鼻咽癌調強放療計劃十分復雜, 計劃質量通常與治療劑量師的經驗密切相關。本研究納入了10例不同分期的鼻咽癌患者, 基于Pinnacle3 9.2治療計劃系統腳本, 運用計算機程序設置計劃的基本參數、目標參數等, 最終自動完成鼻咽癌調強放療計劃。然后, 對自動和手動調強放療計劃進行統計學比較和臨床評估。結果顯示兩種計劃中大多數靶區和危及器官劑量學參數的差異無統計學意義。本文所述的鼻咽癌自動調強放療計劃能夠滿足臨床放療要求, 顯著減少計劃時間, 同時避免因為經驗不足等人為因素對計劃質量造成的影響。
引用本文： 何垠波, 張隆彬, 肖江洪, 段寶鳳. 鼻咽癌自動調強放療計劃設計的可行性. 生物醫學工程學雜志, 2015, 32(6): 1288-1293. doi: 10.7507/1001-5515.20150229 復制
0 引言
鼻咽癌是一種上皮惡性腫瘤，主要發生在中國南方、東南亞、北非和阿拉斯加地區[1]。由于其對放療和化療高度敏感，因此目前放療和同步化療已成為鼻咽癌主要的治療方法，尤其是引入調強放射治療(intensity-modulated radiotherapy, IMRT)后，早期患者獲得了較高的無瘤生存率(disease-free survival, DFS)[2]。
IMRT是一種先進的放療技術。研究表明，相對傳統放療技術，IMRT能給予腫瘤高的放射治療劑量、改善腫瘤劑量覆蓋率，降低正常組織照射劑量，從而保護正常組織功能[3-7]。然而，頭頸部解剖結構復雜，包括骨骼、軟組織、氣腔(鼻腔、口腔、鼻副竇)等，同時鼻咽癌病灶周圍有眾多的危及器官(organ at risk, OAR)，如腦干、脊髓、視神經、晶體、腮腺等，再則鼻咽癌放射治療靶區形狀復雜，腫瘤及正常組織細胞生物學因素又決定不同區域需要不同照射劑量[8]，因此鼻咽癌IMRT計劃的設計十分費時費力，計劃質量往往與劑量師的經驗密切相關[9-10]。另一方面，由于自適應放療(Adaptive radiotherapy, ART)能夠潛在減少正常組織毒性和(或)提高腫瘤控制率[11]，因此成為未來放療技術發展的趨勢之一。放療中修改計劃，甚至重新設計放療計劃將會變得越來越頻繁，這將使鼻咽癌放療計劃設計面臨巨大挑戰。目前，關于自動IMRT計劃的研究主要分為三種：①發展系統算法來自動調節、優化模型參數[12-13]；②從大量治療過的患者計劃數據庫提取出新計劃所需的目標參數，通過優化得到理想的新計劃[14-15]；③將上述兩種方法結合[16]。迄今為止，專門針對鼻咽癌自動IMRT計劃的報道仍不多見。因此，發展鼻咽癌自動IMRT計劃策略是當前迫切需要進行的研究。本文就此運用C++語言和Pinnacle3 9.2治療計劃系統(treatment planning system, TPS)腳本結合，運用上述第③種方法實現了鼻咽癌IMRT計劃的自動化運行，進而分析其劑量分布特點，以評估鼻咽癌自動IMRT計劃設計的可行性。
1 材料與方法
1.1 數據來源
隨機選擇四川大學華西醫院腫瘤中心2013年9月—2014年5月的10例初治鼻咽癌患者，分期情況如表 1所示。
表1
鼻咽癌患者分期
Table1.
Nasopharyngeal carcinoma patients staging
1.2 影像采集
患者取仰臥位，雙手靠體，用熱塑型頭頸肩膜固定，計算機斷層成像(computed tomography，CT)模擬機SAMOTOM Definition AS+上進行模擬定位掃描(掃描層厚3 mm，掃描范圍為頭頂至胸骨頸靜脈切跡下20 mm)；然后將CT影像通過網絡傳輸至Pinnacle3 9.2 TPS。此外，所有患者均采集診斷磁共振影像(magnetic resonance imaging, MRI)(未行頭頸肩膜固定)。
1.3 靶區及OARs勾畫
根據《2010鼻咽癌調強放療靶區及劑量設計指引專家共識》[17]，腫瘤區(gross tumor volume, GTVnx)為影像學及臨床檢查可見的原發腫瘤部位及其侵犯范圍；GTVrpn為咽后轉移淋巴結(由于GTVrpn緊鄰原發灶且采用同樣照射劑量，本研究將其并入GTVnx)；GTVnd為頸部轉移淋巴結；臨床靶區1(clinical target volume 1, CTV1)為GTVnx + 5~10 mm+相應鼻咽腔黏膜及黏膜下5 mm；CTV2涵蓋CTV1，同時根據腫瘤侵犯位置和范圍適當考慮包括鼻腔后部、上頜竇后部、翼腭窩、部分后組篩竇、咽旁間隙、顱底、部分頸椎和斜坡；CTVnd為GTVnd+需預防照射的頸部淋巴結引流區；計劃腫瘤區(Planning gross tumor volume, PGTV)、計劃靶區(planning target volume, PTV)分別在GTV、CTV基礎上均勻外放3 mm形成。除淋巴結術后或皮膚受侵犯者，PTV要求距離皮膚下3 mm。同時在CT圖像上逐層勾畫OARs，包括腦干、脊髓、視神經、視交叉、眼球、晶體、垂體、腮腺、下頜骨、顳頜關節、喉等。其中，腦干外擴3 mm形成腦干計劃危及體積(planning organ at risk volume, PRV)，脊髓外擴5 mm形成脊髓PRV。所有靶區及OARs由一位經驗豐富的腫瘤放射治療醫生勾畫，勾畫前行CT、MRI圖像融合，以提高靶區勾畫的精確度。各個靶區及OARs名稱由一個獨立腳本自動添加，以實現命名統一，方便腳本順利識別。
1.4 處方及OARs限量
10例鼻咽癌患者均接受根治性放療，各靶區處方劑量如下：PGTVnx及PGTVnd處方劑量6 996 cGy/33次；計劃臨床靶區(Planning clinical target tumor, PCTV1)處方劑量6 006 cGy/33次；PCTV2和PCTVnd處方劑量5 610 cGy/33次。要求95%上述靶區體積所接受的最低吸收劑量達到相應處方劑量。OARs限量：腦干PRV，超過60 Gy體積≤1%，最大劑量≤64 Gy；脊髓PRV超過45 Gy體積≤1%，最大劑量≤50 Gy；晶體最大劑量≤9 Gy。其余限量同《2010鼻咽癌調強放療靶區及劑量設計指引專家共識》[17]。
1.5 計劃設計
1.5.1 自動IMRT計劃
所有計劃均基于Elekta Synergy加速器設計。所有參數設置、輔助結構形成、IMRT優化、目標參數調整均由Pinnacle3 9.2腳本自動完成。其中，加速器選擇采用C++語言編程，然后導入Solaris系統(Pinnacle3 9.2 TPS依托的操作系統平臺)；進而在Solaris系統中對C++語言程序進行編譯，得到Solaris系統的腳本程序(bsh格式)；最后通過Pinnacle腳本調用編譯的Solaris腳本程序，實現選擇加速器功能。
基本參數設置：IMRT采用共面7野(分別為207、258、309、0、51、102、153度)，或者共面9野(分別為200、240、280、320、0、40、80、120、160度)，總子野數≤80個，最小子野面積5 cm2，最小子野跳數(monitor unit, MU)為5 MU，X射線能量6 MV；劑量率上限設定為600 MU/min；劑量計算網格為0.4×0.4×0.4 cm3；劑量算法為自適應卷積算法；優化方式為直接機器參數優化(direct machine parameter optimization, DMPO)。
IMRT輔助結構形成：通過Pinnacle3 9.2 TPS靶區處理工具自動進行外擴、內收、加減等形成各種劑量定義或限制區域，包括：PCTV1-PGTVnx、PTV-PCTV1-PGTVnd、Ring_PGTVnx、Ring_PGTVnd、Ring1_PTV、Ring2_PTV、Ring3_PTV、正常組織等(PTV為PCTV2 + PCTVnd；Ring_X為相應靶區X外的環形劑量限制區，其中Ring1、2、3分別距離PTV 0.5 cm、1.5 cm、2.5 cm；正常組織為靶區所在層面的皮膚以內及Ring3_PTV以外的正常組織)。如果靶區侵犯腦干或脊髓，則自動將靶區與腦干重疊部分剔除，形成相應靶區-腦干或脊髓。
目標參數設置：隨機選取30例以往鼻咽癌計劃，統計其優化完成后目標參數，取其靶區目標參數的中位數作為本研究靶區目標參數；取其OARs目標參數第一個四分位數作為本研究OARs的目標參數。取其權重因子中位數作為本研究權重因子。
IMRT優化：迭代次數不超過80次，第一次優化完成后，修改OARs目標參數，使得其目標值(Objective value)介于0.002~0.004之間，然后再次優化(本研究限定所有自動IMRT計劃優化次數不超過3次)。
1.5.2 手動IMRT計劃
所有手動IMRT計劃由一名經驗豐富的劑量師完成。IMRT基本參數設置，輔助結構形成，射野角度與自動IMRT計劃相同(全部手動處理或添加)。目標參數根據臨床經驗設置，并在計劃過程中反復修改，然后反復再優化，直到繼續優化無十分明顯的改善為止。
1.6 統計分析
所有自動和手動IMRT計劃完成后，由一名經驗豐富的放療醫師進行臨床評價并計分。計分標準如下：對于同一名患者，如果自動IMRT計劃更適合臨床放療，則自動IMRT計劃計2分，手動IMRT計劃計0分，反之亦然；如果兩種計劃無明顯差別，則兩種計劃各計1分。
根據ICRU83號報告文件，收集數據如下：各靶區(PGTVnx、PGTVnd、PCTV1、PCTV2、PCTVnd)的D2、D50、D95、D98(分別為2%、50%、95%、98%靶區體積接受的最小劑量)；PGTV(PGTV=PGTVnx+PGTVnd)和PTV(PTV=PCTV2+PCTVnd)的適形指數(conformal index，CI)[(CI=(Vt, ref/Vt)×(Vt, ref/Vref)]，其中Vt為靶區體積，Vt, ref為參考等劑量線面包繞的靶區體積，Vref為參考等劑量線面所包繞的全部體積，本研究參考劑量線選擇為100%；PGTV和PTV的均勻指數(homogeneity index，HI)[HI=(D2-D98)/D50×100%]
OARs選取腦干、脊髓、晶體、視神經和視交叉的D2；腮腺的V30、D50；下頜骨、顳葉的D50(Dx為x%體積OAR接受的最小劑量，Vx為接受劑量≥x的OAR百分體積)。另外，本研究特別記錄了自動和手動IMRT計劃所用時間。
本研究采用SPSS 17.0軟件對自動和手動IMRT計劃中靶區和OARs相關劑量參數進行統計分析。由于各組數據不完全服從正態分布，本研究采用Wilcoxon符號秩檢驗，P＜0.05(雙尾值)為差異有統計學意義。
2 結果
運用C++語言和Pinnacle3 9.2 TPS腳本結合能順序連貫地完成IMRT計劃設計的操作步驟，避免操作失誤，并節省計劃設計的時間；與合理的IMRT目標參數相結合，能夠獲取較為滿意的劑量結果。自動IMRT計劃平均完成時間為25 min(范圍21~27 min)；手動IMRT計劃常受到靶區與OARs的位置關系、人為錯誤等因素的影響，時間起伏較大，在這10例鼻咽癌患者中，最短用時69 min，最長用時116 min，平均用時93 min。
10例患者計劃中只有一例自動和手動IMRT計劃劑量分布差異較大，分析其原因是因為其右側腮腺和靶區重疊過多，且太多PGTVnd體積靠近皮膚，從而導致自動IMRT計劃中右腮腺和靶區條件嚴重矛盾，以及PGTVnd最小劑量難以達到。因此，本研究選擇其余9例患者數據做統計學分析(該失敗病例將在討論部分詳細論述)。對于靶區，自動和手動IMRT計劃中PGTVnd的D2，PCTV2的D95，PCTVnd的D2、D95以及PTV的適形指數差別具有統計學意義(P＜0.05)，但兩種計劃D95的平均差別均小于2.0%，D2、D50、D98兩種計劃的平均差別均小于5.3%，如表 2所示。對于OARs，自動和手動IMRT計劃中脊髓PRV的D2、左、右腮腺的V30、D50差別具有統計學意義(P＜0.05)；其余指標P＞0.05，無統計學意義，如表 3所示。
表2
自動和手動IMRT計劃中靶區劑量對比
Table2.
Comparison of doses from targets between automatic and manual IMRT plans
表3
自動和手動IMRT計劃危及器官劑量對比
Table3.
Comparison of doses from organs at risk between automatic and manual IMRT plans
放療醫師臨床評價結果顯示：除1例患者自動IMRT計劃明顯較差外，其余9例患者自動和手動IMRT計劃計分差異無統計學意義(P=0.317)，均可用于臨床放療。其中，2例手動IMRT計劃和3例自動IMRT計劃更適合臨床放療，其余5例，兩種IMRT計劃差別較小。
3 討論
鼻咽癌的靶區形狀復雜，同時靶區內腫瘤細胞生物學行為差異要求非均勻的放療劑量分布[8]。因此，IMRT較傳統二維或三維適形放療具有先天的優勢。Lee等[2]研究表明，IMRT加(或不加)化療的兩年局部區域無進展生存率為90%，證明了IMRT對于鼻咽癌的有效性。然而，鼻咽癌不僅靶區復雜且附近解剖結構復雜，組織密度差異大(骨骼、軟組織、氣腔等)，周圍包繞眾多OARs，無疑增加了IMRT計劃的難度和人為操作的出錯概率；同時ART等技術又需要快速、反復地設計和修改鼻咽癌計劃。因此，手動IMRT計劃難以滿足放療新情況的要求。本研究以既往鼻咽癌患者IMRT計劃目標參數為基礎，通過Pinnacle3 9.2 TPS腳本功能和C++語言編程，自動執行鼻咽癌計劃輔助結構形成，基本參數，目標參數設置等，能夠快速完成鼻咽癌IMRT計劃設計，并且滿足臨床放療要求。其中，自動IMRT計劃平均完成時間為25 min，手動IMRT計劃平均完成時間為93 min，自動IMRT計劃顯著地節省了劑量師制作鼻咽癌IMRT計劃的時間，減輕了工作量。
在自動IMRT計劃射野角度選擇上，Voet等[13]、Zhang等[14]的研究均與本文不同，前者是從72個等角度(360°范圍內每間隔5°設一個角度)中進行篩選，后者先根據肺癌位置從肺癌數據庫中進行選擇，然后根據優化保留較好的角度。而本研究中，由于鼻咽癌靶區分布具有較強的規律性，且PTV通常左右對稱，故研究采用了等角度7野或9野設計。Zarepisheh等[16]的研究結合了參數調節和從數據庫選取初始目標參數兩種做法，同時采用了基于體素的優化模型，跟本文基于器官的優化不同，前者受目標參數選擇影響較小，但其運算量較大，因此，他們采用了圖像處理器(graphics processing unit, GPU)運算以提高效率。而本研究采用基于器官的優化，計算量大大減少，結合合理的目標參數可以在現有的TPS硬件條件下實現自動IMRT計劃，有助于節約成本，這對于經濟欠發達地區的放療具有更現實的意義。
柏朋剛等[18]曾通過編程做過類似的研究，實現了鼻咽癌IMRT計劃的自動運行，并取得了較好的結果。但其IMRT輔助結構設置比較簡單，僅設定了一個環形劑量限制區，并且沒有將自動和手動IMRT計劃結果進行統計學對比。本研究在這方面做了改進：IMRT輔助結構包括多個環、正常組織等，同時對靶區與腦干、脊髓重疊區進行了處理，以期最大限度限制靶區周圍正常組織、OARs劑量，最大限度接近臨床實際計劃情況；同時，對于本研究中所有患者，設計了手動IMRT計劃，并與自動IMRT計劃結果進行了統計學對比。通過比較，大多數靶區、OARs劑量參數無統計學差別。其中，對于PGTVnx、PGTVnd、PCTV1、PCTV2、PCTVnd，其D95的平均差別均小于2.0%，D2、D50、D98的平均差別不超過5.3%，同時，OARs的劑量差別也較小。通過放療醫師臨床評價，兩種計劃均能滿足臨床放療要求(1例晚期患者除外)。因此，筆者認為鼻咽癌自動IMRT計劃具有臨床可行性。
初始目標參數的設置是IMRT中的難點。對一個新的鼻咽癌患者計劃，其OARs最低可行劑量是未知的，劑量師不知道OARs劑量減少是否會影響靶區劑量分布。研究顯示，IMRT計劃質量往往與劑量師的經驗密切相關[9-10]。因此，如何減少計劃中人為因素的影響，設置更加科學、合理的目標參數，也是鼻咽癌自動IMRT計劃需要解決的問題。在一些關于ART計劃的研究中，研究人員往往采用新計劃套用同一患者老計劃目標參數的做法[19-20]，通過這種方式，往往能快速完成新的IMRT計劃，且靶區和OARS劑量不劣于老計劃。然而對于一個新患者，沒有老計劃目標參數可以參考，這種辦法將無法實施。本研究提出了一種新方法：即隨機選取30例以往治療的鼻咽癌IMRT計劃，統計其計劃完成后的目標參數。取其靶區目標參數的中位數作為本研究的靶區目標參數；取其OARs目標參數的第一個四分位數作為本研究的OARs目標參數；取其權重因子中位數作為本研究的權重因子。研究發現，大多數自動IMRT計劃(9/10)能得到較好的優化結果，并能有效地減少人為因素的影響。
本研究中，10例鼻咽癌患者的分期并不相同，如表 1所示。理論上，分期較晚的患者，其OARs劑量會較高。但本研究采用了同樣的初始目標參數，通過優化，9例患者得到了較好的計劃結果。而對于自動IMRT計劃結果較差的1例患者(Ⅳ期鼻咽癌)，筆者觀察到其右側腮腺和靶區重疊過多，且太多PGTVnd體積靠近皮膚，從而導致自動IMRT計劃中右腮腺和靶區條件嚴重矛盾，以及PGTVnd最小劑量難以達到，因此影響了優化結果。手動IMRT計劃中，通過放松腮腺和PGTVnd最小劑量的限制，最終得出較為理想的結果(其中手動IMRT計劃中PGTVnx的D95為70.51 Gy，自動IMRT計劃PGTVnx的D95為63.91 Gy)。研究結果說明：一方面，Pinnacle3 9.2 TPS對于目標參數的設置具有一定的容忍度，稍嚴苛的OARs限制并不會顯著影響優化結果；另一方面，1例晚期患者計劃失敗則說明，在OARs限制條件明顯矛盾的情況下，可能得到較差的優化結果。因此可認為，對于不同分期的鼻咽癌患者，應該采用不同的初始目標參數。在借鑒以往鼻咽癌計劃目標參數的時候，應按分期進行分類統計。同時，在靶區和重要危及器官條件嚴重矛盾(一般是指晚期病人)的情況下，自動IMRT計劃沒有手動IMRT計劃靈活，而此時，在大量重復性操作可由程序替代的基礎上，人的經驗和干預十分必要。
4 結論
綜上所述，本文以既往鼻咽癌患者IMRT計劃目標參數為基礎，通過計劃系統腳本和C++語言結合，自動實現了中、早期鼻咽癌IMRT計劃設計，其結果能夠滿足臨床放療要求。該方法可顯著減少計劃設計時間，降低計劃設計過程中因劑量師經驗不足等造成的人為影響。
0 引言
鼻咽癌是一種上皮惡性腫瘤，主要發生在中國南方、東南亞、北非和阿拉斯加地區[1]。由于其對放療和化療高度敏感，因此目前放療和同步化療已成為鼻咽癌主要的治療方法，尤其是引入調強放射治療(intensity-modulated radiotherapy, IMRT)后，早期患者獲得了較高的無瘤生存率(disease-free survival, DFS)[2]。
IMRT是一種先進的放療技術。研究表明，相對傳統放療技術，IMRT能給予腫瘤高的放射治療劑量、改善腫瘤劑量覆蓋率，降低正常組織照射劑量，從而保護正常組織功能[3-7]。然而，頭頸部解剖結構復雜，包括骨骼、軟組織、氣腔(鼻腔、口腔、鼻副竇)等，同時鼻咽癌病灶周圍有眾多的危及器官(organ at risk, OAR)，如腦干、脊髓、視神經、晶體、腮腺等，再則鼻咽癌放射治療靶區形狀復雜，腫瘤及正常組織細胞生物學因素又決定不同區域需要不同照射劑量[8]，因此鼻咽癌IMRT計劃的設計十分費時費力，計劃質量往往與劑量師的經驗密切相關[9-10]。另一方面，由于自適應放療(Adaptive radiotherapy, ART)能夠潛在減少正常組織毒性和(或)提高腫瘤控制率[11]，因此成為未來放療技術發展的趨勢之一。放療中修改計劃，甚至重新設計放療計劃將會變得越來越頻繁，這將使鼻咽癌放療計劃設計面臨巨大挑戰。目前，關于自動IMRT計劃的研究主要分為三種：①發展系統算法來自動調節、優化模型參數[12-13]；②從大量治療過的患者計劃數據庫提取出新計劃所需的目標參數，通過優化得到理想的新計劃[14-15]；③將上述兩種方法結合[16]。迄今為止，專門針對鼻咽癌自動IMRT計劃的報道仍不多見。因此，發展鼻咽癌自動IMRT計劃策略是當前迫切需要進行的研究。本文就此運用C++語言和Pinnacle3 9.2治療計劃系統(treatment planning system, TPS)腳本結合，運用上述第③種方法實現了鼻咽癌IMRT計劃的自動化運行，進而分析其劑量分布特點，以評估鼻咽癌自動IMRT計劃設計的可行性。
1 材料與方法
1.1 數據來源
隨機選擇四川大學華西醫院腫瘤中心2013年9月—2014年5月的10例初治鼻咽癌患者，分期情況如表 1所示。
表1
鼻咽癌患者分期
Table1.
Nasopharyngeal carcinoma patients staging
1.2 影像采集
患者取仰臥位，雙手靠體，用熱塑型頭頸肩膜固定，計算機斷層成像(computed tomography，CT)模擬機SAMOTOM Definition AS+上進行模擬定位掃描(掃描層厚3 mm，掃描范圍為頭頂至胸骨頸靜脈切跡下20 mm)；然后將CT影像通過網絡傳輸至Pinnacle3 9.2 TPS。此外，所有患者均采集診斷磁共振影像(magnetic resonance imaging, MRI)(未行頭頸肩膜固定)。
1.3 靶區及OARs勾畫
根據《2010鼻咽癌調強放療靶區及劑量設計指引專家共識》[17]，腫瘤區(gross tumor volume, GTVnx)為影像學及臨床檢查可見的原發腫瘤部位及其侵犯范圍；GTVrpn為咽后轉移淋巴結(由于GTVrpn緊鄰原發灶且采用同樣照射劑量，本研究將其并入GTVnx)；GTVnd為頸部轉移淋巴結；臨床靶區1(clinical target volume 1, CTV1)為GTVnx + 5~10 mm+相應鼻咽腔黏膜及黏膜下5 mm；CTV2涵蓋CTV1，同時根據腫瘤侵犯位置和范圍適當考慮包括鼻腔后部、上頜竇后部、翼腭窩、部分后組篩竇、咽旁間隙、顱底、部分頸椎和斜坡；CTVnd為GTVnd+需預防照射的頸部淋巴結引流區；計劃腫瘤區(Planning gross tumor volume, PGTV)、計劃靶區(planning target volume, PTV)分別在GTV、CTV基礎上均勻外放3 mm形成。除淋巴結術后或皮膚受侵犯者，PTV要求距離皮膚下3 mm。同時在CT圖像上逐層勾畫OARs，包括腦干、脊髓、視神經、視交叉、眼球、晶體、垂體、腮腺、下頜骨、顳頜關節、喉等。其中，腦干外擴3 mm形成腦干計劃危及體積(planning organ at risk volume, PRV)，脊髓外擴5 mm形成脊髓PRV。所有靶區及OARs由一位經驗豐富的腫瘤放射治療醫生勾畫，勾畫前行CT、MRI圖像融合，以提高靶區勾畫的精確度。各個靶區及OARs名稱由一個獨立腳本自動添加，以實現命名統一，方便腳本順利識別。
1.4 處方及OARs限量
10例鼻咽癌患者均接受根治性放療，各靶區處方劑量如下：PGTVnx及PGTVnd處方劑量6 996 cGy/33次；計劃臨床靶區(Planning clinical target tumor, PCTV1)處方劑量6 006 cGy/33次；PCTV2和PCTVnd處方劑量5 610 cGy/33次。要求95%上述靶區體積所接受的最低吸收劑量達到相應處方劑量。OARs限量：腦干PRV，超過60 Gy體積≤1%，最大劑量≤64 Gy；脊髓PRV超過45 Gy體積≤1%，最大劑量≤50 Gy；晶體最大劑量≤9 Gy。其余限量同《2010鼻咽癌調強放療靶區及劑量設計指引專家共識》[17]。
1.5 計劃設計
1.5.1 自動IMRT計劃
所有計劃均基于Elekta Synergy加速器設計。所有參數設置、輔助結構形成、IMRT優化、目標參數調整均由Pinnacle3 9.2腳本自動完成。其中，加速器選擇采用C++語言編程，然后導入Solaris系統(Pinnacle3 9.2 TPS依托的操作系統平臺)；進而在Solaris系統中對C++語言程序進行編譯，得到Solaris系統的腳本程序(bsh格式)；最后通過Pinnacle腳本調用編譯的Solaris腳本程序，實現選擇加速器功能。
基本參數設置：IMRT采用共面7野(分別為207、258、309、0、51、102、153度)，或者共面9野(分別為200、240、280、320、0、40、80、120、160度)，總子野數≤80個，最小子野面積5 cm2，最小子野跳數(monitor unit, MU)為5 MU，X射線能量6 MV；劑量率上限設定為600 MU/min；劑量計算網格為0.4×0.4×0.4 cm3；劑量算法為自適應卷積算法；優化方式為直接機器參數優化(direct machine parameter optimization, DMPO)。
IMRT輔助結構形成：通過Pinnacle3 9.2 TPS靶區處理工具自動進行外擴、內收、加減等形成各種劑量定義或限制區域，包括：PCTV1-PGTVnx、PTV-PCTV1-PGTVnd、Ring_PGTVnx、Ring_PGTVnd、Ring1_PTV、Ring2_PTV、Ring3_PTV、正常組織等(PTV為PCTV2 + PCTVnd；Ring_X為相應靶區X外的環形劑量限制區，其中Ring1、2、3分別距離PTV 0.5 cm、1.5 cm、2.5 cm；正常組織為靶區所在層面的皮膚以內及Ring3_PTV以外的正常組織)。如果靶區侵犯腦干或脊髓，則自動將靶區與腦干重疊部分剔除，形成相應靶區-腦干或脊髓。
目標參數設置：隨機選取30例以往鼻咽癌計劃，統計其優化完成后目標參數，取其靶區目標參數的中位數作為本研究靶區目標參數；取其OARs目標參數第一個四分位數作為本研究OARs的目標參數。取其權重因子中位數作為本研究權重因子。
IMRT優化：迭代次數不超過80次，第一次優化完成后，修改OARs目標參數，使得其目標值(Objective value)介于0.002~0.004之間，然后再次優化(本研究限定所有自動IMRT計劃優化次數不超過3次)。
1.5.2 手動IMRT計劃
所有手動IMRT計劃由一名經驗豐富的劑量師完成。IMRT基本參數設置，輔助結構形成，射野角度與自動IMRT計劃相同(全部手動處理或添加)。目標參數根據臨床經驗設置，并在計劃過程中反復修改，然后反復再優化，直到繼續優化無十分明顯的改善為止。
1.6 統計分析
所有自動和手動IMRT計劃完成后，由一名經驗豐富的放療醫師進行臨床評價并計分。計分標準如下：對于同一名患者，如果自動IMRT計劃更適合臨床放療，則自動IMRT計劃計2分，手動IMRT計劃計0分，反之亦然；如果兩種計劃無明顯差別，則兩種計劃各計1分。
根據ICRU83號報告文件，收集數據如下：各靶區(PGTVnx、PGTVnd、PCTV1、PCTV2、PCTVnd)的D2、D50、D95、D98(分別為2%、50%、95%、98%靶區體積接受的最小劑量)；PGTV(PGTV=PGTVnx+PGTVnd)和PTV(PTV=PCTV2+PCTVnd)的適形指數(conformal index，CI)[(CI=(Vt, ref/Vt)×(Vt, ref/Vref)]，其中Vt為靶區體積，Vt, ref為參考等劑量線面包繞的靶區體積，Vref為參考等劑量線面所包繞的全部體積，本研究參考劑量線選擇為100%；PGTV和PTV的均勻指數(homogeneity index，HI)[HI=(D2-D98)/D50×100%]
OARs選取腦干、脊髓、晶體、視神經和視交叉的D2；腮腺的V30、D50；下頜骨、顳葉的D50(Dx為x%體積OAR接受的最小劑量，Vx為接受劑量≥x的OAR百分體積)。另外，本研究特別記錄了自動和手動IMRT計劃所用時間。
本研究采用SPSS 17.0軟件對自動和手動IMRT計劃中靶區和OARs相關劑量參數進行統計分析。由于各組數據不完全服從正態分布，本研究采用Wilcoxon符號秩檢驗，P＜0.05(雙尾值)為差異有統計學意義。
2 結果
運用C++語言和Pinnacle3 9.2 TPS腳本結合能順序連貫地完成IMRT計劃設計的操作步驟，避免操作失誤，并節省計劃設計的時間；與合理的IMRT目標參數相結合，能夠獲取較為滿意的劑量結果。自動IMRT計劃平均完成時間為25 min(范圍21~27 min)；手動IMRT計劃常受到靶區與OARs的位置關系、人為錯誤等因素的影響，時間起伏較大，在這10例鼻咽癌患者中，最短用時69 min，最長用時116 min，平均用時93 min。
10例患者計劃中只有一例自動和手動IMRT計劃劑量分布差異較大，分析其原因是因為其右側腮腺和靶區重疊過多，且太多PGTVnd體積靠近皮膚，從而導致自動IMRT計劃中右腮腺和靶區條件嚴重矛盾，以及PGTVnd最小劑量難以達到。因此，本研究選擇其余9例患者數據做統計學分析(該失敗病例將在討論部分詳細論述)。對于靶區，自動和手動IMRT計劃中PGTVnd的D2，PCTV2的D95，PCTVnd的D2、D95以及PTV的適形指數差別具有統計學意義(P＜0.05)，但兩種計劃D95的平均差別均小于2.0%，D2、D50、D98兩種計劃的平均差別均小于5.3%，如表 2所示。對于OARs，自動和手動IMRT計劃中脊髓PRV的D2、左、右腮腺的V30、D50差別具有統計學意義(P＜0.05)；其余指標P＞0.05，無統計學意義，如表 3所示。
表2
自動和手動IMRT計劃中靶區劑量對比
Table2.
Comparison of doses from targets between automatic and manual IMRT plans
表3
自動和手動IMRT計劃危及器官劑量對比
Table3.
Comparison of doses from organs at risk between automatic and manual IMRT plans
放療醫師臨床評價結果顯示：除1例患者自動IMRT計劃明顯較差外，其余9例患者自動和手動IMRT計劃計分差異無統計學意義(P=0.317)，均可用于臨床放療。其中，2例手動IMRT計劃和3例自動IMRT計劃更適合臨床放療，其余5例，兩種IMRT計劃差別較小。
3 討論
鼻咽癌的靶區形狀復雜，同時靶區內腫瘤細胞生物學行為差異要求非均勻的放療劑量分布[8]。因此，IMRT較傳統二維或三維適形放療具有先天的優勢。Lee等[2]研究表明，IMRT加(或不加)化療的兩年局部區域無進展生存率為90%，證明了IMRT對于鼻咽癌的有效性。然而，鼻咽癌不僅靶區復雜且附近解剖結構復雜，組織密度差異大(骨骼、軟組織、氣腔等)，周圍包繞眾多OARs，無疑增加了IMRT計劃的難度和人為操作的出錯概率；同時ART等技術又需要快速、反復地設計和修改鼻咽癌計劃。因此，手動IMRT計劃難以滿足放療新情況的要求。本研究以既往鼻咽癌患者IMRT計劃目標參數為基礎，通過Pinnacle3 9.2 TPS腳本功能和C++語言編程，自動執行鼻咽癌計劃輔助結構形成，基本參數，目標參數設置等，能夠快速完成鼻咽癌IMRT計劃設計，并且滿足臨床放療要求。其中，自動IMRT計劃平均完成時間為25 min，手動IMRT計劃平均完成時間為93 min，自動IMRT計劃顯著地節省了劑量師制作鼻咽癌IMRT計劃的時間，減輕了工作量。
在自動IMRT計劃射野角度選擇上，Voet等[13]、Zhang等[14]的研究均與本文不同，前者是從72個等角度(360°范圍內每間隔5°設一個角度)中進行篩選，后者先根據肺癌位置從肺癌數據庫中進行選擇，然后根據優化保留較好的角度。而本研究中，由于鼻咽癌靶區分布具有較強的規律性，且PTV通常左右對稱，故研究采用了等角度7野或9野設計。Zarepisheh等[16]的研究結合了參數調節和從數據庫選取初始目標參數兩種做法，同時采用了基于體素的優化模型，跟本文基于器官的優化不同，前者受目標參數選擇影響較小，但其運算量較大，因此，他們采用了圖像處理器(graphics processing unit, GPU)運算以提高效率。而本研究采用基于器官的優化，計算量大大減少，結合合理的目標參數可以在現有的TPS硬件條件下實現自動IMRT計劃，有助于節約成本，這對于經濟欠發達地區的放療具有更現實的意義。
柏朋剛等[18]曾通過編程做過類似的研究，實現了鼻咽癌IMRT計劃的自動運行，并取得了較好的結果。但其IMRT輔助結構設置比較簡單，僅設定了一個環形劑量限制區，并且沒有將自動和手動IMRT計劃結果進行統計學對比。本研究在這方面做了改進：IMRT輔助結構包括多個環、正常組織等，同時對靶區與腦干、脊髓重疊區進行了處理，以期最大限度限制靶區周圍正常組織、OARs劑量，最大限度接近臨床實際計劃情況；同時，對于本研究中所有患者，設計了手動IMRT計劃，并與自動IMRT計劃結果進行了統計學對比。通過比較，大多數靶區、OARs劑量參數無統計學差別。其中，對于PGTVnx、PGTVnd、PCTV1、PCTV2、PCTVnd，其D95的平均差別均小于2.0%，D2、D50、D98的平均差別不超過5.3%，同時，OARs的劑量差別也較小。通過放療醫師臨床評價，兩種計劃均能滿足臨床放療要求(1例晚期患者除外)。因此，筆者認為鼻咽癌自動IMRT計劃具有臨床可行性。
初始目標參數的設置是IMRT中的難點。對一個新的鼻咽癌患者計劃，其OARs最低可行劑量是未知的，劑量師不知道OARs劑量減少是否會影響靶區劑量分布。研究顯示，IMRT計劃質量往往與劑量師的經驗密切相關[9-10]。因此，如何減少計劃中人為因素的影響，設置更加科學、合理的目標參數，也是鼻咽癌自動IMRT計劃需要解決的問題。在一些關于ART計劃的研究中，研究人員往往采用新計劃套用同一患者老計劃目標參數的做法[19-20]，通過這種方式，往往能快速完成新的IMRT計劃，且靶區和OARS劑量不劣于老計劃。然而對于一個新患者，沒有老計劃目標參數可以參考，這種辦法將無法實施。本研究提出了一種新方法：即隨機選取30例以往治療的鼻咽癌IMRT計劃，統計其計劃完成后的目標參數。取其靶區目標參數的中位數作為本研究的靶區目標參數；取其OARs目標參數的第一個四分位數作為本研究的OARs目標參數；取其權重因子中位數作為本研究的權重因子。研究發現，大多數自動IMRT計劃(9/10)能得到較好的優化結果，并能有效地減少人為因素的影響。
本研究中，10例鼻咽癌患者的分期并不相同，如表 1所示。理論上，分期較晚的患者，其OARs劑量會較高。但本研究采用了同樣的初始目標參數，通過優化，9例患者得到了較好的計劃結果。而對于自動IMRT計劃結果較差的1例患者(Ⅳ期鼻咽癌)，筆者觀察到其右側腮腺和靶區重疊過多，且太多PGTVnd體積靠近皮膚，從而導致自動IMRT計劃中右腮腺和靶區條件嚴重矛盾，以及PGTVnd最小劑量難以達到，因此影響了優化結果。手動IMRT計劃中，通過放松腮腺和PGTVnd最小劑量的限制，最終得出較為理想的結果(其中手動IMRT計劃中PGTVnx的D95為70.51 Gy，自動IMRT計劃PGTVnx的D95為63.91 Gy)。研究結果說明：一方面，Pinnacle3 9.2 TPS對于目標參數的設置具有一定的容忍度，稍嚴苛的OARs限制并不會顯著影響優化結果；另一方面，1例晚期患者計劃失敗則說明，在OARs限制條件明顯矛盾的情況下，可能得到較差的優化結果。因此可認為，對于不同分期的鼻咽癌患者，應該采用不同的初始目標參數。在借鑒以往鼻咽癌計劃目標參數的時候，應按分期進行分類統計。同時，在靶區和重要危及器官條件嚴重矛盾(一般是指晚期病人)的情況下，自動IMRT計劃沒有手動IMRT計劃靈活，而此時，在大量重復性操作可由程序替代的基礎上，人的經驗和干預十分必要。
4 結論
綜上所述，本文以既往鼻咽癌患者IMRT計劃目標參數為基礎，通過計劃系統腳本和C++語言結合，自動實現了中、早期鼻咽癌IMRT計劃設計，其結果能夠滿足臨床放療要求。該方法可顯著減少計劃設計時間，降低計劃設計過程中因劑量師經驗不足等造成的人為影響。
