醫用一氧化氮流量控制儀在緩解肺動脈高壓的應用中具有重要作用。本文對醫用一氧化氮流量控制儀的設計要求、總體設計方案、輸送系統以及硬件電路部分進行了介紹。并著重對輸送系統以及硬件電路部分進行研究與設計。本文設計的流量控制儀需要與呼吸機配套使用, 對患者所吸入治療氣體中的一氧化氮氣體濃度進行監測, 具有實時顯示濃度、超標聲光報警等功能。系統通過與呼吸機聯用, 將治療氣體通入模擬肺中來模擬病人呼吸, 進行了線性度實驗、穩定性實驗以及系統的綜合響應時間實驗, 對系統的可靠性與穩定性進行了驗證, 最終得出設計的一氧化氮流量控制儀的精度以及響應時間等參數能夠滿足設計要求的結論。
引用本文： 孫珵琭, 胡兆燕, 陳正龍, 趙柏淦. 一種醫用一氧化氮流量控制儀的設計與實現. 生物醫學工程學雜志, 2016, 33(4): 770-778. doi: 10.7507/1001-5515.20160125 復制
引言
1986年三名美國科學家R.F.Furchgott、J.I.Lgnarro、F.Murad提出“一氧化氮是心血管系統中的信號分子”[1]，并因此獲得了1998年諾貝爾生理學或醫學獎，改變了人們認為一氧化氮(化學式NO)只是環境污染產物的印象。隨后，經大量的動物實驗和臨床研究證實，NO在人體血管內皮細胞中產生，具有舒張血管的作用，是一種內皮細胞舒張因子(endothelial derived relaxing factor, EDRF)，它參與人體正常功能的調節，并在許多疾病發生過程中起著不可忽視的作用。大量的動物實驗以及臨床數據表明，通過輸送系統使病人吸入低濃度的NO氣體，可以有效緩解肺動脈高壓、改善低氧血癥以及緩解肺部炎癥等[2]。
NO吸入療法作為一種新興的醫療技術，具有見效快、高選擇性及無創傷性的優點[3]；然而，NO同時也是一種對人體有害的氣體，吸入體內后進入毛細血管腔，很快與血紅蛋白結合，造成亞硝基血紅蛋白病，同時NO還易被氧化成二氧化氮(化學式NO2)[4]，NO2能和水反應生成硝酸，進入人體后對組織損害更大，危害更強，所以NO的濃度必須控制在一定的范圍之內。
現階段醫用NO流量控制儀大多與呼吸機配合使用，通過輸送管道將一定量的NO氣體與呼吸機供氣混合，然后輸送至患者體內。目前，國內生產的NO流量控制儀BG-95型一氧化氮治療儀能夠起到治療的效果，但由于BG-95沒有調節報警閾值的功能，同時其精確性等技術參數漸漸無法滿足實驗以及臨床的需要[5]。因此研制一款能夠集輸送、控制、監測及報警為一體，同時穩定性好、準確性高的醫用一氧化氮流量控制儀就顯得迫切而重要。
1 設計要求
NO流量控制儀最關鍵的技術參數就是NO濃度的調控范圍。大量的臨床試驗證明低濃度的NO吸入起不到治療的效果，而高濃度的NO吸入不僅沒有治療效果，還對人體有害。根據職業安全性和健康標準，目前推薦的NO濃度上限為25 ppm連續吸入8 h或35 ppm連續吸入15 min[6]。事實上，應用NO進行吸入治療到目前為止仍然沒有一個統一的標準可以定量規范NO的吸入量，只能夠憑醫護人員的臨床經驗判斷患者所吸入NO濃度的大小，使其起到治療的效果，但又不至于過高，因此對NO濃度高低限的設置常常需要根據患者的情況以經驗來判斷。例如Clark等[7]報道5~20 ppm的NO為有效劑量，而小兒以及嬰兒所需要的NO治療濃度更高，甚至達到40 ppm以上[8]。
為了既能滿足臨床上的治療需要，也能滿足各種實驗的需要，硬件上要求NO流量控制儀產生的NO氣體其濃度在0~100 ppm之間連續可調，那么NO濃度的監測范圍也應當在0~100 ppm及以上。檢測準確度應該保持在滿量程的5%或者更高[5]。NO流量控制儀的濃度監測可以由NO傳感器決定。另外，NO流量控制儀的系統響應時間不應超過50 s。
2 總體設計方案
NO流量控制儀的氣體輸送方案，采用的是呼吸機后通入NO的輸送系統，即在呼吸機產生供氣后，使NO氣體與供氣混合后通入患者體內的一種輸送系統，此種輸送系統由于NO與空氣的接觸時間較短，因此產生的NO2的量極少。如果NO流量控制儀在啟動后一直輸送NO氣體，流量并不根據呼吸機參數的改變而變化，我們稱這種輸送為持續性通氣，采用持續通氣的NO流量控制儀，其原理和結構相對簡單，易于臨床上的普及，因此本文采用持續性通氣的NO流量控制儀。
本文所設計的持續通氣的NO流量控制儀原理框圖如圖 1所示，包括NO輸送系統、NO濃度監測系統、報警系統、數據傳輸部分、輸入輸出部分和電源部分等。NO流量控制儀與呼吸機聯用的工作過程為：呼吸機與流量控制儀連接完畢后啟動呼吸機，根據病人的狀況，按照某一設定的通氣模式與呼吸參數對病人進行供氣，然后啟動NO流量控制儀，啟動后負壓吸氣泵會通過檢測管道抽取少量的采樣氣體進行濃度檢測。通過調節轉子流量計可以控制病人所吸入氣體的濃度，NO氣體與呼吸機供氣混合后進入病人體內，再通過Y型管道呼出。下面主要對輸送系統、監測系統以及報警系統進行介紹。
圖1
NO流量控制儀原理框圖
Figure1.
Principle diagram of elements of NO flow control device
輸送系統主要作用是保證NO標氣能夠按照預設的通氣方式和流量，安全地將氣體輸送到患者體內，在此過程中應保證NO標氣與呼吸機供氣的充分混合。輸送系統包括NO標準氣體鋼瓶、減壓閥、進氣電磁閥、粗調流量計Q1、細調流量計Q2以及與呼吸機配套使用的患者回路等元件。在呼吸機產生供氣之后，調節NO標氣鋼瓶，控制減壓閥以一定壓力開啟，流量控制儀控制進氣電磁閥打開，醫護人員根據事先計算好病人所需要的NO標準氣體流量(FNO)調節Q1、Q2使NO標氣至指定流量。最終，NO氣體與呼吸機供氣在患者回路混合后供患者吸入治療。
監測系統的主要作用是在混合氣體即將進入患者體內前，對其濃度進行監測。監測系統包括采樣電磁閥，負壓吸氣泵，NO傳感器等。流量控制儀控制采樣電磁閥打開，同時啟動吸氣泵，吸入少量混合后的治療氣體至監測線路。治療氣體通過NO傳感器后再通過排氣口排至凈化裝置，NO傳感器將測得的信號傳遞給單片機(microcontroller unit，MCU)，信號經過處理后，在顯示屏顯示出所測NO的濃度。
報警系統的主要功能是進行報警，包括聲、光報警。報警系統包括蜂鳴器，報警發光二極管(light-emitting diode，LED)。如果出現測得NO濃度超出了事先設定的報警閾值、電量不足或者系統故障等情況時，報警系統激活，主控板傳遞信號至相應電路發出聲光報警。
3 輸送系統的設計
依據氣體稀釋公式(1)，可以得到呼吸機通氣流量FV、NO治療濃度CNO設、NO標準氣體的供給流量FNO以及NO標準氣體濃度CNO標之間的關系。
| ${C_{{\text{NO標}}}} \cdot {F_{{\text{NO}}}} = {C_{{\text{NO設}}}} \cdot {F_{\text{V}}}$ |
我們可以通過控制NO的輸出流量來控制治療氣體中NO的濃度。由式(1)可知，NO流量控制儀的輸出流量受NO標氣濃度、患者所需要的治療濃度以及呼吸機的通氣量三者制約。NO標氣濃度即醫用NO鋼瓶中的NO濃度，通常在200~2 000 ppm。呼吸機的通氣量由患者的年齡與身體狀況決定[9]，通常在5~15 L/min。患者所需要的治療濃度由醫護人員根據患者的病情決定，通常5~30 ppm都是NO的有效治療濃度，有個別患者可能需要40 ppm的NO治療氣體才有治療效果，因此可將CNO設定為40 ppm，FV根據成人通氣量設置為15 L/min，CNO標定為1 000 ppm，由式(1)可得FNO=600 mL/min。在實際的臨床使用中，40 ppm的治療濃度一般只在新生兒患者中出現，而新生兒患者的每分鐘通氣量遠遠小于15 L/min，越是成人患者通常需要的治療濃度越低，因此FNO通常小于600 mL/min。
在FNO的控制方面，設計上通常同時選擇粗調與細調兩種量程的流量計，根據之前的計算，我們應當選擇0~500 mL/min與0~100 mL/min兩種量程的流量計，因此最大的NO標氣輸出流量為600 mL/min。當呼吸機每分鐘通氣量設置在5 L/min時，1 000 ppm濃度的NO標氣可以滿足治療氣體在0~100 ppm連續可調，達到了硬件設計上的要求。綜合考慮，NO標氣選擇1 000 ppm的標準鋼瓶、流量計選擇0~500 mL/min與0~100 mL/min合用是較為合理的。
如圖 2所示，為NO流量控制儀與呼吸機連接示意圖，設計出的外部氣路管道可根據實驗與臨床要求進行調整。
圖2
NO流量控制儀與呼吸機連接示意圖
Figure2.
Diagram of NO flow control device connecting with ventilator
根據臨床治療要求，進入患者體內的治療氣體中的NO濃度需要保持一個較為平穩的數值，以防由于NO在某時間段濃度過高造成的損害。在NO輸送系統的設計中，本文采取持續性NO通氣，而呼吸機供氣是進行間歇性的供氣，同時NO氣體可能會與供氣中的氧氣發生氧化反應生成極微量的NO2氣體，因此兩種氣體在通氣管路中的混合是比較復雜的。我們可以通過流體力學分析的方法，模擬兩種氣體的混合情況，并進行仿真，以確保進入患者體內的治療氣體是均勻且充分混合的。
本文設計了三通管道來完成氣體的混合，將NO氣體與呼吸機供氣的混合處附近的管道看作是一個氣體混合室，兩種氣體的混合主要在混合室內以及之后的管道內進行，因此需要對混合室內的流體力學與部分變化進行分析與仿真。
本文將混合室近似看作是兩個空心圓柱的組合，近呼吸機部分管長29.8 mm，外徑15.6 mm，內徑12.6 mm；近患者端部分外徑22.0 mm，內徑15.1 mm，因為混合室出口連通呼吸機的后續管道，因此長度可以自由定義。這整個部分構成了混合室的區域。NO入口位于混合室壁面上側，NO氣體從入口處以穩定的流量進入混合室，空氣入口即混合室進氣端，出口位于空氣入口的正對方向，以圖形示例如圖 3所示。
圖3
混合室計算區域簡圖
Figure3.
Sketch of computing region of the mixing chamber
氣體混合階段管內氣體流動的壓力、速度、溫度等物理量隨時間變化比較緩慢，且氣體流動速度遠小于音速，由于NO氣體濃度較小，產生的NO2濃度很低，因此可以假設NO與空氣中的氧氣不發生化學反應，即流動中沒有功和熱交換，可以忽略氣體的壓縮性，因此可以將混合室內的流體看作二維定常的不可壓縮理想氣體[10-11]，由于NO氣體與呼吸機供氣進入混合室內的速度方向是垂直的，因此在混合處會產生湍流，本文將混合室內的流動采用標準k-ε湍流模型來描述[12]，大大節省了運算的時間，同時可以保證仿真的準確性。
邊界條件：在設置模型邊界條件時，將NO入口和空氣入口采用速度入口，混合室出口采用壓力出口，壁面采用標準絕熱壁。
初始條件：由于已提到過，呼吸機供氣為間歇性，而NO標氣是持續性送氣，因此在混合室內的混合初始條件分為兩種情況：①是NO流量控制儀尚未啟動之前，混合室內充滿空氣；②是進行聯用供氣之后，在呼氣相時，混合室內含有一定量的NO標氣，同時在等待下一次呼吸機供氣。顯然第二種情況下的NO濃度將會更高一些，因此只需要對第二種情況進行仿真并觀察其混合情況是否符合臨床的要求即可，即假設混合室內充滿NO標氣即可。
在設置邊界條件時，用入口直徑以及速度的變化代替流量的變化，因此選擇速度入口，同時根據邊界條件設定4個參量：空氣入口直徑dair、NO入口直徑dNO、空氣入口速度vair、NO入口速度vNO。
NO和呼吸機供氣在混合室內進行混合時，患者所需的空氣量比NO量要大得多，因此一般選擇的呼吸機供氣入口直徑比NO入口直徑大，假設空氣的入口直徑和NO的入口直徑分別為dair=12.6 mm和dNO=4.2 mm，假設vNO=0.4 m/s、vair=2.0 m/s，采用計算流體力學仿真軟件Fluent 6.3對NO和空氣在混合室內的填充混合過程進行數值模擬，如圖 4、圖 5所示，分別為混合室內混合段NO摩爾分數的等值線圖以及速度等值線圖。
圖4
NO摩爾分數等值線圖
Figure4.
Contours of Mole fraction of NO
圖5
NO速度等值線圖
Figure5.
Contours of Velocity Magnitude of NO
如圖 5所示，由于空氣軸向入射，而NO徑向入射，兩速度方向相互垂直，其交界面上湍流現象比較明顯，使得混合加速，因此速度等值線分布較密。隨著距NO入口端距離的增大，湍流強度變弱，混合減速。但可以看出，NO標氣在接觸呼吸機供氣后迅速混合，從距呼吸機供氣入口端約40 mm開始，混合室內NO的質量分數趨于穩定，這說明空氣和NO的混合達到均勻狀態。通過仿真，確定了本文采用的輸送系統能夠完成臨床應用的要求。
4 硬件電路的設計
本文設計的一氧化氮流量控制儀的核心為單片機ATmega1280，ATmega1280是ATmel公司推出的一款高性能、低功耗的單片機。具有先進的精簡指令集計算機(reduced instruction set CPU，RISC)結構、高耐久度、非易失性的程序和數據儲存器，片內支持聯合測試工作組(joint test action group，JTAG)接口調試功能等優點。與同類單片機相比較，它外設功能更強大，具有86個可編程輸入/輸出端口(input/output，I/O)、兩個獨立的預分頻器，具比較器功能的8位定時器/計數器、4個預分頻器、具比較功能和捕捉功能的16位定時器/計數器等[13]。因此，充分利用這些資源可以簡化系統硬件電路設計，提高系統的可靠性。硬件電路主要由電源電路、信號處理電路、聲光報警電路、有機電激光顯示(organic light-emitting diode，OLED)電路、按鍵控制電路、電磁閥驅動電路以及負壓吸氣泵驅動電路等組成，硬件組成如圖 6所示，本文主要闡述NO信號處理電路及氣泵驅動電路。
圖6
硬件電路的主要組成部分
Figure6.
Main part of the hardware circuit
4.1 信號處理電路
本文設計選用瑞士Membrapor公司生產的NO-CF-100型三電極電化學傳感器，該傳感器的補償電阻集成在傳感器內部，不需要額外的補償電阻，通過這一傳感器可以采集治療氣體中的NO濃度信號，通過氣路的轉換還可以采集環境中的NO濃度信號，NO濃度信號通過變化的電流反映出來，因此可將電信號傳入后續的處理電路，由變化的電信號可計算得出NO濃度信號。該傳感器具有快速、準確、靈敏度高、儀器簡便和成本較低等優點，檢測精度可達納摩爾級[14]，能夠滿足設計的需要。
該電化學傳感器有3個電極：工作電極(W)、參考電極(R)、對電極(C)。在工作電極和對電極上，對待測氣體進行氧化還原反應。氧化還原反應發生之后，在工作電極和對電極上形成與NO濃度成正比的電子，由電極引出后，經過放大電路進行放大，送給處理電路。參考電極給工作電極提供穩定的電化學電位，恒電位的作用是確保對電極能夠提供足夠的電流并處于合適的電位，使其不隨化學反應而變化，并保證最佳工作電極電位與最大的反應電流的線性關系。因而，參考電極的穩定電位很重要，它保證了工作電極的電位，保證了傳感器穩定的靈敏度、較好的線性度，減小了對干擾氣體的反應。
具體的信號處理電路如圖 7所示。傳感器產生的電流信號通過運算放大器LT1078轉換為對應的電壓信號V7，如圖 7所示，傳感器輸出的電流信號IS與輸出電壓V7之間滿足如下關系
圖7
信號處理電路
Figure7.
Signal processing circuit
| ${V_7} = {I_{\text{S}}} \cdot {R_{27}} + {V_{{\text{RR}}}}$ |
C24與C26用以降低高頻干擾，J177確保工作電極的電勢與參考電極的電勢相同，這樣傳感器電路則可以在電源開啟時立刻產生響應。最終NO濃度信號經過該電路處理后，得到了模擬數字轉換器(analog to digital converter，ADC)所需的信號。
4.2 氣泵控制電路
負壓吸氣泵是整個氣路系統的動力源，將待測氣體或者環境氣體吸入NO傳感器的氣室。本文選用德國Schwarzer Przision公司生產的SP200EC-LC型負壓吸氣泵，SP200EC-LC可以在5 V的直流電下工作，最大工作電流為13 mA。在輸出口的阻力為0的情況下，負壓吸氣泵可以輸出680 mL/min的氣體，符合設計的要求。吸氣泵驅動電路如圖 8所示。
圖8
負壓吸氣泵控制電路
Figure8.
Control circuit of SP200EC-LC
5 實驗
系統基于單片機ATmega1280，由單片機實現顯示、聲光報警、氣路控制以及設置報警范圍等功能，采用的NO傳感器的測量精度為0.1 ppm，測量范圍0~100 ppm，報警上下限可以根據需要在0~100 ppm范圍內變動。系統軟件采用模塊化設計，包括主程序以及顯示、報警、控制及數據處理等子程序。由于NO濃度很低，所以信號放大后會存在干擾，除了硬件濾波外還需要在軟件上進行數字濾波處理等。
系統搭建完畢之后，需要對傳感器進行兩點標定：零點標定與滿量程標定。傳感器標定完畢后便可以進行對NO流量控制儀的實驗。實驗的目的是要檢測流量控制儀所測得NO濃度數據的線性程度，以及其準確性與穩定性，同時還要檢測系統響應時間的快慢程度。實驗借助德國德爾格公司生產的Trigger型呼吸機及其配套的患者回路，將NO流量控制儀與呼吸機聯用，并將混合好的治療氣體通入模擬肺中來模擬病人呼吸，如圖 9所示。根據式(1)，通過控制NO標氣的流量FNO、呼吸機通氣流量FV以及所需要的NO治療濃度CNO設來控制待測氣體中NO的濃度CNO設。根據前文設計好的連接管道，在NO標氣與呼吸機供氣混合之后，監測管道將治療氣體送入NO傳感器所在的氣室，以此得到進入患者體內之前的治療氣體中NO的濃度，如圖 2所示。
圖9
NO流量控制儀與呼吸機聯用實物圖
Figure9.
NO flow control device used with ventilator
5.1 線性度實驗
前文根據氣體稀釋公式，我們可以得到NO標氣流量為1 000 ppm濃度時，呼吸機通氣量在5 L/min下的NO治療濃度理想數據。對此，我們需要以得到NO標氣流量為1 000 ppm濃度時，呼吸機通氣量在5 L/min下的NO治療濃度實際數據，然后將兩組數據擬合成通過原點的曲線，觀察實際治療濃度擬合曲線與理想曲線的差別，初步判斷樣機的性能。實驗開始之前要保持呼吸機的正常工作，調節呼吸機的通氣模式為強制性通氣模式(intermittent positive pressure ventilation，IPPV)，吸呼比為1：1，呼吸機送氣的流量波形為方波，并將呼吸機與模擬肺連接來模擬患者呼吸。確保呼吸機正常工作后，再進行NO流量控制儀的操作，首先打開1 000 ppm濃度的NO標氣鋼瓶，調節減壓閥至略大于0.1 Mpa，此時控制儀顯示的NO濃度為零，然后調節流量計控制NO標氣由0上升至50 mL/min，記錄下穩定后NO濃度的數值，此濃度是當NO標氣為50 mL/min時的實際治療濃度，并依次調節流量計至100 mL/min、150 mL/min、……550 mL/min、600 mL/min，記錄下每隔50 mL/min得到的實際NO治療濃度，根據得到的實驗數據擬合出實際的NO治療濃度曲線。我們借助英國SLE公司生產的SLE3600 INOSYS NO流量控制儀進行了一組對照實驗，SLE3600是目前醫院中比較常見的一款NO流量控制儀，在不改變呼吸機參數與實驗過程的條件下，得到了SLE3600的實際NO治療濃度曲線，并對三者進行對比，實驗數據圖如圖 10所示。
圖10
NO流量與治療濃度關系(FV=5 L/min)
Figure10.
Relationship of NO gas flow to therapeutic concentration
通過實驗數據圖可以看出，借助SLE3600進行的對照組實驗數據雖然線性度較好，但其擬合曲線的斜率與理論直線的斜率相差很大，而本系統采集的實驗數據得到的擬合曲線顯示出了較好的線性度，同時實際得到的擬合曲線的斜率與理論直線的斜率較為接近，即測得濃度與理論的濃度差別并不大。但仍有誤差存在，造成這種差別的原因是由于呼吸機供氣是間歇性的，吸氣時呼吸機供氣流量較大，系統此時測得的濃度較低。通過線性度實驗，表明本文設計的NO流量控制儀能夠支持后續的實驗，同時在一定范圍內能夠對患者所需要的NO濃度提供一定的指示作用。
5.2 穩定性實驗
穩定性實驗即在某條件下通入一定流量的NO標準氣體，測量在某NO流量下對應的NO濃度，并每1 h進行一組重復實驗，連續進行3組實驗，在每組實驗之間，儀器保持持續工作的狀態，觀察3組實驗數據，以檢測系統在持續工作時的穩定性。穩定性實驗需要的條件為：呼吸機在IPPV模式下工作，呼吸機通氣量為5 L/min，流量波形為方波，吸呼比為1：1，并保證流量波形的平穩，并將呼吸機與模擬肺連接來模擬患者呼吸。呼吸機正常工作后，進行NO流量控制儀的操作，NO標氣鋼瓶與減壓閥的調節如線性度實驗所述。通過控制流量計調節輸出的NO流量分別為50 mL/min、100 mL/min、200 mL/min、 250 mL/min，300 mL/min、350 mL/min、400 mL/min，記錄控制儀監測得到NO濃度數據，得到第一組理論上NO濃度應當為9.9 ppm、19.6 ppm、 38.4 ppm、47.6 ppm、56.6 ppm、65.4 ppm、 74.0 ppm時的實際實驗數據。保持呼吸機與控制儀持續工作，1 h后進行第2組重復試驗，記錄實驗數據。共進行3組實驗，得到3組實驗數據，并計算其平均值與示值誤差，如表 1所示。
表1
理論NO濃度與實測NO濃度比較
Table1.
Comparison between theoretical NO concentration and measured NO concentration
如表 1所示，在5 L/min通氣量下，測得NO流量控制儀持續工作的能力較好，得出的3組實驗數據沒有出現明顯差別，顯示出了系統持續工作時較高的穩定性，同時示值誤差的平均值為4.14%，小于5%。
5.3 系統綜合響應時間實驗
在實驗中發現，從NO濃度出現變化，到最終穩定下來不是瞬時過程，需經歷一段比較長的時間T，很明顯，這一時間T是判定整個NO流量控制儀在與呼吸機聯用能力的重要指標之一。T為系統綜合響應時間，T包括了NO標氣的運輸時間、與呼吸機通氣的氣體混合時間、檢測管路的運輸時間和傳感器的響應時間等。NO標氣的運輸時間、與呼吸機氣體混合時間以及檢測管路的運輸時間三者之和為T1，傳感器的響應時間為T2，則T=T1+T2。調節轉子流量計至指定流量時開始計時，當顯示屏上的濃度從之前的濃度開始出現變化時，記錄所需的時間，這段時間就是T1從濃度開始變化時到最終濃度穩定時的時間就是T2。例如，在某時刻顯示屏上顯示的濃度為20 ppm，此時調節轉子流量計，使NO標氣的流量上升至濃度應為25 ppm時所需要的流量，調節轉子流量計的時刻為t1，當顯示屏上從20 ppm開始緩慢上升時，時刻為t2，當濃度上升至25 ppm左右并且穩定下來時，時刻為t3，則T1=t2-t1，T2=t3-t2。記錄不同流量變化引起的T1與T2，將對評估整個治療系統有重大意義。因此我們需要進行系統綜合響應時間實驗，來觀察系統響應時間是否能夠讓患者能夠及時地接受到治療。
實驗條件與線性度實驗與穩定性實驗的實驗條件保持一致，通過流量計調節NO標氣流量從0上升至50 mL/min時，根據前文所述的方法記錄下NO標氣流量由0變化至50 mL/min的T1與T2，并重復操作，NO標氣流量由50 mL/min變化至100 mL/min的T1與T2，依此類推，直至得到NO標氣流量由550 mL/min變化至600 mL/min的T1與T2，記錄下結果如表 2所示。
表2
不同流量變化下的系統綜合響應時間
Table2.
Integrated response time of the system under different flow rates
從實驗數據中可以得出，在呼吸機供氣為5 L/min下，不同NO標氣流量變化的T1平均值為15.40 s，T2平均值為19.39 s，T平均值為34.79 s。T＜50 s，即在開始操作NO流量控制儀之后50 s內，患者能夠接受到治療，滿足設計要求。
6 討論與結論
本文系統基于單片機ATmega1280，實現了醫用一氧化氮流量控制儀的流量控制、濃度監測、實時顯示、報警閾值設置及超限聲光報警等功能。通過傳感器的選擇及軟件的濾波、補償等改善，確保了硬件工作的穩定性及可靠性。通過FV在5 L/min的條件下進行的實驗測試，結果表明系統具有較好的穩定性與準確性，同時系統響應時間較快。本文設計的醫用NO流量控制儀在監測精度、NO氣體的輸出流量以及報警閾值方面達到了臨床設計的要求。與BG-95相比，本系統的監測精確度進一步提高，系統的響應時間更快，NO濃度的報警閾值也從固定的上限98 ppm變為上下限在0~100 ppm之間任意可調，綜合性能得到提升。
醫用一氧化氮流量控制儀的進一步發展需要更為完善的硬件與軟件設計，比如NO標氣流量的控制可采用質量流量控制器來完成，還可進一步優化管道的設計以減少系統的響應時間等。同時更重要的是需要大量的實驗確保流量控制儀能夠在不同的機械通氣模式下，都能快速和精準地輸送NO治療氣體并進行監測。總體來說，開發應用醫用一氧化氮流量控制儀具有很好的應用前景，本文的實驗結果對進一步開發應用醫用一氧化氮流量控制儀奠定了良好的基礎，同時為其他微量治療氣體吸入治療提供了借鑒。
引言
1986年三名美國科學家R.F.Furchgott、J.I.Lgnarro、F.Murad提出“一氧化氮是心血管系統中的信號分子”[1]，并因此獲得了1998年諾貝爾生理學或醫學獎，改變了人們認為一氧化氮(化學式NO)只是環境污染產物的印象。隨后，經大量的動物實驗和臨床研究證實，NO在人體血管內皮細胞中產生，具有舒張血管的作用，是一種內皮細胞舒張因子(endothelial derived relaxing factor, EDRF)，它參與人體正常功能的調節，并在許多疾病發生過程中起著不可忽視的作用。大量的動物實驗以及臨床數據表明，通過輸送系統使病人吸入低濃度的NO氣體，可以有效緩解肺動脈高壓、改善低氧血癥以及緩解肺部炎癥等[2]。
NO吸入療法作為一種新興的醫療技術，具有見效快、高選擇性及無創傷性的優點[3]；然而，NO同時也是一種對人體有害的氣體，吸入體內后進入毛細血管腔，很快與血紅蛋白結合，造成亞硝基血紅蛋白病，同時NO還易被氧化成二氧化氮(化學式NO2)[4]，NO2能和水反應生成硝酸，進入人體后對組織損害更大，危害更強，所以NO的濃度必須控制在一定的范圍之內。
現階段醫用NO流量控制儀大多與呼吸機配合使用，通過輸送管道將一定量的NO氣體與呼吸機供氣混合，然后輸送至患者體內。目前，國內生產的NO流量控制儀BG-95型一氧化氮治療儀能夠起到治療的效果，但由于BG-95沒有調節報警閾值的功能，同時其精確性等技術參數漸漸無法滿足實驗以及臨床的需要[5]。因此研制一款能夠集輸送、控制、監測及報警為一體，同時穩定性好、準確性高的醫用一氧化氮流量控制儀就顯得迫切而重要。
1 設計要求
NO流量控制儀最關鍵的技術參數就是NO濃度的調控范圍。大量的臨床試驗證明低濃度的NO吸入起不到治療的效果，而高濃度的NO吸入不僅沒有治療效果，還對人體有害。根據職業安全性和健康標準，目前推薦的NO濃度上限為25 ppm連續吸入8 h或35 ppm連續吸入15 min[6]。事實上，應用NO進行吸入治療到目前為止仍然沒有一個統一的標準可以定量規范NO的吸入量，只能夠憑醫護人員的臨床經驗判斷患者所吸入NO濃度的大小，使其起到治療的效果，但又不至于過高，因此對NO濃度高低限的設置常常需要根據患者的情況以經驗來判斷。例如Clark等[7]報道5~20 ppm的NO為有效劑量，而小兒以及嬰兒所需要的NO治療濃度更高，甚至達到40 ppm以上[8]。
為了既能滿足臨床上的治療需要，也能滿足各種實驗的需要，硬件上要求NO流量控制儀產生的NO氣體其濃度在0~100 ppm之間連續可調，那么NO濃度的監測范圍也應當在0~100 ppm及以上。檢測準確度應該保持在滿量程的5%或者更高[5]。NO流量控制儀的濃度監測可以由NO傳感器決定。另外，NO流量控制儀的系統響應時間不應超過50 s。
2 總體設計方案
NO流量控制儀的氣體輸送方案，采用的是呼吸機后通入NO的輸送系統，即在呼吸機產生供氣后，使NO氣體與供氣混合后通入患者體內的一種輸送系統，此種輸送系統由于NO與空氣的接觸時間較短，因此產生的NO2的量極少。如果NO流量控制儀在啟動后一直輸送NO氣體，流量并不根據呼吸機參數的改變而變化，我們稱這種輸送為持續性通氣，采用持續通氣的NO流量控制儀，其原理和結構相對簡單，易于臨床上的普及，因此本文采用持續性通氣的NO流量控制儀。
本文所設計的持續通氣的NO流量控制儀原理框圖如圖 1所示，包括NO輸送系統、NO濃度監測系統、報警系統、數據傳輸部分、輸入輸出部分和電源部分等。NO流量控制儀與呼吸機聯用的工作過程為：呼吸機與流量控制儀連接完畢后啟動呼吸機，根據病人的狀況，按照某一設定的通氣模式與呼吸參數對病人進行供氣，然后啟動NO流量控制儀，啟動后負壓吸氣泵會通過檢測管道抽取少量的采樣氣體進行濃度檢測。通過調節轉子流量計可以控制病人所吸入氣體的濃度，NO氣體與呼吸機供氣混合后進入病人體內，再通過Y型管道呼出。下面主要對輸送系統、監測系統以及報警系統進行介紹。
圖1
NO流量控制儀原理框圖
Figure1.
Principle diagram of elements of NO flow control device
輸送系統主要作用是保證NO標氣能夠按照預設的通氣方式和流量，安全地將氣體輸送到患者體內，在此過程中應保證NO標氣與呼吸機供氣的充分混合。輸送系統包括NO標準氣體鋼瓶、減壓閥、進氣電磁閥、粗調流量計Q1、細調流量計Q2以及與呼吸機配套使用的患者回路等元件。在呼吸機產生供氣之后，調節NO標氣鋼瓶，控制減壓閥以一定壓力開啟，流量控制儀控制進氣電磁閥打開，醫護人員根據事先計算好病人所需要的NO標準氣體流量(FNO)調節Q1、Q2使NO標氣至指定流量。最終，NO氣體與呼吸機供氣在患者回路混合后供患者吸入治療。
監測系統的主要作用是在混合氣體即將進入患者體內前，對其濃度進行監測。監測系統包括采樣電磁閥，負壓吸氣泵，NO傳感器等。流量控制儀控制采樣電磁閥打開，同時啟動吸氣泵，吸入少量混合后的治療氣體至監測線路。治療氣體通過NO傳感器后再通過排氣口排至凈化裝置，NO傳感器將測得的信號傳遞給單片機(microcontroller unit，MCU)，信號經過處理后，在顯示屏顯示出所測NO的濃度。
報警系統的主要功能是進行報警，包括聲、光報警。報警系統包括蜂鳴器，報警發光二極管(light-emitting diode，LED)。如果出現測得NO濃度超出了事先設定的報警閾值、電量不足或者系統故障等情況時，報警系統激活，主控板傳遞信號至相應電路發出聲光報警。
3 輸送系統的設計
依據氣體稀釋公式(1)，可以得到呼吸機通氣流量FV、NO治療濃度CNO設、NO標準氣體的供給流量FNO以及NO標準氣體濃度CNO標之間的關系。
| ${C_{{\text{NO標}}}} \cdot {F_{{\text{NO}}}} = {C_{{\text{NO設}}}} \cdot {F_{\text{V}}}$ |
我們可以通過控制NO的輸出流量來控制治療氣體中NO的濃度。由式(1)可知，NO流量控制儀的輸出流量受NO標氣濃度、患者所需要的治療濃度以及呼吸機的通氣量三者制約。NO標氣濃度即醫用NO鋼瓶中的NO濃度，通常在200~2 000 ppm。呼吸機的通氣量由患者的年齡與身體狀況決定[9]，通常在5~15 L/min。患者所需要的治療濃度由醫護人員根據患者的病情決定，通常5~30 ppm都是NO的有效治療濃度，有個別患者可能需要40 ppm的NO治療氣體才有治療效果，因此可將CNO設定為40 ppm，FV根據成人通氣量設置為15 L/min，CNO標定為1 000 ppm，由式(1)可得FNO=600 mL/min。在實際的臨床使用中，40 ppm的治療濃度一般只在新生兒患者中出現，而新生兒患者的每分鐘通氣量遠遠小于15 L/min，越是成人患者通常需要的治療濃度越低，因此FNO通常小于600 mL/min。
在FNO的控制方面，設計上通常同時選擇粗調與細調兩種量程的流量計，根據之前的計算，我們應當選擇0~500 mL/min與0~100 mL/min兩種量程的流量計，因此最大的NO標氣輸出流量為600 mL/min。當呼吸機每分鐘通氣量設置在5 L/min時，1 000 ppm濃度的NO標氣可以滿足治療氣體在0~100 ppm連續可調，達到了硬件設計上的要求。綜合考慮，NO標氣選擇1 000 ppm的標準鋼瓶、流量計選擇0~500 mL/min與0~100 mL/min合用是較為合理的。
如圖 2所示，為NO流量控制儀與呼吸機連接示意圖，設計出的外部氣路管道可根據實驗與臨床要求進行調整。
圖2
NO流量控制儀與呼吸機連接示意圖
Figure2.
Diagram of NO flow control device connecting with ventilator
根據臨床治療要求，進入患者體內的治療氣體中的NO濃度需要保持一個較為平穩的數值，以防由于NO在某時間段濃度過高造成的損害。在NO輸送系統的設計中，本文采取持續性NO通氣，而呼吸機供氣是進行間歇性的供氣，同時NO氣體可能會與供氣中的氧氣發生氧化反應生成極微量的NO2氣體，因此兩種氣體在通氣管路中的混合是比較復雜的。我們可以通過流體力學分析的方法，模擬兩種氣體的混合情況，并進行仿真，以確保進入患者體內的治療氣體是均勻且充分混合的。
本文設計了三通管道來完成氣體的混合，將NO氣體與呼吸機供氣的混合處附近的管道看作是一個氣體混合室，兩種氣體的混合主要在混合室內以及之后的管道內進行，因此需要對混合室內的流體力學與部分變化進行分析與仿真。
本文將混合室近似看作是兩個空心圓柱的組合，近呼吸機部分管長29.8 mm，外徑15.6 mm，內徑12.6 mm；近患者端部分外徑22.0 mm，內徑15.1 mm，因為混合室出口連通呼吸機的后續管道，因此長度可以自由定義。這整個部分構成了混合室的區域。NO入口位于混合室壁面上側，NO氣體從入口處以穩定的流量進入混合室，空氣入口即混合室進氣端，出口位于空氣入口的正對方向，以圖形示例如圖 3所示。
圖3
混合室計算區域簡圖
Figure3.
Sketch of computing region of the mixing chamber
氣體混合階段管內氣體流動的壓力、速度、溫度等物理量隨時間變化比較緩慢，且氣體流動速度遠小于音速，由于NO氣體濃度較小，產生的NO2濃度很低，因此可以假設NO與空氣中的氧氣不發生化學反應，即流動中沒有功和熱交換，可以忽略氣體的壓縮性，因此可以將混合室內的流體看作二維定常的不可壓縮理想氣體[10-11]，由于NO氣體與呼吸機供氣進入混合室內的速度方向是垂直的，因此在混合處會產生湍流，本文將混合室內的流動采用標準k-ε湍流模型來描述[12]，大大節省了運算的時間，同時可以保證仿真的準確性。
邊界條件：在設置模型邊界條件時，將NO入口和空氣入口采用速度入口，混合室出口采用壓力出口，壁面采用標準絕熱壁。
初始條件：由于已提到過，呼吸機供氣為間歇性，而NO標氣是持續性送氣，因此在混合室內的混合初始條件分為兩種情況：①是NO流量控制儀尚未啟動之前，混合室內充滿空氣；②是進行聯用供氣之后，在呼氣相時，混合室內含有一定量的NO標氣，同時在等待下一次呼吸機供氣。顯然第二種情況下的NO濃度將會更高一些，因此只需要對第二種情況進行仿真并觀察其混合情況是否符合臨床的要求即可，即假設混合室內充滿NO標氣即可。
在設置邊界條件時，用入口直徑以及速度的變化代替流量的變化，因此選擇速度入口，同時根據邊界條件設定4個參量：空氣入口直徑dair、NO入口直徑dNO、空氣入口速度vair、NO入口速度vNO。
NO和呼吸機供氣在混合室內進行混合時，患者所需的空氣量比NO量要大得多，因此一般選擇的呼吸機供氣入口直徑比NO入口直徑大，假設空氣的入口直徑和NO的入口直徑分別為dair=12.6 mm和dNO=4.2 mm，假設vNO=0.4 m/s、vair=2.0 m/s，采用計算流體力學仿真軟件Fluent 6.3對NO和空氣在混合室內的填充混合過程進行數值模擬，如圖 4、圖 5所示，分別為混合室內混合段NO摩爾分數的等值線圖以及速度等值線圖。
圖4
NO摩爾分數等值線圖
Figure4.
Contours of Mole fraction of NO
圖5
NO速度等值線圖
Figure5.
Contours of Velocity Magnitude of NO
如圖 5所示，由于空氣軸向入射，而NO徑向入射，兩速度方向相互垂直，其交界面上湍流現象比較明顯，使得混合加速，因此速度等值線分布較密。隨著距NO入口端距離的增大，湍流強度變弱，混合減速。但可以看出，NO標氣在接觸呼吸機供氣后迅速混合，從距呼吸機供氣入口端約40 mm開始，混合室內NO的質量分數趨于穩定，這說明空氣和NO的混合達到均勻狀態。通過仿真，確定了本文采用的輸送系統能夠完成臨床應用的要求。
4 硬件電路的設計
本文設計的一氧化氮流量控制儀的核心為單片機ATmega1280，ATmega1280是ATmel公司推出的一款高性能、低功耗的單片機。具有先進的精簡指令集計算機(reduced instruction set CPU，RISC)結構、高耐久度、非易失性的程序和數據儲存器，片內支持聯合測試工作組(joint test action group，JTAG)接口調試功能等優點。與同類單片機相比較，它外設功能更強大，具有86個可編程輸入/輸出端口(input/output，I/O)、兩個獨立的預分頻器，具比較器功能的8位定時器/計數器、4個預分頻器、具比較功能和捕捉功能的16位定時器/計數器等[13]。因此，充分利用這些資源可以簡化系統硬件電路設計，提高系統的可靠性。硬件電路主要由電源電路、信號處理電路、聲光報警電路、有機電激光顯示(organic light-emitting diode，OLED)電路、按鍵控制電路、電磁閥驅動電路以及負壓吸氣泵驅動電路等組成，硬件組成如圖 6所示，本文主要闡述NO信號處理電路及氣泵驅動電路。
圖6
硬件電路的主要組成部分
Figure6.
Main part of the hardware circuit
4.1 信號處理電路
本文設計選用瑞士Membrapor公司生產的NO-CF-100型三電極電化學傳感器，該傳感器的補償電阻集成在傳感器內部，不需要額外的補償電阻，通過這一傳感器可以采集治療氣體中的NO濃度信號，通過氣路的轉換還可以采集環境中的NO濃度信號，NO濃度信號通過變化的電流反映出來，因此可將電信號傳入后續的處理電路，由變化的電信號可計算得出NO濃度信號。該傳感器具有快速、準確、靈敏度高、儀器簡便和成本較低等優點，檢測精度可達納摩爾級[14]，能夠滿足設計的需要。
該電化學傳感器有3個電極：工作電極(W)、參考電極(R)、對電極(C)。在工作電極和對電極上，對待測氣體進行氧化還原反應。氧化還原反應發生之后，在工作電極和對電極上形成與NO濃度成正比的電子，由電極引出后，經過放大電路進行放大，送給處理電路。參考電極給工作電極提供穩定的電化學電位，恒電位的作用是確保對電極能夠提供足夠的電流并處于合適的電位，使其不隨化學反應而變化，并保證最佳工作電極電位與最大的反應電流的線性關系。因而，參考電極的穩定電位很重要，它保證了工作電極的電位，保證了傳感器穩定的靈敏度、較好的線性度，減小了對干擾氣體的反應。
具體的信號處理電路如圖 7所示。傳感器產生的電流信號通過運算放大器LT1078轉換為對應的電壓信號V7，如圖 7所示，傳感器輸出的電流信號IS與輸出電壓V7之間滿足如下關系
圖7
信號處理電路
Figure7.
Signal processing circuit
| ${V_7} = {I_{\text{S}}} \cdot {R_{27}} + {V_{{\text{RR}}}}$ |
C24與C26用以降低高頻干擾，J177確保工作電極的電勢與參考電極的電勢相同，這樣傳感器電路則可以在電源開啟時立刻產生響應。最終NO濃度信號經過該電路處理后，得到了模擬數字轉換器(analog to digital converter，ADC)所需的信號。
4.2 氣泵控制電路
負壓吸氣泵是整個氣路系統的動力源，將待測氣體或者環境氣體吸入NO傳感器的氣室。本文選用德國Schwarzer Przision公司生產的SP200EC-LC型負壓吸氣泵，SP200EC-LC可以在5 V的直流電下工作，最大工作電流為13 mA。在輸出口的阻力為0的情況下，負壓吸氣泵可以輸出680 mL/min的氣體，符合設計的要求。吸氣泵驅動電路如圖 8所示。
圖8
負壓吸氣泵控制電路
Figure8.
Control circuit of SP200EC-LC
5 實驗
系統基于單片機ATmega1280，由單片機實現顯示、聲光報警、氣路控制以及設置報警范圍等功能，采用的NO傳感器的測量精度為0.1 ppm，測量范圍0~100 ppm，報警上下限可以根據需要在0~100 ppm范圍內變動。系統軟件采用模塊化設計，包括主程序以及顯示、報警、控制及數據處理等子程序。由于NO濃度很低，所以信號放大后會存在干擾，除了硬件濾波外還需要在軟件上進行數字濾波處理等。
系統搭建完畢之后，需要對傳感器進行兩點標定：零點標定與滿量程標定。傳感器標定完畢后便可以進行對NO流量控制儀的實驗。實驗的目的是要檢測流量控制儀所測得NO濃度數據的線性程度，以及其準確性與穩定性，同時還要檢測系統響應時間的快慢程度。實驗借助德國德爾格公司生產的Trigger型呼吸機及其配套的患者回路，將NO流量控制儀與呼吸機聯用，并將混合好的治療氣體通入模擬肺中來模擬病人呼吸，如圖 9所示。根據式(1)，通過控制NO標氣的流量FNO、呼吸機通氣流量FV以及所需要的NO治療濃度CNO設來控制待測氣體中NO的濃度CNO設。根據前文設計好的連接管道，在NO標氣與呼吸機供氣混合之后，監測管道將治療氣體送入NO傳感器所在的氣室，以此得到進入患者體內之前的治療氣體中NO的濃度，如圖 2所示。
圖9
NO流量控制儀與呼吸機聯用實物圖
Figure9.
NO flow control device used with ventilator
5.1 線性度實驗
前文根據氣體稀釋公式，我們可以得到NO標氣流量為1 000 ppm濃度時，呼吸機通氣量在5 L/min下的NO治療濃度理想數據。對此，我們需要以得到NO標氣流量為1 000 ppm濃度時，呼吸機通氣量在5 L/min下的NO治療濃度實際數據，然后將兩組數據擬合成通過原點的曲線，觀察實際治療濃度擬合曲線與理想曲線的差別，初步判斷樣機的性能。實驗開始之前要保持呼吸機的正常工作，調節呼吸機的通氣模式為強制性通氣模式(intermittent positive pressure ventilation，IPPV)，吸呼比為1：1，呼吸機送氣的流量波形為方波，并將呼吸機與模擬肺連接來模擬患者呼吸。確保呼吸機正常工作后，再進行NO流量控制儀的操作，首先打開1 000 ppm濃度的NO標氣鋼瓶，調節減壓閥至略大于0.1 Mpa，此時控制儀顯示的NO濃度為零，然后調節流量計控制NO標氣由0上升至50 mL/min，記錄下穩定后NO濃度的數值，此濃度是當NO標氣為50 mL/min時的實際治療濃度，并依次調節流量計至100 mL/min、150 mL/min、……550 mL/min、600 mL/min，記錄下每隔50 mL/min得到的實際NO治療濃度，根據得到的實驗數據擬合出實際的NO治療濃度曲線。我們借助英國SLE公司生產的SLE3600 INOSYS NO流量控制儀進行了一組對照實驗，SLE3600是目前醫院中比較常見的一款NO流量控制儀，在不改變呼吸機參數與實驗過程的條件下，得到了SLE3600的實際NO治療濃度曲線，并對三者進行對比，實驗數據圖如圖 10所示。
圖10
NO流量與治療濃度關系(FV=5 L/min)
Figure10.
Relationship of NO gas flow to therapeutic concentration
通過實驗數據圖可以看出，借助SLE3600進行的對照組實驗數據雖然線性度較好，但其擬合曲線的斜率與理論直線的斜率相差很大，而本系統采集的實驗數據得到的擬合曲線顯示出了較好的線性度，同時實際得到的擬合曲線的斜率與理論直線的斜率較為接近，即測得濃度與理論的濃度差別并不大。但仍有誤差存在，造成這種差別的原因是由于呼吸機供氣是間歇性的，吸氣時呼吸機供氣流量較大，系統此時測得的濃度較低。通過線性度實驗，表明本文設計的NO流量控制儀能夠支持后續的實驗，同時在一定范圍內能夠對患者所需要的NO濃度提供一定的指示作用。
5.2 穩定性實驗
穩定性實驗即在某條件下通入一定流量的NO標準氣體，測量在某NO流量下對應的NO濃度，并每1 h進行一組重復實驗，連續進行3組實驗，在每組實驗之間，儀器保持持續工作的狀態，觀察3組實驗數據，以檢測系統在持續工作時的穩定性。穩定性實驗需要的條件為：呼吸機在IPPV模式下工作，呼吸機通氣量為5 L/min，流量波形為方波，吸呼比為1：1，并保證流量波形的平穩，并將呼吸機與模擬肺連接來模擬患者呼吸。呼吸機正常工作后，進行NO流量控制儀的操作，NO標氣鋼瓶與減壓閥的調節如線性度實驗所述。通過控制流量計調節輸出的NO流量分別為50 mL/min、100 mL/min、200 mL/min、 250 mL/min，300 mL/min、350 mL/min、400 mL/min，記錄控制儀監測得到NO濃度數據，得到第一組理論上NO濃度應當為9.9 ppm、19.6 ppm、 38.4 ppm、47.6 ppm、56.6 ppm、65.4 ppm、 74.0 ppm時的實際實驗數據。保持呼吸機與控制儀持續工作，1 h后進行第2組重復試驗，記錄實驗數據。共進行3組實驗，得到3組實驗數據，并計算其平均值與示值誤差，如表 1所示。
表1
理論NO濃度與實測NO濃度比較
Table1.
Comparison between theoretical NO concentration and measured NO concentration
如表 1所示，在5 L/min通氣量下，測得NO流量控制儀持續工作的能力較好，得出的3組實驗數據沒有出現明顯差別，顯示出了系統持續工作時較高的穩定性，同時示值誤差的平均值為4.14%，小于5%。
5.3 系統綜合響應時間實驗
在實驗中發現，從NO濃度出現變化，到最終穩定下來不是瞬時過程，需經歷一段比較長的時間T，很明顯，這一時間T是判定整個NO流量控制儀在與呼吸機聯用能力的重要指標之一。T為系統綜合響應時間，T包括了NO標氣的運輸時間、與呼吸機通氣的氣體混合時間、檢測管路的運輸時間和傳感器的響應時間等。NO標氣的運輸時間、與呼吸機氣體混合時間以及檢測管路的運輸時間三者之和為T1，傳感器的響應時間為T2，則T=T1+T2。調節轉子流量計至指定流量時開始計時，當顯示屏上的濃度從之前的濃度開始出現變化時，記錄所需的時間，這段時間就是T1從濃度開始變化時到最終濃度穩定時的時間就是T2。例如，在某時刻顯示屏上顯示的濃度為20 ppm，此時調節轉子流量計，使NO標氣的流量上升至濃度應為25 ppm時所需要的流量，調節轉子流量計的時刻為t1，當顯示屏上從20 ppm開始緩慢上升時，時刻為t2，當濃度上升至25 ppm左右并且穩定下來時，時刻為t3，則T1=t2-t1，T2=t3-t2。記錄不同流量變化引起的T1與T2，將對評估整個治療系統有重大意義。因此我們需要進行系統綜合響應時間實驗，來觀察系統響應時間是否能夠讓患者能夠及時地接受到治療。
實驗條件與線性度實驗與穩定性實驗的實驗條件保持一致，通過流量計調節NO標氣流量從0上升至50 mL/min時，根據前文所述的方法記錄下NO標氣流量由0變化至50 mL/min的T1與T2，并重復操作，NO標氣流量由50 mL/min變化至100 mL/min的T1與T2，依此類推，直至得到NO標氣流量由550 mL/min變化至600 mL/min的T1與T2，記錄下結果如表 2所示。
表2
不同流量變化下的系統綜合響應時間
Table2.
Integrated response time of the system under different flow rates
從實驗數據中可以得出，在呼吸機供氣為5 L/min下，不同NO標氣流量變化的T1平均值為15.40 s，T2平均值為19.39 s，T平均值為34.79 s。T＜50 s，即在開始操作NO流量控制儀之后50 s內，患者能夠接受到治療，滿足設計要求。
6 討論與結論
本文系統基于單片機ATmega1280，實現了醫用一氧化氮流量控制儀的流量控制、濃度監測、實時顯示、報警閾值設置及超限聲光報警等功能。通過傳感器的選擇及軟件的濾波、補償等改善，確保了硬件工作的穩定性及可靠性。通過FV在5 L/min的條件下進行的實驗測試，結果表明系統具有較好的穩定性與準確性，同時系統響應時間較快。本文設計的醫用NO流量控制儀在監測精度、NO氣體的輸出流量以及報警閾值方面達到了臨床設計的要求。與BG-95相比，本系統的監測精確度進一步提高，系統的響應時間更快，NO濃度的報警閾值也從固定的上限98 ppm變為上下限在0~100 ppm之間任意可調，綜合性能得到提升。
醫用一氧化氮流量控制儀的進一步發展需要更為完善的硬件與軟件設計，比如NO標氣流量的控制可采用質量流量控制器來完成，還可進一步優化管道的設計以減少系統的響應時間等。同時更重要的是需要大量的實驗確保流量控制儀能夠在不同的機械通氣模式下，都能快速和精準地輸送NO治療氣體并進行監測。總體來說，開發應用醫用一氧化氮流量控制儀具有很好的應用前景，本文的實驗結果對進一步開發應用醫用一氧化氮流量控制儀奠定了良好的基礎，同時為其他微量治療氣體吸入治療提供了借鑒。
