，如果時間序列存在冪律長程相關性，則在F(n)、n的雙對數圖中存在線性關系，即為長程相關現象：
| $ F\left( n \right) \propto {n^\alpha } $ |
α為標度指數，是用最小二乘法擬合的直線的斜率，如果序列服從上述冪律關系，說明原始信號中存在尺度不變性，即標度指數不隨時間窗口n的變化而變化。α的大小反映時間序列的相關性，α=0.5說明時間序列不相關，是一個獨立的隨機過程，如白噪聲；0＜α＜0.5表明時間序列呈反向相關，即某一時間段和下一時間段的變化趨勢相反；0.5＜α＜1表明時間序列呈冪律正向相關，某一時間段和下一時間段的變化趨勢相同，且α越接近于1，序列的相關性越強；α=1則表明系統具有噪聲特性；α=1.5表示源信號為布朗噪聲。
2 實驗與結果
2.1 實驗數據
本研究分別從MIT-BIH Polysomnographic Database中選擇6名SAS患者(slp03, slp04, slp14, slp16, slp59, slp61)，從The Sleep-EDF Database數據庫中選擇6名健康者(sc4002, sc4012, sc4112, st7022, st7052, st7121)的睡眠EEG信號為研究對象，分別構成SAS組和對照組。SAS組：均為男性，年齡32~51歲(平均39歲)，體重91~152 kg(平均122 kg)，AHI為43.27±11.49，EEG(C3-O1)采樣率250 Hz；對照組：2例男性，4例女性，年齡21~35歲(平均30歲)，EEG(Fpz-Cz)采樣率100 Hz。兩組數據均由專家根據睡眠分期準則(R&K)標準對每30 s的EEG信號進行睡眠階段標注。
2.2 數據預處理
將EEG信號按睡眠狀態分成三個階段：淺睡眠、深睡眠和REM(快速眼動期)，淺睡期包括S1、S2期，深睡期包括S3和S4。選取每個被試各個睡眠階段10 min數據，其中S1、S2、S3、S4各5 min。當SAS患者缺乏S4期時，則10 min數據全選自S3期。以每30 s信號(SAS組為每7 500個采樣點；對照組為每3 000個采樣點)為一個片段，則SAS組和對照組每睡眠階段分別獲得120個睡眠片段，每組共360個睡眠片段。
2.3 實驗結果
利用上述DFA方法對被試每30 s EEG分別計算DFA1、DFA2和DFA3。波動函數F(n)和n的雙對數關系如圖 1所見，兩者對數的線性關系非常明顯，當窗口長度n相同時，DFA階數越高，對局部趨勢的擬合效果越好，F(n)值越小；隨著n增大，DFA1、DFA2、DFA3對應的F(n)值差異逐漸減小，由于DFA2優于DFA1[17]，而DFA2和DFA3較為接近，本文采用DFA2分析睡眠EEG的長程相關性。
圖1
睡眠EEG DFA1、DFA2、DFA3
Figure1.
DFA1、DFA2、DFA3 of sleep EEG
(1)?采用DFA2對SAS組和對照組進行DFA，窗口長度10，20，…，1 000，按每30 s EEG段計算α，再求其各睡眠階段的平均值即為對應睡眠時相的標度指數，并計算方差，如圖 2所示。
圖2
SAS組和對照組各睡眠階段EEG標度指數均值和方差
Figure2.
Mean and variance of EEG scaling exponents in SAS group and Control group for each sleep stage
由圖 2可見，無論是對照組，還是SAS組，標度指數隨睡眠的變化情況都遵循相同規律：隨著睡眠深度加深(從淺睡到深睡)，α逐漸增大，在REM階段，α反而下降，這與其他學者的研究結果基本一致[18]；對同組三個階段間的進行單因素ANOVA檢驗，發現各睡眠狀態間均存在明顯差異：對照組F=100.719，P＜0.01；SAS組F=250.416，P＜0.01；同組內各睡眠狀態的α兩兩比較結果見表 1。
表1
SAS組和對照組內各睡眠狀態標度指數比較
Table1.
Comparison of scaling exponents between sleep stages in SAS group and in normal group
由表 1可見，對照組除了淺睡期和REM期之間的α差異不明顯外，其余差異均有統計學意義；而在SAS組，各睡眠狀態間的α均存在明顯差異。與此同時，將SAS組和對照組三個睡眠階段的標度指數均值進行比較發現，SAS患者的標度指數在三個睡眠階段均高于健康者，對兩組各睡眠階段的α做獨立t檢驗，發現在淺睡期、深睡期和REM期均有P＜0.01，即在各睡眠狀態下兩組間α均存在明顯差異。
(2)?采用SPSS 19.0對睡眠EEG的標度指數作ROC曲線，以靈敏度為縱坐標，1－特異度為橫坐標，獲得不同標度指數對應的靈敏度和特異度，并計算受試者工作特征(receiver operator characteristic, ROC)曲線下面積(area under curve, AUC)=0.994；以最大Youden指數為原則，得到SAS識別睡眠EEG的標度指數最佳診斷值為0.81，對應靈敏度為94.4%，特異度為99.2%(見圖 3)。
圖3
EEG標度指數ROC曲線
Figure3.
ROC curve of EEG scaling exponents
3 分析與討論
SAS是一種發病率高且危害巨大的睡眠疾病，是高血壓、腦卒中、心肌梗死、動脈粥樣硬化、心臟衰竭等心腦血管疾病發生的重要危險因素[19-20]。傳統的SAS檢測方法——多導睡眠圖儀(polysomnogram，PSG)需長時間連續監測睡眠時段十余個睡眠參數，再經過專業醫學人員的綜合分析得出結論。近年來，研究者們開始著重從單一或少量生理信號中挖掘SAS的特征信息。EEG反映了大腦組織的電活動及大腦的功能狀態，是描述睡眠過程最顯著和直觀的參數。Xavier等[21]、Coito等[22]均揭示了睡眠呼吸暫停過程中EEG δ下降的規律；Tagluk等[23]利用雙頻譜圖研究發現，阻塞型SAS患者的EEG相位耦合程度比對照組明顯增高，提示呼吸暫停會引起更復雜的大腦活動。
本文基于EEG的非平穩非線性特性，采用DFA算法對SAS患者和健康者睡眠過程中的EEG DFA標度指數進行了研究。由前述理論和分形動力學可知，DFA標度指數越大，說明信號的自相似性規律越強；標度指數越小，則信號隨機性越強。本研究結果顯示，標度指數與睡眠的生理特點相吻合：隨著睡眠加深，腦的動力學活性降低從而標度指數增加，而在REM期，伴隨夢境和眼球轉動等生理活動，大腦的思維相對活躍，則標度指數下降；與此同時，健康人的標度指數介于0.5~1之間，表明健康人的EEG信號呈現長程冪律正相關，EEG波動行為在不同時間尺度存在某種相似性；SAS患者的標度指數在1附近波動，且在各階段均大于對照組(P＜0.01)，說明SAS患者的EEG相對于健康人具有更強的自相似性規律，振蕩模式更為平滑，可能是SAS患者腦部缺氧或其他病理性改變導致，其產生機制有待進一步研究。有研究推測，不同生理病理狀態下EEG表現出的長程冪相關性的差異可能與神經振蕩產生的特殊機制相關，標度行為或長程相關性的差異反映神經元振蕩可能受到與其起源相關的特殊機制的影響[16]。鑒于SAS組和對照組在標度指數上的顯著差異，本文采用ROC曲線對EEG標度指數區分SAS的性能進行評價，得到SAS組和對照組睡眠EEG的標度指數最佳臨界值為0.81，對應靈敏度和特異度很高，曲線下面積達到了0.994，說明標度指數對于SAS有很好的辨別能力。從而證實，利用DFA對SAS患者睡眠EEG的研究是有效的，它能反映睡眠過程大腦的活動變化，為SAS診斷提供了新的研究方向。
值得一提的是，由于本文研究的樣本數較少，且來自兩個數據庫，由于人群類別、檢測儀器、判別標準等因素的不可控，本組結果應用在不同的場合是否會導致結論不一致還需進行進一步的研究，并通過臨床試驗進行驗證。
引言
睡眠是人類最基本也是最重要的生理活動，合理的睡眠能幫助人們消除疲勞，調節生理機能，有利于人體的生理和心理健康。隨著現代生活節奏的加快及生活方式的改變，各種睡眠障礙性疾患的發生率大大增加，其中睡眠呼吸暫停綜合征(sleep apnea syndrome, SAS)發病率高、普及面廣、危害性大，已成為現代睡眠醫學研究的主要內容之一。SAS是指整晚7小時睡眠中出現超過30次以上的呼吸暫停或低通氣；或呼吸暫停低通氣指數(apnea hypopnea index, AHI)≥5次/小時[1]。SAS患者由于睡眠過程中頻繁發生呼吸暫停和低通氣，導致機體缺氧、心率變化、睡眠結構紊亂等，人體各生理參數會發生相應變化，通過對生理信號進行分析研究是獲得疾病相關信息的最有效方式。
腦電(electroencephalogram, EEG)反映大腦組織的電活動以及功能狀態，是睡眠醫學及睡眠研究過程中的重要工具，而EEG具有的非平穩性和非線性使得傳統的分析方法無法適用。去趨勢波動分析(detrended fluctuation analysis，DFA)能系統地去除序列中的各階趨勢，檢測序列的長程冪律相關性，適用于各種非穩態時間序列研究，如今已成功地應用于生命科學[2-4]、氣象學[5-7]、地質學[8-9]、經濟學[10-11]等多個領域。本文采用DFA法對SAS患者和健康者睡眠過程中的EEG DFA標度指數進行分析研究，探尋SAS患者睡眠EEG的特異性改變。
1 去趨勢波動分析算法
DFA是一種用于研究時間空間序列中長范圍相關性的有效方法。1994年，Peng等[12]提出了DFA算法，并用該方法檢測了DNA內部分子鏈的相關程度。在醫學領域，DFA已應用于心臟疾患、睡眠、麻醉、癲癇等方面的研究。Absil等[13]采用DFA法研究了人體的心率動態變化與健康間的關系；Gifani等[14]的研究發現，不同麻醉深度下的EEG信號的標度指數值隨麻醉深度加深而上升；Lee等[15]比較了抑郁癥患者和正常人的EEG，發現兩者的DFA標度指數存在顯著差異。研究表明，DFA法計算的標度指數值可以有效量化大腦自發振蕩的潛在動力學特征，不同節律的EEG振蕩有特異性的標度指數值[16]。
DFA算法的步驟如下：
(1)?長度為N的時間序列{x(t)}，t=1, 2, …, N, 計算其累積離差并轉換為新序列：
| $ y\left( t \right) = \sum\limits_{i = 1}^t {\left[ {x\left( i \right) - \bar x} \right]} $ |
其中，x是時間序列的平均值:
(2)?將y(t)以等長度n劃分為不重疊的m個區間，n為區間長度，即時間尺度，m為區間(或窗口)數量，為N/n的整數部分。
(3)?對每一段序列采用最小二乘法線性擬合出局部趨勢yn(t)，它可以是線性多項式、二次多項式、三次多項式或更高階，對應稱為一階去趨勢波動分析(DFA1)、二階去趨勢波動分析(DFA2)、三階去趨勢波動分析(DFA3)等。
(4)?對y(t)剔除每個區間的局部趨勢, 并計算新序列的均方根：
| $ F\left( n \right) = \sqrt {\frac{1}{N}\sum\limits_{t = 1}^N {{{\left[ {y\left( t \right) - {y_n}\left( t \right)} \right]}^2}} } $ |
(5)?改變窗口長度n的大小，重復步驟(2)、(3)和(4)，得到不同窗口長度n與其對應的平均波動F(n)的關系曲線，通常情況下F(n)隨著n增大而增大，如果時間序列存在冪律長程相關性，則在F(n)、n的雙對數圖中存在線性關系，即為長程相關現象：
| $ F\left( n \right) \propto {n^\alpha } $ |
α為標度指數，是用最小二乘法擬合的直線的斜率，如果序列服從上述冪律關系，說明原始信號中存在尺度不變性，即標度指數不隨時間窗口n的變化而變化。α的大小反映時間序列的相關性，α=0.5說明時間序列不相關，是一個獨立的隨機過程，如白噪聲；0＜α＜0.5表明時間序列呈反向相關，即某一時間段和下一時間段的變化趨勢相反；0.5＜α＜1表明時間序列呈冪律正向相關，某一時間段和下一時間段的變化趨勢相同，且α越接近于1，序列的相關性越強；α=1則表明系統具有噪聲特性；α=1.5表示源信號為布朗噪聲。
2 實驗與結果
2.1 實驗數據
本研究分別從MIT-BIH Polysomnographic Database中選擇6名SAS患者(slp03, slp04, slp14, slp16, slp59, slp61)，從The Sleep-EDF Database數據庫中選擇6名健康者(sc4002, sc4012, sc4112, st7022, st7052, st7121)的睡眠EEG信號為研究對象，分別構成SAS組和對照組。SAS組：均為男性，年齡32~51歲(平均39歲)，體重91~152 kg(平均122 kg)，AHI為43.27±11.49，EEG(C3-O1)采樣率250 Hz；對照組：2例男性，4例女性，年齡21~35歲(平均30歲)，EEG(Fpz-Cz)采樣率100 Hz。兩組數據均由專家根據睡眠分期準則(R&K)標準對每30 s的EEG信號進行睡眠階段標注。
2.2 數據預處理
將EEG信號按睡眠狀態分成三個階段：淺睡眠、深睡眠和REM(快速眼動期)，淺睡期包括S1、S2期，深睡期包括S3和S4。選取每個被試各個睡眠階段10 min數據，其中S1、S2、S3、S4各5 min。當SAS患者缺乏S4期時，則10 min數據全選自S3期。以每30 s信號(SAS組為每7 500個采樣點；對照組為每3 000個采樣點)為一個片段，則SAS組和對照組每睡眠階段分別獲得120個睡眠片段，每組共360個睡眠片段。
2.3 實驗結果
利用上述DFA方法對被試每30 s EEG分別計算DFA1、DFA2和DFA3。波動函數F(n)和n的雙對數關系如圖 1所見，兩者對數的線性關系非常明顯，當窗口長度n相同時，DFA階數越高，對局部趨勢的擬合效果越好，F(n)值越小；隨著n增大，DFA1、DFA2、DFA3對應的F(n)值差異逐漸減小，由于DFA2優于DFA1[17]，而DFA2和DFA3較為接近，本文采用DFA2分析睡眠EEG的長程相關性。
圖1
睡眠EEG DFA1、DFA2、DFA3
Figure1.
DFA1、DFA2、DFA3 of sleep EEG
(1)?采用DFA2對SAS組和對照組進行DFA，窗口長度10，20，…，1 000，按每30 s EEG段計算α，再求其各睡眠階段的平均值即為對應睡眠時相的標度指數，并計算方差，如圖 2所示。
圖2
SAS組和對照組各睡眠階段EEG標度指數均值和方差
Figure2.
Mean and variance of EEG scaling exponents in SAS group and Control group for each sleep stage
由圖 2可見，無論是對照組，還是SAS組，標度指數隨睡眠的變化情況都遵循相同規律：隨著睡眠深度加深(從淺睡到深睡)，α逐漸增大，在REM階段，α反而下降，這與其他學者的研究結果基本一致[18]；對同組三個階段間的進行單因素ANOVA檢驗，發現各睡眠狀態間均存在明顯差異：對照組F=100.719，P＜0.01；SAS組F=250.416，P＜0.01；同組內各睡眠狀態的α兩兩比較結果見表 1。
表1
SAS組和對照組內各睡眠狀態標度指數比較
Table1.
Comparison of scaling exponents between sleep stages in SAS group and in normal group
由表 1可見，對照組除了淺睡期和REM期之間的α差異不明顯外，其余差異均有統計學意義；而在SAS組，各睡眠狀態間的α均存在明顯差異。與此同時，將SAS組和對照組三個睡眠階段的標度指數均值進行比較發現，SAS患者的標度指數在三個睡眠階段均高于健康者，對兩組各睡眠階段的α做獨立t檢驗，發現在淺睡期、深睡期和REM期均有P＜0.01，即在各睡眠狀態下兩組間α均存在明顯差異。
(2)?采用SPSS 19.0對睡眠EEG的標度指數作ROC曲線，以靈敏度為縱坐標，1－特異度為橫坐標，獲得不同標度指數對應的靈敏度和特異度，并計算受試者工作特征(receiver operator characteristic, ROC)曲線下面積(area under curve, AUC)=0.994；以最大Youden指數為原則，得到SAS識別睡眠EEG的標度指數最佳診斷值為0.81，對應靈敏度為94.4%，特異度為99.2%(見圖 3)。
圖3
EEG標度指數ROC曲線
Figure3.
ROC curve of EEG scaling exponents
3 分析與討論
SAS是一種發病率高且危害巨大的睡眠疾病，是高血壓、腦卒中、心肌梗死、動脈粥樣硬化、心臟衰竭等心腦血管疾病發生的重要危險因素[19-20]。傳統的SAS檢測方法——多導睡眠圖儀(polysomnogram，PSG)需長時間連續監測睡眠時段十余個睡眠參數，再經過專業醫學人員的綜合分析得出結論。近年來，研究者們開始著重從單一或少量生理信號中挖掘SAS的特征信息。EEG反映了大腦組織的電活動及大腦的功能狀態，是描述睡眠過程最顯著和直觀的參數。Xavier等[21]、Coito等[22]均揭示了睡眠呼吸暫停過程中EEG δ下降的規律；Tagluk等[23]利用雙頻譜圖研究發現，阻塞型SAS患者的EEG相位耦合程度比對照組明顯增高，提示呼吸暫停會引起更復雜的大腦活動。
本文基于EEG的非平穩非線性特性，采用DFA算法對SAS患者和健康者睡眠過程中的EEG DFA標度指數進行了研究。由前述理論和分形動力學可知，DFA標度指數越大，說明信號的自相似性規律越強；標度指數越小，則信號隨機性越強。本研究結果顯示，標度指數與睡眠的生理特點相吻合：隨著睡眠加深，腦的動力學活性降低從而標度指數增加，而在REM期，伴隨夢境和眼球轉動等生理活動，大腦的思維相對活躍，則標度指數下降；與此同時，健康人的標度指數介于0.5~1之間，表明健康人的EEG信號呈現長程冪律正相關，EEG波動行為在不同時間尺度存在某種相似性；SAS患者的標度指數在1附近波動，且在各階段均大于對照組(P＜0.01)，說明SAS患者的EEG相對于健康人具有更強的自相似性規律，振蕩模式更為平滑，可能是SAS患者腦部缺氧或其他病理性改變導致，其產生機制有待進一步研究。有研究推測，不同生理病理狀態下EEG表現出的長程冪相關性的差異可能與神經振蕩產生的特殊機制相關，標度行為或長程相關性的差異反映神經元振蕩可能受到與其起源相關的特殊機制的影響[16]。鑒于SAS組和對照組在標度指數上的顯著差異，本文采用ROC曲線對EEG標度指數區分SAS的性能進行評價，得到SAS組和對照組睡眠EEG的標度指數最佳臨界值為0.81，對應靈敏度和特異度很高，曲線下面積達到了0.994，說明標度指數對于SAS有很好的辨別能力。從而證實，利用DFA對SAS患者睡眠EEG的研究是有效的，它能反映睡眠過程大腦的活動變化，為SAS診斷提供了新的研究方向。
值得一提的是，由于本文研究的樣本數較少，且來自兩個數據庫，由于人群類別、檢測儀器、判別標準等因素的不可控，本組結果應用在不同的場合是否會導致結論不一致還需進行進一步的研究，并通過臨床試驗進行驗證。
