2型糖尿病患者因長期代謝紊亂造成的認知功能障礙已經成為當前關注的重點。本文利用多通道同步方法——基于相位同步的S估計器對腦電信號進行同步分析, 以期發現與糖尿病輕度認知障礙有關的腦電特性。結果顯示:糖尿病輕度認知障礙患者與正常對照組相比各腦區各頻段的S值均減小, 尤其是δ和α頻段顯著降低, 表明腦電同步值降低; 患者MoCA得分與S值在α頻段具有顯著的正相關性。
引用本文： 崔冬, 劉靜, 邊志杰, 王金煥, 李秋俐, 李小俚, 王磊. 2型糖尿病患者輕度認知障礙多通道同步性分析. 生物醫學工程學雜志, 2015, 32(2): 279-283. doi: 10.7507/1001-5515.20150051 復制
引言
2型糖尿病是一種十分常見的慢性代謝性疾病，是導致終末期腎病、視力喪失、神經病變和心血管疾病的常見原因。許多研究顯示糖尿病是老年認知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)的獨立危險因素[1-2]。Cukierman等[3]指出糖尿病患者發生MCI的概率是非糖尿病患者的1.2~1.5倍，發生癡呆的風險是1.6倍。與同年齡老年人群相比，MCI人群發展成阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的比例要高幾十倍[4-5]。腦電圖(electroencephalogram, EEG)作為一項神經電生理技術，檢查費用低，提供了一個神經生理變化的無創、快速、可復制的方法。研究糖尿病與MCI相關的腦電信號特征，對于了解糖尿病患者大腦結構和功能的特異性影響以及相關的危險因素十分重要，使早期發現和干預糖尿病相關神經損害成為可能[3, 6-7]。
近年來，利用多通道EEG信號的同步特性對正常和病理狀態下的腦功能進行研究，已經取得了一定的成果。2004年，Allefeld等[8]提出了第一個真正的多變量同步分析方法——相位同步簇分析(phase synchronization cluster analysis, PSCA)，對人類視覺注意生理實驗的EEG數據進行分析，發現大腦不同區域有不同的同步行為，且實驗條件不同時同步的強度有所不同。Babiloni等[9-10]利用直接轉換函數對老年期MCI和AD患者的EEG信號進行了分析，發現頂區到額區的EEG同步方向異常。Dauwels等[11]對MCI和健康人群的EEG進行分析，發現Granger因果性和統計事件同步測量能夠檢測出輕度的認知功能障礙。Brismar[12]發現，1型糖尿病患者與健康人群相比，大腦所有區域間都存在alpha和beta節律1：2的相位同步，相位延遲約為π/2。Jeong[13]指出AD患者相近和較遠通道的alpha和beta頻帶的一致性降低，表明大腦區域之間的功能連接有所下降，且與認知功能損傷有關。
本文對2型糖尿病具有遺忘性輕度認知障礙(amnesic mild cognitive impairment, aMCI)及認知正常患者的EEG信號進行分析。將EEG信號劃分為五個感興趣區域和不同頻段，利用多通道同步分析算法——基于相位同步的S估計器，獲取多通道腦電同步特征，并用SPSS20.0軟件對實驗結果進行統計分析，最后對所有患者的MoCA得分與S值進行相關性分析。
1 方法
1.1 aMCI診斷標準
選取2型糖尿病患者，符合世界衛生組織推薦的糖尿病診斷與分型標準，并有足夠的視覺和聽覺分辨力接受神經心理學測試。aMCI組納入標準：①日常生活能力不受影響；②具有正常的神經學檢測；③未有引起對腦功能減退的系統性疾病；④主訴記憶減退；⑤臨床評估證實有認知功能障礙，選用蒙特利爾認知評估(Montreal cognitive assessment，MoCA)北京版量表作為認知功能的測評工具，MoCA量表得分＜26分。對照組納入標準：MoCA量表得分≥26分。
排除標準：①具有額葉癡呆、錐體外系病變、腦外傷、腦腫瘤、癲癇、神經性衰退性疾病等；②嚴重酗酒和抑郁癥患者；③存在臨床大血管并發癥(如心絞痛、心肌梗死病史、有臨床癥狀的腦梗死及外周血管栓塞)；④入組前1個月內使用過具有鎮靜、催眠效果的藥物及影響中樞神經系統的藥物。
1.2 一般資料
選取在第二炮兵總醫院神經內科就診的2型糖尿病患者36例，符合aMCI納入標準和排除標準，記錄患者的姓名、年齡、性別、受教育程度、MoCA得分以及利手情況。依據MoCA得分對患者進行分組，MoCA分數＜26分為糖尿病輕度認知障礙組(aMCI組，18例)，MoCA分數≥26分為對照組(對照組，18例)。通過SPSS 20.0進行獨立樣本t檢驗分析，對aMCI組與對照組的基本人口特征和神經心理學進行調查和測定，結果如表 1所示，從表中可以看出兩組年齡和受教育年限均無明顯差異，而MoCA分數差異有統計學意義。
表1
人口學特征和神經心理學檢查統計結果
Table1.
Statistical results of demographic characteristics and neuropsychological examination
1.3 EEG數據采集
EEG信號采用EGI的GES200型128通道腦電記錄儀記錄，試者處于閉眼靜息狀態進行靜息EEG數據采集，以雙側乳突為參考電極，采樣頻率500 Hz，時長5 min，通過0~200 Hz帶通濾波，阻抗＜50 kΩ。
1.4 基于相位同步的S估計器及數據分析
多通道神經信號序列為xi(tk)，其中i=1, …, M，M為通道數；k=1, …, T，T為時間窗內數據點數。利用Gabor小波計算每通道五個頻段δ(1~4 Hz)、θ(4~8 Hz)、α(8~12 Hz)、β(12~30 Hz)和γ(30~80 Hz)的相位φi(t)，計算雙通道(通道i與通道j)的相位同步指數cij=｜〈ei(φi(t)-φj(t))〉t｜，這里cij=cjt, cii=1，構造相位同步矩陣C=[Cij]，i, j=1, …, M，M為通道數。對矩陣C進行特征值分解：Cvi=λvi，式中λi是特征值，對其進行歸一化處理：${\lambda '_i}={\lambda _i}/\sum\limits_{i=1}^M {{\lambda _i}, {{\lambda '}_i}} $，λ′i即為歸一化后的特征值。S估計器定義為：
| ${\rm{S}}=1 + \left({\sum\limits_{i=1}^M {{{\lambda '}_i}\log \left({{{\lambda '}_i}} \right)} } \right)/\log \left(M \right) \in \left[{0, 1} \right]$ |
通過腦電圖專家進行人眼觀察，去除眼電、肌電等干擾，每例患者選取18段10 s長的信號進行分析。將128個通道進行分區(見圖 1)，分成五個感興趣的腦區域：前額、中央、左顳、枕區、右顳。將各區域S估計器中超出
圖1
大腦分區圖
Figure1.
Brain partition map
2 結果
對aMCI組和對照組各腦區(前額、中央、左顳、枕區、右顳)各頻段(δ、θ、α、β、γ)的全局同步強度S估計器值進行分析。結果如圖 2所示，aMCI組各區域和各頻段S估計器的值均有所下降。統計分析表明，兩組間δ頻段中央、左顳、枕區S估計器的值以及α頻段前額、中央、左顳區域S估計器的值有明顯差異(P＜0.05)，其他腦區則未見明顯差異。MoCA評分與S估計器值的相關值如表 2所示，在各腦區各頻段均呈現出正相關性，α頻段前額、右顳區域的相關值有統計學意義。
圖2
aMCI組與對照組S估計器值比較
圖中數字為兩組間比較的P值
Figure2. Comparison of the values of S estimator between aMCI and control groupsfigures mean
表2
MoCA得分與S估計器值的相關值
Table2.
Correlation values of MoCA scores and values of S estimator
3 討論
研究發現MCI和AD與EEG信號的同步性有關。Lee等[14]記錄25名AD患者和22名年齡相仿的對照組18通道的EEG信號，計算整個頻段(1~50 Hz)和不同頻段全局同步因子的值(global synchronization index, GSI)，AD患者較對照組在beta1(13~18 Hz)、beta2(19~21 Hz)、beta3(22~30 Hz)和gamma(31~50 Hz)頻段同步強度值明顯降低，且同步強度值與癡呆程度有顯著相關性，所有患者的GSI值與簡易智能精神狀態檢查(mini-mental state examination，MMSE)得分在beta和gamma頻段正相關，表明全局同步強度值是與AD患者認知能力下降相關的EEG特征。Park等[15]利用全局區域同步(global field synchronization, GFS)算法，分析了正常人和AD患者的EEG數據，GFS方法可以計算特定頻帶內多通道信號之間的同步，發現AD患者的GFS值在beta1(13~18 Hz)、beta2(19~21 Hz)、beta3(22~30 Hz)和全頻段都要低于正常人群，AD患者的GFS值在beta1、beta3和全頻段(1~70 Hz)上與MMSE正相關，與CDR在delta(1~3 Hz)頻帶上負相關，發現全局區域同步值可有效體現出AD患者認知能力下降。目前，MCI以及AD患者臨床的神經生理學機制還不清楚，有研究人員認為：MCI和AD患者椎體神經元死亡、突觸減少的速度比神經元突觸可塑性的反應速度快，導致連接損壞，同步性降低[16]。本文對2型糖尿病伴MCI患者的EEG同步特征進行了研究，還對所有患者的MoCA評分和S估計器值進行了相關性分析。人類在睡眠期，delta節律占優，當人處于清醒狀態進行認知等工作時，delta波被抑制，alpha波成分豐富[17]。本文發現各區域各頻段全局同步值下降，與以上研究結果類似，delta頻段中央、左顳和枕區以及alpha頻段前額、中央和左顳區域的連接顯著減弱，尤其是alpha波前額和右顳區域的同步與MoCA分數有顯著的正相關，表明aMCI患者大腦的信息處理受到影響，且與認知功能障礙程度相關。
相位同步分析方法主要有相位鎖條件、希爾伯特變換提取相位、小波變換提取相位和相位同步索引，以上都是雙通道同步分析算法。應用雙通道同步方法分析多通道神經數據時，通常是對每一對EEG信號簡單地重復應用雙通道分析方法，利用得到的多對同步值對多變量EEG信號進行分析，當通道數據較多時，拓撲細節會變得非常混亂，也無法直接獲得多通道EEG之間的全局同步信息。本文采用的S估計器是基于相位同步的多通道同步算法，S估計器本質上是一種多變量的同步估計器，是一種全局同步索引，通過對仿真耦合的振蕩器和真實EEG數據的研究表明，S估計器具有較好的可靠性和魯棒性[18-20]，因此S估計器可以更好地量化大腦一定區域范圍內的同步強度，更加適合用于高密度EEG同步分析。構建同步矩陣時，本文利用Gabor小波變換提取感興趣的頻帶，然后再估計其相位，計算了各頻段兩兩通道間的相位同步強度，與線性相關方法相比，更適合分析具有非線性的EEG信號。
本文有些地方還有待進行更深入的研究：此次進行EEG信號分析的樣本只有36例，數量尚少，所得出的結論不具有普遍性；本次采集EEG信號的對象都為糖尿病患者，沒有采集正常人群的EEG信號，僅有糖尿病患者內的對照分析，缺乏患病人群與正常人群間的對照分析。以后的工作中，將對此做進一步的分析。
4 結論
本文對具有aMCI的2型糖尿病患者和對照組進行多通道EEG信號同步分析，利用相位同步構造同步矩陣，計算S估計器的值。統計結果表明，aMCI組各腦區各頻段的S值均有所降低，尤其是在δ頻段上中央、左顳和枕區以及在α頻段上前額、中央和左顳區域有顯著降低，表明糖尿病MCI患者較對照組同步值降低。患者MoCA評分與S值均呈現出正相關性，在α頻段上前額和右顳區域存在顯著的正相關性。結果表明，S值是與糖尿病患者認知能力下降相關的EEG特征。
引言
2型糖尿病是一種十分常見的慢性代謝性疾病，是導致終末期腎病、視力喪失、神經病變和心血管疾病的常見原因。許多研究顯示糖尿病是老年認知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)的獨立危險因素[1-2]。Cukierman等[3]指出糖尿病患者發生MCI的概率是非糖尿病患者的1.2~1.5倍，發生癡呆的風險是1.6倍。與同年齡老年人群相比，MCI人群發展成阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的比例要高幾十倍[4-5]。腦電圖(electroencephalogram, EEG)作為一項神經電生理技術，檢查費用低，提供了一個神經生理變化的無創、快速、可復制的方法。研究糖尿病與MCI相關的腦電信號特征，對于了解糖尿病患者大腦結構和功能的特異性影響以及相關的危險因素十分重要，使早期發現和干預糖尿病相關神經損害成為可能[3, 6-7]。
近年來，利用多通道EEG信號的同步特性對正常和病理狀態下的腦功能進行研究，已經取得了一定的成果。2004年，Allefeld等[8]提出了第一個真正的多變量同步分析方法——相位同步簇分析(phase synchronization cluster analysis, PSCA)，對人類視覺注意生理實驗的EEG數據進行分析，發現大腦不同區域有不同的同步行為，且實驗條件不同時同步的強度有所不同。Babiloni等[9-10]利用直接轉換函數對老年期MCI和AD患者的EEG信號進行了分析，發現頂區到額區的EEG同步方向異常。Dauwels等[11]對MCI和健康人群的EEG進行分析，發現Granger因果性和統計事件同步測量能夠檢測出輕度的認知功能障礙。Brismar[12]發現，1型糖尿病患者與健康人群相比，大腦所有區域間都存在alpha和beta節律1：2的相位同步，相位延遲約為π/2。Jeong[13]指出AD患者相近和較遠通道的alpha和beta頻帶的一致性降低，表明大腦區域之間的功能連接有所下降，且與認知功能損傷有關。
本文對2型糖尿病具有遺忘性輕度認知障礙(amnesic mild cognitive impairment, aMCI)及認知正常患者的EEG信號進行分析。將EEG信號劃分為五個感興趣區域和不同頻段，利用多通道同步分析算法——基于相位同步的S估計器，獲取多通道腦電同步特征，并用SPSS20.0軟件對實驗結果進行統計分析，最后對所有患者的MoCA得分與S值進行相關性分析。
1 方法
1.1 aMCI診斷標準
選取2型糖尿病患者，符合世界衛生組織推薦的糖尿病診斷與分型標準，并有足夠的視覺和聽覺分辨力接受神經心理學測試。aMCI組納入標準：①日常生活能力不受影響；②具有正常的神經學檢測；③未有引起對腦功能減退的系統性疾病；④主訴記憶減退；⑤臨床評估證實有認知功能障礙，選用蒙特利爾認知評估(Montreal cognitive assessment，MoCA)北京版量表作為認知功能的測評工具，MoCA量表得分＜26分。對照組納入標準：MoCA量表得分≥26分。
排除標準：①具有額葉癡呆、錐體外系病變、腦外傷、腦腫瘤、癲癇、神經性衰退性疾病等；②嚴重酗酒和抑郁癥患者；③存在臨床大血管并發癥(如心絞痛、心肌梗死病史、有臨床癥狀的腦梗死及外周血管栓塞)；④入組前1個月內使用過具有鎮靜、催眠效果的藥物及影響中樞神經系統的藥物。
1.2 一般資料
選取在第二炮兵總醫院神經內科就診的2型糖尿病患者36例，符合aMCI納入標準和排除標準，記錄患者的姓名、年齡、性別、受教育程度、MoCA得分以及利手情況。依據MoCA得分對患者進行分組，MoCA分數＜26分為糖尿病輕度認知障礙組(aMCI組，18例)，MoCA分數≥26分為對照組(對照組，18例)。通過SPSS 20.0進行獨立樣本t檢驗分析，對aMCI組與對照組的基本人口特征和神經心理學進行調查和測定，結果如表 1所示，從表中可以看出兩組年齡和受教育年限均無明顯差異，而MoCA分數差異有統計學意義。
表1
人口學特征和神經心理學檢查統計結果
Table1.
Statistical results of demographic characteristics and neuropsychological examination
1.3 EEG數據采集
EEG信號采用EGI的GES200型128通道腦電記錄儀記錄，試者處于閉眼靜息狀態進行靜息EEG數據采集，以雙側乳突為參考電極，采樣頻率500 Hz，時長5 min，通過0~200 Hz帶通濾波，阻抗＜50 kΩ。
1.4 基于相位同步的S估計器及數據分析
多通道神經信號序列為xi(tk)，其中i=1, …, M，M為通道數；k=1, …, T，T為時間窗內數據點數。利用Gabor小波計算每通道五個頻段δ(1~4 Hz)、θ(4~8 Hz)、α(8~12 Hz)、β(12~30 Hz)和γ(30~80 Hz)的相位φi(t)，計算雙通道(通道i與通道j)的相位同步指數cij=｜〈ei(φi(t)-φj(t))〉t｜，這里cij=cjt, cii=1，構造相位同步矩陣C=[Cij]，i, j=1, …, M，M為通道數。對矩陣C進行特征值分解：Cvi=λvi，式中λi是特征值，對其進行歸一化處理：${\lambda '_i}={\lambda _i}/\sum\limits_{i=1}^M {{\lambda _i}, {{\lambda '}_i}} $，λ′i即為歸一化后的特征值。S估計器定義為：
| ${\rm{S}}=1 + \left({\sum\limits_{i=1}^M {{{\lambda '}_i}\log \left({{{\lambda '}_i}} \right)} } \right)/\log \left(M \right) \in \left[{0, 1} \right]$ |
通過腦電圖專家進行人眼觀察，去除眼電、肌電等干擾，每例患者選取18段10 s長的信號進行分析。將128個通道進行分區(見圖 1)，分成五個感興趣的腦區域：前額、中央、左顳、枕區、右顳。將各區域S估計器中超出
圖1
大腦分區圖
Figure1.
Brain partition map
2 結果
對aMCI組和對照組各腦區(前額、中央、左顳、枕區、右顳)各頻段(δ、θ、α、β、γ)的全局同步強度S估計器值進行分析。結果如圖 2所示，aMCI組各區域和各頻段S估計器的值均有所下降。統計分析表明，兩組間δ頻段中央、左顳、枕區S估計器的值以及α頻段前額、中央、左顳區域S估計器的值有明顯差異(P＜0.05)，其他腦區則未見明顯差異。MoCA評分與S估計器值的相關值如表 2所示，在各腦區各頻段均呈現出正相關性，α頻段前額、右顳區域的相關值有統計學意義。
圖2
aMCI組與對照組S估計器值比較
圖中數字為兩組間比較的P值
Figure2. Comparison of the values of S estimator between aMCI and control groupsfigures mean
表2
MoCA得分與S估計器值的相關值
Table2.
Correlation values of MoCA scores and values of S estimator
3 討論
研究發現MCI和AD與EEG信號的同步性有關。Lee等[14]記錄25名AD患者和22名年齡相仿的對照組18通道的EEG信號，計算整個頻段(1~50 Hz)和不同頻段全局同步因子的值(global synchronization index, GSI)，AD患者較對照組在beta1(13~18 Hz)、beta2(19~21 Hz)、beta3(22~30 Hz)和gamma(31~50 Hz)頻段同步強度值明顯降低，且同步強度值與癡呆程度有顯著相關性，所有患者的GSI值與簡易智能精神狀態檢查(mini-mental state examination，MMSE)得分在beta和gamma頻段正相關，表明全局同步強度值是與AD患者認知能力下降相關的EEG特征。Park等[15]利用全局區域同步(global field synchronization, GFS)算法，分析了正常人和AD患者的EEG數據，GFS方法可以計算特定頻帶內多通道信號之間的同步，發現AD患者的GFS值在beta1(13~18 Hz)、beta2(19~21 Hz)、beta3(22~30 Hz)和全頻段都要低于正常人群，AD患者的GFS值在beta1、beta3和全頻段(1~70 Hz)上與MMSE正相關，與CDR在delta(1~3 Hz)頻帶上負相關，發現全局區域同步值可有效體現出AD患者認知能力下降。目前，MCI以及AD患者臨床的神經生理學機制還不清楚，有研究人員認為：MCI和AD患者椎體神經元死亡、突觸減少的速度比神經元突觸可塑性的反應速度快，導致連接損壞，同步性降低[16]。本文對2型糖尿病伴MCI患者的EEG同步特征進行了研究，還對所有患者的MoCA評分和S估計器值進行了相關性分析。人類在睡眠期，delta節律占優，當人處于清醒狀態進行認知等工作時，delta波被抑制，alpha波成分豐富[17]。本文發現各區域各頻段全局同步值下降，與以上研究結果類似，delta頻段中央、左顳和枕區以及alpha頻段前額、中央和左顳區域的連接顯著減弱，尤其是alpha波前額和右顳區域的同步與MoCA分數有顯著的正相關，表明aMCI患者大腦的信息處理受到影響，且與認知功能障礙程度相關。
相位同步分析方法主要有相位鎖條件、希爾伯特變換提取相位、小波變換提取相位和相位同步索引，以上都是雙通道同步分析算法。應用雙通道同步方法分析多通道神經數據時，通常是對每一對EEG信號簡單地重復應用雙通道分析方法，利用得到的多對同步值對多變量EEG信號進行分析，當通道數據較多時，拓撲細節會變得非常混亂，也無法直接獲得多通道EEG之間的全局同步信息。本文采用的S估計器是基于相位同步的多通道同步算法，S估計器本質上是一種多變量的同步估計器，是一種全局同步索引，通過對仿真耦合的振蕩器和真實EEG數據的研究表明，S估計器具有較好的可靠性和魯棒性[18-20]，因此S估計器可以更好地量化大腦一定區域范圍內的同步強度，更加適合用于高密度EEG同步分析。構建同步矩陣時，本文利用Gabor小波變換提取感興趣的頻帶，然后再估計其相位，計算了各頻段兩兩通道間的相位同步強度，與線性相關方法相比，更適合分析具有非線性的EEG信號。
本文有些地方還有待進行更深入的研究：此次進行EEG信號分析的樣本只有36例，數量尚少，所得出的結論不具有普遍性；本次采集EEG信號的對象都為糖尿病患者，沒有采集正常人群的EEG信號，僅有糖尿病患者內的對照分析，缺乏患病人群與正常人群間的對照分析。以后的工作中，將對此做進一步的分析。
4 結論
本文對具有aMCI的2型糖尿病患者和對照組進行多通道EEG信號同步分析，利用相位同步構造同步矩陣，計算S估計器的值。統計結果表明，aMCI組各腦區各頻段的S值均有所降低，尤其是在δ頻段上中央、左顳和枕區以及在α頻段上前額、中央和左顳區域有顯著降低，表明糖尿病MCI患者較對照組同步值降低。患者MoCA評分與S值均呈現出正相關性，在α頻段上前額和右顳區域存在顯著的正相關性。結果表明，S值是與糖尿病患者認知能力下降相關的EEG特征。
