提出了基于超聲射頻(RF)時間序列的肝纖維化程度評分方法, 嘗試為肝纖維化的動態監測和診斷提供定量無創的影像輔助手段。首先使用寬頻超聲線陣探頭獲取活體肝組織的回波RF信號多幀; 顯示某幀B型圖, 選取感興趣區(ROI)內的每點取其所有幀RF信號構成超聲RF時間序列。提取ROI內RF時間序列的SMR(size measure relationship)分形維數均值和6個譜特征參數, 分別以特征參數的相對偏差值和Fisher判別率作作相應特征的權值, 對7個特征進行加權求和, 得到評分Score-rd和Score-fisher。對兩評分分別采用支持向量機(SVM)分類正確率和ROC曲線下面積(AUC)來評估其區分正常和肝硬化樣本的有效性, 結果顯示Score-rd和Score-fisher的AUC依次為0.843、0.816, SVM分類正確率均為87.5%。說明提出的評分方法能夠有效區分正常和肝硬化組織, 有望為肝纖維化程度的診斷提供定量參考。
引用本文： 高永振, 林春漪, 陳秋彬, 周建華. 基于超聲射頻時間序列的肝纖維化程度評分方法. 生物醫學工程學雜志, 2015, 32(1): 175-180. doi: 10.7507/1001-5515.20150032 復制
引言
肝纖維化是機體對各種病因所致肝臟損傷的一種代償性修復反應, 呈慢性、漸進性的過程，是各種原因所致慢性肝病向肝硬化發展的可逆中間環節[1]，在治療過程中需要動態監測。
在醫學臨床中，肝活檢是目前肝纖維化診斷的“金標準”，但肝活檢有創，不宜用于動態觀察[2-4]。超聲組織定征以其無創、簡易、可重復等優點在肝纖維化診斷上受到廣泛關注。目前，可用于肝組織的超聲組織定征方法主要有三種。
第一種方法是使用B超圖像灰度的統計方法[5-8]，主要采用B超圖像灰度紋理法和統計模型法，由于使用了超聲圖像灰度，因此受超聲診斷儀的型號、時間增益補償(time gain compensation, TGC)的調整等成像參數影響很大，導致不同儀器的檢查結果一致性差。
第二種方法是使用同一幀背散射回波射頻(radio frequency, RF)信號的頻譜分析方法，以Lizzi等[9-12]為代表，對譜參數與組織微結構特性之間的關系進行了研究，具體做法是采用寬頻超聲探頭，獲取某一幀RF信號，選取感興趣區(region of interest, ROI)，對ROI內的聲束逐條頻譜分析，提取譜參量，實驗表明不同組織之間、同一組織不同病變狀態之間的譜參量存在差異。Meziri等[13-14]采用離體肝組織，利用聲速、衰減系數和背向散射系數等多參數對離體肝組織的纖維化階段進行區分，結果表明幾乎可以識別所有的纖維化階段。但這些實驗全部基于離體檢查。肝組織是非淺表器官，在體檢查時背散射回波所經歷的傳播路徑受生物體的個體差異影響較大，且其譜分析需要深度衰減補償, 由于肝纖維化程度不同，對不同頻率成分的衰減是不同的，難以精確補償，這些因素都影響了定征精度。
第三種方法是基于超聲RF時間序列分析的組織定征方法，以Moradi等[15-17]為代表，其在豬肝、雞胸等動物組織上的實驗證明了RF時間序列攜帶有組織類型信息；采用離體前列腺癌組織為樣本，提取了S1、S2、S3、S4和譜斜率Slope、譜截距Intercept六個譜參數，然后利用神經網絡進行前列腺癌與正常組織的分類診斷，平均準確率可達91.1%，敏感度92.3%，特異性89.8%。這些說明超聲RF時間序列可以用于組織定征。
上述研究大多基于離體實驗，且缺乏對在體肝纖維化程度的定量評價手段。依據超聲RF時間序列攜帶有組織定征信息，本文提出基于超聲RF時間序列分析的兩種肝纖維化定量評分方法，嘗試為肝纖維化治療的動態監測和診斷提供定量、無創、低成本、可反復使用的影像檢查手段。本文以在體正常肝和肝硬化組織為樣本對所提方法進行初步研究，最后利用支持向量機(support vector machine, SVM)和ROC曲線下面積(area under ROC curve, AUC)對評分的有效性進行評估。
1 評分方法
Angelsen[18]曾指出組織在超聲波作用下，生物組織細胞級的微結構會發生振動。若超聲波連續作用于生物組織的同一位置，將導致該位置的背散射RF信號發生時變，不同生物特性的組織導致不同的散射模式和振動模式, 即超聲RF時間序列攜帶了組織定征信息。
1.1 超聲RF時間序列的產生
使用超聲診斷儀記錄下在體肝組織的超聲回波RF信號，解調并顯示某一幀的超聲B型圖，在B型圖上選取ROI(大小為M×N)，對ROI內的每一點取其所有幀RF信號數據，從而得到M×N個RF時間序列。本文所選ROI大小為50×20，幀數為128，所得超聲RF時間序列如圖 1所示。
圖1
超聲RF時間序列
Figure1.
Ultrasound RF time series
1.2 特征提取
在本文中提取了SMR(size measure relationship)分形維數和6個譜參數特征。
1.2.1 SMR分形維數
分形維數是描述物體表面復雜度、粗糙度和不規則度等紋理特征的一個穩定的特征量。正常肝組織和肝纖維化組織的紋理分布有所不同，所獲取的分形維數存在差異。SMR分形維數用信號歸一化幅度的最大值與最小值點的距離對信號的總長度進行近似。SMR分形維數的計算步驟[19]為：
| $ \begin{align} &①歸一化幅值\text{f}_{i}^{\text{nor}}=\frac{{{f}^{'}}_{i}}{\frac{1}{{{N}_{t}}\sum\limits_{j=1}^{{{N}_{t}}}{\left| {{f}^{'}}_{j} \right|}}}, {{f}^{'}}_{i}={{f}_{i}}-\frac{1}{{{N}_{t}}} \\ & \sum\limits_{j=1}^{{{N}_{t}}}{{{f}_{j}}}, i=1, 2, \cdots, {{N}_{t}}, \\ \end{align} $ |
fi為一條RF時間序列上第i點的幅值，Nt為RF時間序列采樣點的總數目。
| $②計算信號總長度{{L}_{s}}=\text{sum}\left(\text{abs}\left(\text{diff}\left(f_{i}^{\text{nor}} \right)\right)\right) $ |
| $③距離R=\text{distance}\left(\max \left(f_{i}^{\text{nor}} \right), \min \left(f_{i}^{\text{nor}} \right)\right) $ |
| $④分形維數D=\frac{{{\log }_{10}}{{L}_{s}}}{{{\log }_{10}}R} $ |
為了消除噪聲的影響，分別計算每個RF時間序列的分形維數，然后求取均值得到ROI的SMR分形維數。
1.2.2 譜參數特征
提取的6個譜參數特征是4個頻段內頻譜幅值之和——S1、S2、S3、S4和譜斜率、譜截距。計算步驟為：首先對RF時間序列f(n)作傅里葉變換得頻譜F(k)，求取每幀ROI內所有點的頻譜幅值和，然后除以M×N得到每幀的頻譜均值Fave(k)，對Fave(k)作歸一化處理得到歸一化頻譜：
| $ \left| {{{\hat{F}}}_{\text{ave}}}\left(k \right)\right|=\left| {{F}_{\text{ave}}}\left(k \right)\right|/\max \left(\left| {{F}_{\text{ave}}}\left(k \right)\right| \right), $ |
基于Matlab對歸一化頻譜進行直線擬合，得到譜斜率、譜截距。根據式(6)求取S1、S2、S3、S4，即
| $ \begin{align} & {{S}_{1}}=\sum\limits_{k=1}^{L/8}{\left| {{{\hat{F}}}_{\text{ave}}}\left(k \right)\right|}, {{S}_{2=}}\sum\limits_{k=L/8+1}^{L/4}{\left| {{{\hat{F}}}_{\text{ave}}}\left(k \right)\right|}, \\ & {{S}_{3}}=\sum\limits_{k=L/4+1}^{3L/8}{\left| {{{\hat{F}}}_{\text{ave}}}\left(k \right)\right|}, {{S}_{4}}=\sum\limits_{k=3L/8+1}^{L/2}{\left| {{{\hat{F}}}_{\text{ave}}}\left(k \right)\right|}, \\ \end{align} $ |
其中L是RF時間序列總幀數。本文取L=128，將坐標歸一化到[0, 1], 某樣本的歸一化頻譜如圖 2所示，圖中豎線為4個頻段的分界線。
圖2
RF時間序列歸一化頻譜
Figure2.
Normalized spectrum of RF time series
1.3 評分系統的構建
本評分方法的一個主要思想是在評價肝纖維化程度時，單個特征參量不足以說明，因此需綜合多特征參量，但各特征參量的重要性不同，故需要加權綜合。相對偏差值和Fisher判別率能用于描述偏離度和差異性，故可用它們的歸一化值來描述特征參數在組織定征時所占的權重，歸一化處理是為了排除量綱等因素的影響，然后用得到的權值對相應特征參數的絕對值進行加權，最后求和得到評分Score。這里，之所以對特征參數的絕對值進行加權是為了避免所得的Score值為負。兩種評分方法詳細描述如下。
1.3.1 相對偏差評分法
相對偏差可以用來衡量測量值對均值的偏離程度，其數學表達式為：
| $ {{d}_{r}}=\frac{A-\bar{x}}{{\bar{x}}}\text{ }\!\!\times\!\!\text{ }100\text{ }\!\!\%!\!\text{ } $ |
本文以正常樣本的某參數均值為
| $ {{w}_{i}}\text{=}\frac{\left| {{\mu }_{i-\text{CIR}}}-{{\mu }_{i-\text{NOR}}} \right|}{{{\mu }_{i-\text{NOR}}}}, $ |
其中wi為第i個特征參數的相對偏差值，μi-CIR為肝纖維化樣本第i個參數均值，μi-NOR為正常肝樣本第i個參數均值。對wi按式(9)歸一化處理得到?i，以?i作第i個特征參數的權值。
| $ {{{\hat{w}}}_{i}}=\frac{{{w}_{i}}}{\sum\limits_{i=1}^{n}{{{w}_{i}}}} $ |
對某個樣本的7個特征參數按下式加權求和便得到該樣本的評分Score-rd：
| $ \text{Score-rd}=\sum\limits_{i}{{{{\hat{w}}}_{i}}\left| {{\varepsilon }_{i}} \right|}, $ |
其中εi為提取的第i個特征參數。
1.3.2 Fisher評分法
Fisher判別率的數學表達式為
| $ FDR=\frac{{{\mu }_{1}}-{{\mu }_{2}}}{\sigma _{1}^{2}+\sigma _{2}^{2}}, $ |
FDR值越大，區分度越好。所以可以用Fisher判別率來表示參數在區分肝組織時的權重，
即
| $ {{w}_{i}}=\frac{\left| {{\mu }_{i-\text{NOR}}}-{{\mu }_{i-\text{CIR}}} \right|}{\sigma _{i-\text{NOR}}^{2}+\sigma _{i-\text{CIR}}^{2}}, $ |
其中wi為第i個特征參數的Fisher判別率，σi-NOR2和σi-CIR2分別為正常和肝纖維化樣本第i個特征參數的標準差。同樣的，按式(9)進行歸一化處理，然后按式(13)加權求和得到評分Score-fisher。
| $ \text{Score-fisher}=\sum\limits_{i}{{{{\hat{w}}}_{i}}}\left| {{\varepsilon }_{i}} \right| $ |
相對偏差評分法和Fisher評分法的評分流程如圖 3所示。
圖3
評分系統構建流程
Figure3.
Scoring flow-diagram
2 評分系統有效性評估
為了探究所得評分方法區分正常和肝硬化的有效性，本文采用AUC和SVM分類正確率兩種手段進行分析。ROC曲線指受試者工作特征曲線，是反映敏感性和特異性連續變量的綜合指標，AUC越靠近1，診斷準確性越高。SVM同時最小化經驗誤差與最大化幾何邊緣區，通過引入核函數將低維線性不可分樣本映射到高維特征空間，實現樣本的線性可分或者近似線性可分。
3 實驗與結果分析
本文RF數據來自中山大學附屬腫瘤醫院，肝正常受試者年齡為18~30歲，沒有肝炎病毒感染史，肝硬化受試者年齡為35~60歲，有肝炎病史，超聲影像確診。RF信號獲取方法：受試者平臥位，采用Sonix TOUCH超聲儀和中心頻率6.6 MHz的線陣探頭，右肋間掃查，保持探頭位置在整個過程中不變，囑受試者屏氣，存取肝右葉B型圖及RF信號約10 s。基于Matlab R2009對獲取的RF信號進行解調并顯示第1幀數據的超聲B型圖，在B型圖上選取大小為50×20的ROI，截取得到ROI內1 000個點的超聲回波RF信號，對ROI內的每點取其所有幀數據即得到1 000個RF時間序列。
30例正常肝樣本和36例肝硬化樣本納入了本次研究。對這66例樣本分別提取它們的SMR分形維數和6個譜參數特征，按相對偏差評分法和Fisher評分法分別進行評分。根據所得的Score-rd和Score-fisher結果，使用SPSS 17.0軟件繪制它們的ROC曲線圖，得到的ROC曲線圖和AUC分別如圖 4和表 1所示。
圖4
Score-rd和Score-fisher的ROC曲線圖
Figure4.
ROC curves of Score-rd and score-fisher
表1
兩種評分的AUC
Table1.
AUC of scoring
AUC越靠近1，其診斷準確率越高。從表 1我們可以看出Score-rd的AUC為0.843，略優于Score-fisher的0.816。兩種方法所得AUC都比較接近1，說明所提方法在分類上具有一定的有效性。
圖 5為Score-rd和Score-fisher的SVM分類準確率圖。基于Matlab平臺和libsvm-3.14使用SVM分類過程中，選取50例樣本的Score-rd(或Score-fisher)作訓練集，16例樣本的Score-rd(或Score-fisher)作測試集進行檢測。核函數選取RBF，以交叉驗證法獲得懲罰因子和松弛變量。
圖5
評分Score的SVM分類
類別值1為正常肝，類別值2為肝硬化
Figure5. SVM classification of scoringClass 1: normal liver; Class 2: cirrhosis tissues
在圖 5中，“+”表示樣本的真實類別，“。”代表根據訓練模型得到的預測類別，若二者重合則表示預測正確，否則預測錯誤，從而得到分類的正確率。從圖 5可以看出兩種評分方法預測的16例樣本中，14例樣本正確，均能達到87.5%的正確率。這一結果表明相對偏差評分法和Fisher評分法所得評分能夠有效區分正常和肝硬化樣本。
因為獲取的時間序列來自同一點的不同時刻，所有的樣本來自同一深度，RF信號受超聲傳播路徑和檢查深度的影響比較小，故本文所提的兩種評分方法一定程度上可以減小個體差異的影響。
觀察兩種評分的ROC曲線圖可知，兩者AUC相差不大，敏感度上Score-rd優于Score-fisher。但兩者的敏感度和特異性都不是很高，有待于進一步提高。
由于樣本數較少，所得的權值并非最優，導致兩種方法均存在分類錯誤樣本(見圖 5中的樣本1、樣本6)。同時可以看出，在相同的SVM分類器下，對樣本1和樣本6，兩種方法同時出現了錯分。究其原因是兩種方法下，測試樣本所得評分的散點分布十分相似(見圖 6)，故出現了同時無法區分的情況。
圖6
兩種方法所得評分分布
Figure6.
Score distribution obtained with two scoring methods
4 總結
本文基于超聲RF時間序列，提取了樣本的SMR分形維數和6個譜特征參數，然后利用相對偏差評分法和Fisher評分法分別對66例樣本進行了評分，最后用AUC和SVM分類兩種手段對所得評分Score-rd和Score-fisher區分正常和肝硬化樣本的有效性進行評估。結果表明本文所提的方法能夠很好地綜合所提取的參數特征，有效區分正常和肝硬化組織，且所得評分不需要醫生具備相關背景知識，具有臨床價值，有望為肝纖維化程度的診斷提供定量參考。下一步工作是建立0~4期的動物模型，增大統計樣本量，優化權重，提高ROC曲線的敏感度和特異性，進一步驗證該方法用于肝纖維化早期診斷的可行性。
引言
肝纖維化是機體對各種病因所致肝臟損傷的一種代償性修復反應, 呈慢性、漸進性的過程，是各種原因所致慢性肝病向肝硬化發展的可逆中間環節[1]，在治療過程中需要動態監測。
在醫學臨床中，肝活檢是目前肝纖維化診斷的“金標準”，但肝活檢有創，不宜用于動態觀察[2-4]。超聲組織定征以其無創、簡易、可重復等優點在肝纖維化診斷上受到廣泛關注。目前，可用于肝組織的超聲組織定征方法主要有三種。
第一種方法是使用B超圖像灰度的統計方法[5-8]，主要采用B超圖像灰度紋理法和統計模型法，由于使用了超聲圖像灰度，因此受超聲診斷儀的型號、時間增益補償(time gain compensation, TGC)的調整等成像參數影響很大，導致不同儀器的檢查結果一致性差。
第二種方法是使用同一幀背散射回波射頻(radio frequency, RF)信號的頻譜分析方法，以Lizzi等[9-12]為代表，對譜參數與組織微結構特性之間的關系進行了研究，具體做法是采用寬頻超聲探頭，獲取某一幀RF信號，選取感興趣區(region of interest, ROI)，對ROI內的聲束逐條頻譜分析，提取譜參量，實驗表明不同組織之間、同一組織不同病變狀態之間的譜參量存在差異。Meziri等[13-14]采用離體肝組織，利用聲速、衰減系數和背向散射系數等多參數對離體肝組織的纖維化階段進行區分，結果表明幾乎可以識別所有的纖維化階段。但這些實驗全部基于離體檢查。肝組織是非淺表器官，在體檢查時背散射回波所經歷的傳播路徑受生物體的個體差異影響較大，且其譜分析需要深度衰減補償, 由于肝纖維化程度不同，對不同頻率成分的衰減是不同的，難以精確補償，這些因素都影響了定征精度。
第三種方法是基于超聲RF時間序列分析的組織定征方法，以Moradi等[15-17]為代表，其在豬肝、雞胸等動物組織上的實驗證明了RF時間序列攜帶有組織類型信息；采用離體前列腺癌組織為樣本，提取了S1、S2、S3、S4和譜斜率Slope、譜截距Intercept六個譜參數，然后利用神經網絡進行前列腺癌與正常組織的分類診斷，平均準確率可達91.1%，敏感度92.3%，特異性89.8%。這些說明超聲RF時間序列可以用于組織定征。
上述研究大多基于離體實驗，且缺乏對在體肝纖維化程度的定量評價手段。依據超聲RF時間序列攜帶有組織定征信息，本文提出基于超聲RF時間序列分析的兩種肝纖維化定量評分方法，嘗試為肝纖維化治療的動態監測和診斷提供定量、無創、低成本、可反復使用的影像檢查手段。本文以在體正常肝和肝硬化組織為樣本對所提方法進行初步研究，最后利用支持向量機(support vector machine, SVM)和ROC曲線下面積(area under ROC curve, AUC)對評分的有效性進行評估。
1 評分方法
Angelsen[18]曾指出組織在超聲波作用下，生物組織細胞級的微結構會發生振動。若超聲波連續作用于生物組織的同一位置，將導致該位置的背散射RF信號發生時變，不同生物特性的組織導致不同的散射模式和振動模式, 即超聲RF時間序列攜帶了組織定征信息。
1.1 超聲RF時間序列的產生
使用超聲診斷儀記錄下在體肝組織的超聲回波RF信號，解調并顯示某一幀的超聲B型圖，在B型圖上選取ROI(大小為M×N)，對ROI內的每一點取其所有幀RF信號數據，從而得到M×N個RF時間序列。本文所選ROI大小為50×20，幀數為128，所得超聲RF時間序列如圖 1所示。
圖1
超聲RF時間序列
Figure1.
Ultrasound RF time series
1.2 特征提取
在本文中提取了SMR(size measure relationship)分形維數和6個譜參數特征。
1.2.1 SMR分形維數
分形維數是描述物體表面復雜度、粗糙度和不規則度等紋理特征的一個穩定的特征量。正常肝組織和肝纖維化組織的紋理分布有所不同，所獲取的分形維數存在差異。SMR分形維數用信號歸一化幅度的最大值與最小值點的距離對信號的總長度進行近似。SMR分形維數的計算步驟[19]為：
| $ \begin{align} &①歸一化幅值\text{f}_{i}^{\text{nor}}=\frac{{{f}^{'}}_{i}}{\frac{1}{{{N}_{t}}\sum\limits_{j=1}^{{{N}_{t}}}{\left| {{f}^{'}}_{j} \right|}}}, {{f}^{'}}_{i}={{f}_{i}}-\frac{1}{{{N}_{t}}} \\ & \sum\limits_{j=1}^{{{N}_{t}}}{{{f}_{j}}}, i=1, 2, \cdots, {{N}_{t}}, \\ \end{align} $ |
fi為一條RF時間序列上第i點的幅值，Nt為RF時間序列采樣點的總數目。
| $②計算信號總長度{{L}_{s}}=\text{sum}\left(\text{abs}\left(\text{diff}\left(f_{i}^{\text{nor}} \right)\right)\right) $ |
| $③距離R=\text{distance}\left(\max \left(f_{i}^{\text{nor}} \right), \min \left(f_{i}^{\text{nor}} \right)\right) $ |
| $④分形維數D=\frac{{{\log }_{10}}{{L}_{s}}}{{{\log }_{10}}R} $ |
為了消除噪聲的影響，分別計算每個RF時間序列的分形維數，然后求取均值得到ROI的SMR分形維數。
1.2.2 譜參數特征
提取的6個譜參數特征是4個頻段內頻譜幅值之和——S1、S2、S3、S4和譜斜率、譜截距。計算步驟為：首先對RF時間序列f(n)作傅里葉變換得頻譜F(k)，求取每幀ROI內所有點的頻譜幅值和，然后除以M×N得到每幀的頻譜均值Fave(k)，對Fave(k)作歸一化處理得到歸一化頻譜：
| $ \left| {{{\hat{F}}}_{\text{ave}}}\left(k \right)\right|=\left| {{F}_{\text{ave}}}\left(k \right)\right|/\max \left(\left| {{F}_{\text{ave}}}\left(k \right)\right| \right), $ |
基于Matlab對歸一化頻譜進行直線擬合，得到譜斜率、譜截距。根據式(6)求取S1、S2、S3、S4，即
| $ \begin{align} & {{S}_{1}}=\sum\limits_{k=1}^{L/8}{\left| {{{\hat{F}}}_{\text{ave}}}\left(k \right)\right|}, {{S}_{2=}}\sum\limits_{k=L/8+1}^{L/4}{\left| {{{\hat{F}}}_{\text{ave}}}\left(k \right)\right|}, \\ & {{S}_{3}}=\sum\limits_{k=L/4+1}^{3L/8}{\left| {{{\hat{F}}}_{\text{ave}}}\left(k \right)\right|}, {{S}_{4}}=\sum\limits_{k=3L/8+1}^{L/2}{\left| {{{\hat{F}}}_{\text{ave}}}\left(k \right)\right|}, \\ \end{align} $ |
其中L是RF時間序列總幀數。本文取L=128，將坐標歸一化到[0, 1], 某樣本的歸一化頻譜如圖 2所示，圖中豎線為4個頻段的分界線。
圖2
RF時間序列歸一化頻譜
Figure2.
Normalized spectrum of RF time series
1.3 評分系統的構建
本評分方法的一個主要思想是在評價肝纖維化程度時，單個特征參量不足以說明，因此需綜合多特征參量，但各特征參量的重要性不同，故需要加權綜合。相對偏差值和Fisher判別率能用于描述偏離度和差異性，故可用它們的歸一化值來描述特征參數在組織定征時所占的權重，歸一化處理是為了排除量綱等因素的影響，然后用得到的權值對相應特征參數的絕對值進行加權，最后求和得到評分Score。這里，之所以對特征參數的絕對值進行加權是為了避免所得的Score值為負。兩種評分方法詳細描述如下。
1.3.1 相對偏差評分法
相對偏差可以用來衡量測量值對均值的偏離程度，其數學表達式為：
| $ {{d}_{r}}=\frac{A-\bar{x}}{{\bar{x}}}\text{ }\!\!\times\!\!\text{ }100\text{ }\!\!\%!\!\text{ } $ |
本文以正常樣本的某參數均值為
| $ {{w}_{i}}\text{=}\frac{\left| {{\mu }_{i-\text{CIR}}}-{{\mu }_{i-\text{NOR}}} \right|}{{{\mu }_{i-\text{NOR}}}}, $ |
其中wi為第i個特征參數的相對偏差值，μi-CIR為肝纖維化樣本第i個參數均值，μi-NOR為正常肝樣本第i個參數均值。對wi按式(9)歸一化處理得到?i，以?i作第i個特征參數的權值。
| $ {{{\hat{w}}}_{i}}=\frac{{{w}_{i}}}{\sum\limits_{i=1}^{n}{{{w}_{i}}}} $ |
對某個樣本的7個特征參數按下式加權求和便得到該樣本的評分Score-rd：
| $ \text{Score-rd}=\sum\limits_{i}{{{{\hat{w}}}_{i}}\left| {{\varepsilon }_{i}} \right|}, $ |
其中εi為提取的第i個特征參數。
1.3.2 Fisher評分法
Fisher判別率的數學表達式為
| $ FDR=\frac{{{\mu }_{1}}-{{\mu }_{2}}}{\sigma _{1}^{2}+\sigma _{2}^{2}}, $ |
FDR值越大，區分度越好。所以可以用Fisher判別率來表示參數在區分肝組織時的權重，
即
| $ {{w}_{i}}=\frac{\left| {{\mu }_{i-\text{NOR}}}-{{\mu }_{i-\text{CIR}}} \right|}{\sigma _{i-\text{NOR}}^{2}+\sigma _{i-\text{CIR}}^{2}}, $ |
其中wi為第i個特征參數的Fisher判別率，σi-NOR2和σi-CIR2分別為正常和肝纖維化樣本第i個特征參數的標準差。同樣的，按式(9)進行歸一化處理，然后按式(13)加權求和得到評分Score-fisher。
| $ \text{Score-fisher}=\sum\limits_{i}{{{{\hat{w}}}_{i}}}\left| {{\varepsilon }_{i}} \right| $ |
相對偏差評分法和Fisher評分法的評分流程如圖 3所示。
圖3
評分系統構建流程
Figure3.
Scoring flow-diagram
2 評分系統有效性評估
為了探究所得評分方法區分正常和肝硬化的有效性，本文采用AUC和SVM分類正確率兩種手段進行分析。ROC曲線指受試者工作特征曲線，是反映敏感性和特異性連續變量的綜合指標，AUC越靠近1，診斷準確性越高。SVM同時最小化經驗誤差與最大化幾何邊緣區，通過引入核函數將低維線性不可分樣本映射到高維特征空間，實現樣本的線性可分或者近似線性可分。
3 實驗與結果分析
本文RF數據來自中山大學附屬腫瘤醫院，肝正常受試者年齡為18~30歲，沒有肝炎病毒感染史，肝硬化受試者年齡為35~60歲，有肝炎病史，超聲影像確診。RF信號獲取方法：受試者平臥位，采用Sonix TOUCH超聲儀和中心頻率6.6 MHz的線陣探頭，右肋間掃查，保持探頭位置在整個過程中不變，囑受試者屏氣，存取肝右葉B型圖及RF信號約10 s。基于Matlab R2009對獲取的RF信號進行解調并顯示第1幀數據的超聲B型圖，在B型圖上選取大小為50×20的ROI，截取得到ROI內1 000個點的超聲回波RF信號，對ROI內的每點取其所有幀數據即得到1 000個RF時間序列。
30例正常肝樣本和36例肝硬化樣本納入了本次研究。對這66例樣本分別提取它們的SMR分形維數和6個譜參數特征，按相對偏差評分法和Fisher評分法分別進行評分。根據所得的Score-rd和Score-fisher結果，使用SPSS 17.0軟件繪制它們的ROC曲線圖，得到的ROC曲線圖和AUC分別如圖 4和表 1所示。
圖4
Score-rd和Score-fisher的ROC曲線圖
Figure4.
ROC curves of Score-rd and score-fisher
表1
兩種評分的AUC
Table1.
AUC of scoring
AUC越靠近1，其診斷準確率越高。從表 1我們可以看出Score-rd的AUC為0.843，略優于Score-fisher的0.816。兩種方法所得AUC都比較接近1，說明所提方法在分類上具有一定的有效性。
圖 5為Score-rd和Score-fisher的SVM分類準確率圖。基于Matlab平臺和libsvm-3.14使用SVM分類過程中，選取50例樣本的Score-rd(或Score-fisher)作訓練集，16例樣本的Score-rd(或Score-fisher)作測試集進行檢測。核函數選取RBF，以交叉驗證法獲得懲罰因子和松弛變量。
圖5
評分Score的SVM分類
類別值1為正常肝，類別值2為肝硬化
Figure5. SVM classification of scoringClass 1: normal liver; Class 2: cirrhosis tissues
在圖 5中，“+”表示樣本的真實類別，“。”代表根據訓練模型得到的預測類別，若二者重合則表示預測正確，否則預測錯誤，從而得到分類的正確率。從圖 5可以看出兩種評分方法預測的16例樣本中，14例樣本正確，均能達到87.5%的正確率。這一結果表明相對偏差評分法和Fisher評分法所得評分能夠有效區分正常和肝硬化樣本。
因為獲取的時間序列來自同一點的不同時刻，所有的樣本來自同一深度，RF信號受超聲傳播路徑和檢查深度的影響比較小，故本文所提的兩種評分方法一定程度上可以減小個體差異的影響。
觀察兩種評分的ROC曲線圖可知，兩者AUC相差不大，敏感度上Score-rd優于Score-fisher。但兩者的敏感度和特異性都不是很高，有待于進一步提高。
由于樣本數較少，所得的權值并非最優，導致兩種方法均存在分類錯誤樣本(見圖 5中的樣本1、樣本6)。同時可以看出，在相同的SVM分類器下，對樣本1和樣本6，兩種方法同時出現了錯分。究其原因是兩種方法下，測試樣本所得評分的散點分布十分相似(見圖 6)，故出現了同時無法區分的情況。
圖6
兩種方法所得評分分布
Figure6.
Score distribution obtained with two scoring methods
4 總結
本文基于超聲RF時間序列，提取了樣本的SMR分形維數和6個譜特征參數，然后利用相對偏差評分法和Fisher評分法分別對66例樣本進行了評分，最后用AUC和SVM分類兩種手段對所得評分Score-rd和Score-fisher區分正常和肝硬化樣本的有效性進行評估。結果表明本文所提的方法能夠很好地綜合所提取的參數特征，有效區分正常和肝硬化組織，且所得評分不需要醫生具備相關背景知識，具有臨床價值，有望為肝纖維化程度的診斷提供定量參考。下一步工作是建立0~4期的動物模型，增大統計樣本量，優化權重，提高ROC曲線的敏感度和特異性，進一步驗證該方法用于肝纖維化早期診斷的可行性。
