高遷移率族蛋白B1(HMGB1)是一種廣泛存在于哺乳動物細胞的損傷相關模式分子,在核內參與核小體的構建和穩定,調節基因的轉錄等;在胞外兼具促炎癥反應和促組織修復的雙向作用。在消化系疾病(如胃黏膜損傷、結腸炎、肝損傷、胰腺炎等)炎癥性損傷中,HMGB1可通過活化細胞的主動分泌和壞死細胞的被動分泌而釋放至胞外,成為一種晚期炎癥因子和內源性損傷相關的模式分子被其受體識別而參與炎癥性損傷的發生、發展和轉歸;同時,HMGB1本身或作為治療靶點又具有促組織修復作用。
引用本文： 王福財, 謝勇. HMGB1在消化系疾病炎癥性損傷與修復中的作用. 生物醫學工程學雜志, 2015, 32(4): 919-923. doi: 10.7507/1001-5515.20150164 復制
前言
正常情況下，消化系統的保護機制和損傷機制處于一種動態平衡狀態，不會引起機體出現病理反應；但是這種平衡一旦被打破，消化系統的各臟器就可能出現病理性損傷，表現出臨床癥狀，有時可進一步發展成癌癥。早期研究發現，高遷移率族蛋白B1(high mobility group box 1 protein，HMGB1)是一種DNA結合蛋白，廣泛存在于各種哺乳動物體內，其在核內具有參與核小體的構建和穩定、調節基因轉錄等功能；近年來研究發現，HMGB1還是一種損傷相關模式分子，在感染或損傷等“危險信號”出現時作為一種警報素(alarmin)釋放至胞外，在胞外兼具促炎癥反應和促組織修復的雙向作用，因此其在炎癥和組織修復中的獨特作用備受關注。本文就HMGB1在消化系疾病炎癥性損傷與修復中作用的最新研究進展進行綜述。
1 HMGB1的生物學性能
HMGB1先前也稱HMG1，因其在聚丙烯酰胺凝膠電泳中具有高遷移能力而得名。HMGB1是一種分布廣泛于哺乳動物組織細胞中且具有高度同源性的核內蛋白。最初研究發現，胞內HMGB1可非特異性與DNA結合，具有參與核內DNA重組、修復、復制、轉錄和穩定核小體結構等功能；近年來研究還發現，胞外HMGB1作為新型晚期炎癥因子被歸屬于警報素家族，與病原相關模式分子(pathogen-associated molecular patterns，PAMP)共同組成損傷相關模式分子(damage-associated molecular patterns，DAMP)，在炎癥反應的發生發展中起著重要作用，與多種疾病引起的免疫損傷密切相關。HMGB1可由受刺激的免疫細胞主動分泌，或壞死細胞被動釋放至胞外，通過與其胞外受體[包括晚期糖基化終產物受體(receptor for advanced glycation end products，RAGE)、Toll樣受體(toll-like receptors,TLRs)家族、白介素(interleukin,IL)-1R、CD24、G蛋白偶聯受體(guanosine-binding protein coupled receptor，GPCR)和T細胞免疫球蛋白黏蛋白(T cell immunoglobulin mucin domain containing molecules,TIM)-3等] [1-3]結合，從而發揮多種胞外生物學效應，既可介導非特異性炎癥反應，參與組織損傷、清除異物、組織修復等[4]；又可介導適應性免疫應答，直接或間接作用于T、B淋巴細胞，啟動、增強免疫應答[5]，從而廣泛參與多種臨床疾病如急慢性炎癥、自身免疫病、腫瘤和移植排斥反應等發生、發展與轉歸[6-8]。
2 HMGB1在消化系疾病炎癥性損傷中的作用
2.1 HMGB1與胃腸道炎癥性損傷
在正常情況下，胃腸道內不僅存在致病菌，還存在許多維持胃腸道功能的共生微生物，因此胃腸道免疫系統面臨著雙重壓力，既要保護宿主抵抗致病菌感染，還要維持機體對共生微生物的正常反應。幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)長期感染可導致胃黏膜炎癥性損傷，其與胃、十二指腸潰瘍病、胃癌、胃淋巴瘤等疾病密切相關。研究證明[9-10]，HMGB1介導的炎癥反應與H. pylori感染相關疾病密切相關：H. pylori所含的脂多糖(Lipopolysaccharides,LPS)成分及細胞空泡毒素(vacuolating cytotoxin,VacA)蛋白可刺激胃上皮細胞或免疫細胞分泌HMGB1，胞外HMGB1則可能通過絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)磷酸化和核因子NF-κB途徑促進多種炎癥介質表達，從而介導或加重炎癥反應。Ye等[11]進一步證實異丙酚可抑制HMGB1表達及其下游分子TLR4/MyD88/NF-κB介導的炎癥反應并阻礙細胞凋亡，從而減輕酒精誘導的胃黏膜損傷。因此，HMGB1在多種因素引起的胃黏膜炎癥性損傷中具有重要作用。
近年來研究表明，HMGB1作為晚期炎癥介質與炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)的發生發展密切相關。在大量的實驗性動物結腸炎模型中[12-14]，研究發現模型組HMGB1 mRNA及蛋白表達顯著升高與腸黏膜通透性增加、結腸黏膜損傷積分、細菌移位和胃腸道屏障功能障礙呈正相關，其可能機制是胞外HMGB1通過與其TLRs結合，激活NF-κB和誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOs)途徑，促進炎癥細胞因子分泌，加重炎癥性損傷；同時，給予重組HMGB1可加重炎癥反應，誘導腸道功能紊亂；反之，應用HMGB1抗體、HMGB1抑制劑、NF-κB抑制劑或iNOs抑制劑則可使結腸炎病理損害的指標顯著減輕，局部或循環中的細胞炎癥因子水平顯著降低，減輕實驗性結腸炎的炎癥反應。另外，Vitali等[15]進一步證實在炎癥性腸病兒童患者的腸道及糞便中高分泌HMGB1，因此其有望成為診斷腸道炎癥性疾病的一種新標志。此外，實驗性結腸炎的形成、發展和維持，可能與局部異常表達的HMGB1啟動炎癥級聯反應有關，抑制HMGB1可阻斷此種級聯反應，減輕結腸炎引起的腸道黏膜屏障損傷。隨著HMGB1研究的逐步深入，作用機制不斷得到新的闡釋，使其有望成為臨床胃腸道炎癥性疾病治療的新靶點。
2.2 HMGB1與肝臟炎癥性損傷
HMGB1是參與多種因素引起的肝臟損傷與炎癥反應的關鍵炎癥介質分子之一。HMGB1參與了多種化學物理因素誘導引起的肝損傷。黃繼英等[16]研究表明刀豆素A可誘導小鼠肝組織高表達HMGB1，而其抑制劑甘草酸銨可有效改善小鼠肝損傷。Dragomir等[17]研究發現中毒劑量的對乙酰氨基酚( acetaminophen,AA)可引起肝細胞壞死，導致HMGB1分泌增加和炎癥性損傷加重，而應用丙酮酸乙酯(ethyl pyruvate,EP)可通過抑制HMGB1釋放，從而減輕肝臟炎癥性損傷。Yang等[18]在研究大鼠肝臟缺血再灌注時發現，血清和肝組織中HMGB1表達均增加，而應用其TLR4受體的中和抗體可明顯減輕肝臟缺血再灌注損傷，表明HMGB1可能通過激活TLR4受體及其下游通路分子p38 MAPK、活化蛋白轉錄因子(activator protein-1,AP-1)參與肝臟缺血再灌注損傷反應。
HMGB1還參與了HBV感染引起的肝損傷。Deng等[19]對1495名HBV攜帶者研究發現HMGB1基因1176 G/G基因型患者感染乙型肝炎病毒的風險更大。段學章等[20]研究發現慢性乙型肝炎患者血清HMGB1水平與谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase,AST)密切相關，并與肝臟的炎癥和纖維化進展有關，這些均提示HMGB1作為一種重要的炎癥介質在HBV感染患者肝損傷、炎癥和纖維化發生中起到重要作用。同時，Sitia等[21]利用HBV轉基因小鼠研究，進一步證實應用HMGB1抑制劑(重組HMGB1 A box或甘草皂苷)均可減輕由HBV感染引起的肝損傷，其機制可能是通過調控細胞毒性T淋巴細胞介導的免疫反應。總之，HMGB1參與了多種因素引起的肝損傷，而應用拮抗劑可減輕HMGB1引起的炎癥性肝損傷，但其確切的作用機制尚待闡明。
2.3 HMGB1與胰腺炎癥性損傷
急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是一種常見的胰腺炎癥性疾病，重癥時可引發多器官功能衰竭(multiple organ failure,MOF)，甚至死亡。近年來發現，HMGB1作為參與該疾病發生發展的一種重要晚期炎癥介質，與經典的炎癥因子(如TNF-α、IL-1β等)比較，具有更寬泛的調控“窗口期”，使之成為研究熱點。夏敏等[22]研究發現急性壞死性胰腺炎小鼠血清HMGB1水平明顯升高，且與血清谷丙轉氨酶、尿素氮、肌酐水平呈線性正相關，而給予外源性HMGB1抗體可減輕胰腺及其他器官功能受損程度。另外，在重癥急性胰腺炎動物模型中也證實，造模后血清中TNF-α、IL-1β、HMGB1表達均明顯增高，且與胰腺炎和肺損傷的嚴重程度呈正相關，而應用HMGB1抑制劑(EP或HMGB1 A box)處理后其胰腺炎癥反應和肺損傷程度均明顯減輕[23-24]。因此，HMGB1既是參與急性胰腺炎發生發展的重要炎癥因子之一，又是其引起多器官功能損害的惡化因子之一，但HMGB1在急性胰腺炎所致的炎癥與多器官功能損傷中的作用機制尚不清楚。
3 HMGB1在炎癥性損傷修復中的雙向作用
3.1 HMGB1促炎癥性損傷作用的靶點干預研究
隨著HMGB1在越來越多臨床疾病發生發展中的重要作用不斷被發現，其靶點干預治療成為了研究熱點話題。目前很多學者嘗試采用各種措施來拮抗HMGB1的胞外促炎癥性損傷作用：如HMGB1抗體、HMGB1 A box、EP、RNA干擾、膽堿能興奮劑、NF-κB抑制劑、JAK/STAT通路抑制劑、生物蝶呤合成抑制劑、硬脂酰溶血磷脂酰膽堿、血栓調節素、甘草酸銨、當歸水化提取物和水溶性丹參酮等中藥成分，它們均有可能成為干預HMGB1治療的新策略[8, 25]。其中，HMGB1抗體、HMGB1 A box、EP是目前已被認可的用于干預HMGB1表達及功能的常見措施。值得一提的是，EP雖不像特異性的抗HMGB1抗體或純化的HMGB1 A box蛋白具有特異拮抗性，但已被美國食品藥品監督管理局列為對人體安全的物質，具有廣闊的藥物開發前景。大量實驗研究已證實EP在膿毒癥、內毒素血癥、休克、器官缺血再灌注損傷、多器官功能不全、急性胰腺炎等多種疾病模型中均有抑制HMGB1釋放、抗氧化、抗炎癥介質、保護臟器功能等作用[26] ，但臨床試驗尚無明顯治療效果，還需進一步研究和探索。
3.2 HMGBl本身促組織修復作用的實驗研究
隨著HMGB1研究的不斷深入，發現其在炎癥性損傷與修復中具有雙向作用： HMGB1除了具有促炎癥作用外，在某些條件下其本身具有獨特的促組織修復作用。Diener等[27]研究發現HMGB1參與促組織修復的作用機制可能是HMGB1作為組織損傷信號，通過趨化性細胞因子受體誘導干細胞或祖細胞向損傷區域遷移，活化巨噬細胞，釋放血管源性因子[如血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、細胞間黏附因子(intercellular adhesion molecule,ICAM)-1等]，加強干細胞或祖細胞在損傷部位的黏附和增殖分化，從而促進組織修復和重建。Biscetti等[28]研究發現心肌梗死小鼠體內注射血管相關的干細胞后可依賴HMGB1-NF-κB途徑遷移至組織損傷部位，同時給予外源性HMGB1可使心肌梗死小鼠心肌細胞再生、組織重建，增強血管生成和促進心臟功能的恢復。另外，適量HMGB1介導的炎癥可能是后期修復的基礎，可通過調控機體發生適當的免疫應答，達到促進組織修復的目的。但目前對HMGB1胞外發揮促炎癥作用或促修復作用的免疫應答強度臨界點及其機制尚不明確，因此限制了其在損傷組織修復再生中的運用。
4 HMGB1用于炎癥性損傷修復中存在的問題
HMGB1具有復雜的炎癥與免疫調控功能，為臨床靶向治療各種炎癥性疾病提供了新的思路。但目前將其應用于臨床尚需解決的問題主要有：在各種病因引起的炎癥性疾病中，HMGB1的來源、作用機制、調控方式等方面具有復雜性和多樣性，目前尚未找到一個合適的切入點予以完全切斷其信號通路；通過拮抗HMGB1的靶向治療目前大多數存在于實驗室階段，還需攻克諸多難題。例如，HMGB1抗體或HMGB1-A box蛋白在體外半衰期很短，如何適當延長其半衰期，增加其穩定性等問題仍需深入研究；在接受心肺旁路手術和心臟手術的高風險患者中，Bennett-Guerrero等[29]進行了一項前瞻性的隨機臨床試驗，結果發現EP雖然對人體是安全的，但是并沒有明顯的治療效果，可能與受試人群、EP的給藥劑量、時間點不合適等多種原因有關。因此，HMGB1介導的組織損傷與修復及其調控作用的分子機制、HMGB1拮抗劑的安全性與實用性等諸多問題，還有待深入探討。
5 總結
HMGB1的分布廣泛性和生物效應多樣性，使其在胃黏膜損傷、腸道損傷、肝損傷、胰腺炎引起的器官損傷等消化系疾病炎癥性損傷與修復中發揮重要的作用。在炎癥性損傷部位中，HMGB1的適量釋放可作為內源性警報素，促進血管生成、組織再生與修復從而促進傷口愈合等；相反，HMGB1的過度釋放則會放大炎癥反應、破壞生理屏障，甚至引起多器官功能衰竭等。相信隨著對HMGB1的分子結構、作用機制、作用方式及其靶向性拮抗藥物的研究不斷進展，將為HMGB1在消化系炎癥性疾病靶點干預治療中的運用開創美好的前景。
前言
正常情況下，消化系統的保護機制和損傷機制處于一種動態平衡狀態，不會引起機體出現病理反應；但是這種平衡一旦被打破，消化系統的各臟器就可能出現病理性損傷，表現出臨床癥狀，有時可進一步發展成癌癥。早期研究發現，高遷移率族蛋白B1(high mobility group box 1 protein，HMGB1)是一種DNA結合蛋白，廣泛存在于各種哺乳動物體內，其在核內具有參與核小體的構建和穩定、調節基因轉錄等功能；近年來研究發現，HMGB1還是一種損傷相關模式分子，在感染或損傷等“危險信號”出現時作為一種警報素(alarmin)釋放至胞外，在胞外兼具促炎癥反應和促組織修復的雙向作用，因此其在炎癥和組織修復中的獨特作用備受關注。本文就HMGB1在消化系疾病炎癥性損傷與修復中作用的最新研究進展進行綜述。
1 HMGB1的生物學性能
HMGB1先前也稱HMG1，因其在聚丙烯酰胺凝膠電泳中具有高遷移能力而得名。HMGB1是一種分布廣泛于哺乳動物組織細胞中且具有高度同源性的核內蛋白。最初研究發現，胞內HMGB1可非特異性與DNA結合，具有參與核內DNA重組、修復、復制、轉錄和穩定核小體結構等功能；近年來研究還發現，胞外HMGB1作為新型晚期炎癥因子被歸屬于警報素家族，與病原相關模式分子(pathogen-associated molecular patterns，PAMP)共同組成損傷相關模式分子(damage-associated molecular patterns，DAMP)，在炎癥反應的發生發展中起著重要作用，與多種疾病引起的免疫損傷密切相關。HMGB1可由受刺激的免疫細胞主動分泌，或壞死細胞被動釋放至胞外，通過與其胞外受體[包括晚期糖基化終產物受體(receptor for advanced glycation end products，RAGE)、Toll樣受體(toll-like receptors,TLRs)家族、白介素(interleukin,IL)-1R、CD24、G蛋白偶聯受體(guanosine-binding protein coupled receptor，GPCR)和T細胞免疫球蛋白黏蛋白(T cell immunoglobulin mucin domain containing molecules,TIM)-3等] [1-3]結合，從而發揮多種胞外生物學效應，既可介導非特異性炎癥反應，參與組織損傷、清除異物、組織修復等[4]；又可介導適應性免疫應答，直接或間接作用于T、B淋巴細胞，啟動、增強免疫應答[5]，從而廣泛參與多種臨床疾病如急慢性炎癥、自身免疫病、腫瘤和移植排斥反應等發生、發展與轉歸[6-8]。
2 HMGB1在消化系疾病炎癥性損傷中的作用
2.1 HMGB1與胃腸道炎癥性損傷
在正常情況下，胃腸道內不僅存在致病菌，還存在許多維持胃腸道功能的共生微生物，因此胃腸道免疫系統面臨著雙重壓力，既要保護宿主抵抗致病菌感染，還要維持機體對共生微生物的正常反應。幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)長期感染可導致胃黏膜炎癥性損傷，其與胃、十二指腸潰瘍病、胃癌、胃淋巴瘤等疾病密切相關。研究證明[9-10]，HMGB1介導的炎癥反應與H. pylori感染相關疾病密切相關：H. pylori所含的脂多糖(Lipopolysaccharides,LPS)成分及細胞空泡毒素(vacuolating cytotoxin,VacA)蛋白可刺激胃上皮細胞或免疫細胞分泌HMGB1，胞外HMGB1則可能通過絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)磷酸化和核因子NF-κB途徑促進多種炎癥介質表達，從而介導或加重炎癥反應。Ye等[11]進一步證實異丙酚可抑制HMGB1表達及其下游分子TLR4/MyD88/NF-κB介導的炎癥反應并阻礙細胞凋亡，從而減輕酒精誘導的胃黏膜損傷。因此，HMGB1在多種因素引起的胃黏膜炎癥性損傷中具有重要作用。
近年來研究表明，HMGB1作為晚期炎癥介質與炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)的發生發展密切相關。在大量的實驗性動物結腸炎模型中[12-14]，研究發現模型組HMGB1 mRNA及蛋白表達顯著升高與腸黏膜通透性增加、結腸黏膜損傷積分、細菌移位和胃腸道屏障功能障礙呈正相關，其可能機制是胞外HMGB1通過與其TLRs結合，激活NF-κB和誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOs)途徑，促進炎癥細胞因子分泌，加重炎癥性損傷；同時，給予重組HMGB1可加重炎癥反應，誘導腸道功能紊亂；反之，應用HMGB1抗體、HMGB1抑制劑、NF-κB抑制劑或iNOs抑制劑則可使結腸炎病理損害的指標顯著減輕，局部或循環中的細胞炎癥因子水平顯著降低，減輕實驗性結腸炎的炎癥反應。另外，Vitali等[15]進一步證實在炎癥性腸病兒童患者的腸道及糞便中高分泌HMGB1，因此其有望成為診斷腸道炎癥性疾病的一種新標志。此外，實驗性結腸炎的形成、發展和維持，可能與局部異常表達的HMGB1啟動炎癥級聯反應有關，抑制HMGB1可阻斷此種級聯反應，減輕結腸炎引起的腸道黏膜屏障損傷。隨著HMGB1研究的逐步深入，作用機制不斷得到新的闡釋，使其有望成為臨床胃腸道炎癥性疾病治療的新靶點。
2.2 HMGB1與肝臟炎癥性損傷
HMGB1是參與多種因素引起的肝臟損傷與炎癥反應的關鍵炎癥介質分子之一。HMGB1參與了多種化學物理因素誘導引起的肝損傷。黃繼英等[16]研究表明刀豆素A可誘導小鼠肝組織高表達HMGB1，而其抑制劑甘草酸銨可有效改善小鼠肝損傷。Dragomir等[17]研究發現中毒劑量的對乙酰氨基酚( acetaminophen,AA)可引起肝細胞壞死，導致HMGB1分泌增加和炎癥性損傷加重，而應用丙酮酸乙酯(ethyl pyruvate,EP)可通過抑制HMGB1釋放，從而減輕肝臟炎癥性損傷。Yang等[18]在研究大鼠肝臟缺血再灌注時發現，血清和肝組織中HMGB1表達均增加，而應用其TLR4受體的中和抗體可明顯減輕肝臟缺血再灌注損傷，表明HMGB1可能通過激活TLR4受體及其下游通路分子p38 MAPK、活化蛋白轉錄因子(activator protein-1,AP-1)參與肝臟缺血再灌注損傷反應。
HMGB1還參與了HBV感染引起的肝損傷。Deng等[19]對1495名HBV攜帶者研究發現HMGB1基因1176 G/G基因型患者感染乙型肝炎病毒的風險更大。段學章等[20]研究發現慢性乙型肝炎患者血清HMGB1水平與谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase,AST)密切相關，并與肝臟的炎癥和纖維化進展有關，這些均提示HMGB1作為一種重要的炎癥介質在HBV感染患者肝損傷、炎癥和纖維化發生中起到重要作用。同時，Sitia等[21]利用HBV轉基因小鼠研究，進一步證實應用HMGB1抑制劑(重組HMGB1 A box或甘草皂苷)均可減輕由HBV感染引起的肝損傷，其機制可能是通過調控細胞毒性T淋巴細胞介導的免疫反應。總之，HMGB1參與了多種因素引起的肝損傷，而應用拮抗劑可減輕HMGB1引起的炎癥性肝損傷，但其確切的作用機制尚待闡明。
2.3 HMGB1與胰腺炎癥性損傷
急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是一種常見的胰腺炎癥性疾病，重癥時可引發多器官功能衰竭(multiple organ failure,MOF)，甚至死亡。近年來發現，HMGB1作為參與該疾病發生發展的一種重要晚期炎癥介質，與經典的炎癥因子(如TNF-α、IL-1β等)比較，具有更寬泛的調控“窗口期”，使之成為研究熱點。夏敏等[22]研究發現急性壞死性胰腺炎小鼠血清HMGB1水平明顯升高，且與血清谷丙轉氨酶、尿素氮、肌酐水平呈線性正相關，而給予外源性HMGB1抗體可減輕胰腺及其他器官功能受損程度。另外，在重癥急性胰腺炎動物模型中也證實，造模后血清中TNF-α、IL-1β、HMGB1表達均明顯增高，且與胰腺炎和肺損傷的嚴重程度呈正相關，而應用HMGB1抑制劑(EP或HMGB1 A box)處理后其胰腺炎癥反應和肺損傷程度均明顯減輕[23-24]。因此，HMGB1既是參與急性胰腺炎發生發展的重要炎癥因子之一，又是其引起多器官功能損害的惡化因子之一，但HMGB1在急性胰腺炎所致的炎癥與多器官功能損傷中的作用機制尚不清楚。
3 HMGB1在炎癥性損傷修復中的雙向作用
3.1 HMGB1促炎癥性損傷作用的靶點干預研究
隨著HMGB1在越來越多臨床疾病發生發展中的重要作用不斷被發現，其靶點干預治療成為了研究熱點話題。目前很多學者嘗試采用各種措施來拮抗HMGB1的胞外促炎癥性損傷作用：如HMGB1抗體、HMGB1 A box、EP、RNA干擾、膽堿能興奮劑、NF-κB抑制劑、JAK/STAT通路抑制劑、生物蝶呤合成抑制劑、硬脂酰溶血磷脂酰膽堿、血栓調節素、甘草酸銨、當歸水化提取物和水溶性丹參酮等中藥成分，它們均有可能成為干預HMGB1治療的新策略[8, 25]。其中，HMGB1抗體、HMGB1 A box、EP是目前已被認可的用于干預HMGB1表達及功能的常見措施。值得一提的是，EP雖不像特異性的抗HMGB1抗體或純化的HMGB1 A box蛋白具有特異拮抗性，但已被美國食品藥品監督管理局列為對人體安全的物質，具有廣闊的藥物開發前景。大量實驗研究已證實EP在膿毒癥、內毒素血癥、休克、器官缺血再灌注損傷、多器官功能不全、急性胰腺炎等多種疾病模型中均有抑制HMGB1釋放、抗氧化、抗炎癥介質、保護臟器功能等作用[26] ，但臨床試驗尚無明顯治療效果，還需進一步研究和探索。
3.2 HMGBl本身促組織修復作用的實驗研究
隨著HMGB1研究的不斷深入，發現其在炎癥性損傷與修復中具有雙向作用： HMGB1除了具有促炎癥作用外，在某些條件下其本身具有獨特的促組織修復作用。Diener等[27]研究發現HMGB1參與促組織修復的作用機制可能是HMGB1作為組織損傷信號，通過趨化性細胞因子受體誘導干細胞或祖細胞向損傷區域遷移，活化巨噬細胞，釋放血管源性因子[如血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、細胞間黏附因子(intercellular adhesion molecule,ICAM)-1等]，加強干細胞或祖細胞在損傷部位的黏附和增殖分化，從而促進組織修復和重建。Biscetti等[28]研究發現心肌梗死小鼠體內注射血管相關的干細胞后可依賴HMGB1-NF-κB途徑遷移至組織損傷部位，同時給予外源性HMGB1可使心肌梗死小鼠心肌細胞再生、組織重建，增強血管生成和促進心臟功能的恢復。另外，適量HMGB1介導的炎癥可能是后期修復的基礎，可通過調控機體發生適當的免疫應答，達到促進組織修復的目的。但目前對HMGB1胞外發揮促炎癥作用或促修復作用的免疫應答強度臨界點及其機制尚不明確，因此限制了其在損傷組織修復再生中的運用。
4 HMGB1用于炎癥性損傷修復中存在的問題
HMGB1具有復雜的炎癥與免疫調控功能，為臨床靶向治療各種炎癥性疾病提供了新的思路。但目前將其應用于臨床尚需解決的問題主要有：在各種病因引起的炎癥性疾病中，HMGB1的來源、作用機制、調控方式等方面具有復雜性和多樣性，目前尚未找到一個合適的切入點予以完全切斷其信號通路；通過拮抗HMGB1的靶向治療目前大多數存在于實驗室階段，還需攻克諸多難題。例如，HMGB1抗體或HMGB1-A box蛋白在體外半衰期很短，如何適當延長其半衰期，增加其穩定性等問題仍需深入研究；在接受心肺旁路手術和心臟手術的高風險患者中，Bennett-Guerrero等[29]進行了一項前瞻性的隨機臨床試驗，結果發現EP雖然對人體是安全的，但是并沒有明顯的治療效果，可能與受試人群、EP的給藥劑量、時間點不合適等多種原因有關。因此，HMGB1介導的組織損傷與修復及其調控作用的分子機制、HMGB1拮抗劑的安全性與實用性等諸多問題，還有待深入探討。
5 總結
HMGB1的分布廣泛性和生物效應多樣性，使其在胃黏膜損傷、腸道損傷、肝損傷、胰腺炎引起的器官損傷等消化系疾病炎癥性損傷與修復中發揮重要的作用。在炎癥性損傷部位中，HMGB1的適量釋放可作為內源性警報素，促進血管生成、組織再生與修復從而促進傷口愈合等；相反，HMGB1的過度釋放則會放大炎癥反應、破壞生理屏障，甚至引起多器官功能衰竭等。相信隨著對HMGB1的分子結構、作用機制、作用方式及其靶向性拮抗藥物的研究不斷進展，將為HMGB1在消化系炎癥性疾病靶點干預治療中的運用開創美好的前景。