研究表明, 神經精神疾病患者的臨床表現與其大腦功能網絡連接異常是相關的。心因性非癲癇(PNES)是一種心理疾病, 不具有特征性的癲癇放電表現, 是臨床診斷上的一個難點。本文基于采集的腦電圖(EEG)信號, 利用網絡分析方法, 發現PNES患者前額與枕頂腦區之間的網絡連接強度較正常組減弱。并且, 將網絡屬性作為特征, 利用線性判別分析(LDA)可對PNES患者和對照組獲得85%的分類準確率, 為臨床診斷提供具有實際意義的價值信息。
引用本文： 王振宇, 薛青, 熊秀春, 李沛洋, 田春陽, 符策紅, 王玉平, 堯德中, 徐鵬. 基于靜息態腦電的心因性非癲癇性發作患者腦功能網絡分析及分類識別研究. 生物醫學工程學雜志, 2015, 32(1): 8-12. doi: 10.7507/1001-5515.20150002 復制
引言
大腦是一個大規模連接的復雜網絡構成的動力學系統，神經元之間的同步作用構成了最基本的神經系統網絡[1-2]。近些年來，復雜網絡已廣泛應用在腦的認知功能、結構或功能障礙等方面的研究中。在臨床上，很多神經和精神的紊亂都可以看作連接異常綜合征，與腦區間信息整合功能受損有很大關系。
心因性非癲癇性發作[3-5](psychogenic non-epileptic seizures, PNES)，也稱為假性癲癇。PNES與癲癇性發病在行為、運動和感覺等變化類似。不同的是，其發病機制不是腦內異常放電所致，而是由于精神問題引起的。關于PNES的研究報告，目前仍較多地集中于臨床癥狀學和同步視頻的腦電圖(electroencephalogram, EEG)檢查，其癥狀可歸結為軀體轉換障礙和認知障礙[6-9]。靜息態的功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)[10]研究表明，與正常對照組相比，PNES患者的大腦功能連接在情感、執行功能和運動區較正常控制組強。另外，MRI和基于體素的形態學(voxel-based morphometry, VBM)研究發現[11]，PNES患者在大腦右半球的運動和前運動區皮層出現異常萎縮。在基于腦電的PNES患者的大腦同步功能連接的研究中[12]，發現PNES患者與正常控制組在頭表地形圖上存在著斑片狀的不同，但是整體上卻沒有一致性的改變。同時，在大腦的前額和頂枕功能區，PNES患者較正常對照組出現了同步化的降低，進一步反映PNES患者可能在該區域的功能連接網絡出現了異常。文獻[10-15]的神經成像研究發現PNES病患的前額或者是頂枕大腦網絡存在問題。統計發現，每十萬人群中有2~33例PNES病例，并且每年的發病率至少為3/100000。同時，雖然PNES是一種心理疾病，但臨床表現與癲癇類似，容易被誤診，不僅導致醫療資源浪費，還加劇了患者的痛苦和經濟負擔[6-7]。目前，很少有基于腦電網絡技術的PNES研究。本文將基于前面研究的結果，假設PNES患者在大腦的前額和頂枕功能區之間存在功能連接異常，通過采集的腦電信號，利用網絡分析方法對比分析PNES患者和正常控制組的大腦功能連接網絡。同時，本文首次嘗試把計算得到的網絡屬性值作為特征，利用線性判別分析(linear discriminant analysis, LDA)進行PNES和控制組的分類，希望為提高PNES臨床診斷準確率提供幫助。
1 腦電數據描述
腦電數據的采集是來自首都醫科大學宣武醫院癲癇專科[
2 網絡構建
網絡的構建和分析步驟包括定義節點、生成節點間功能連接矩陣和網絡參數的定量描述[1, 18-19]。
2.1 定義節點
一個網絡圖G可以定義為一個有序對(V, E)，即
| $ \text{ }G=(V, \text{ }E)\text{ } $ |
其中V代表的是頂點集；E為邊集，是V中的點對之間關系構成的集合。
本文選取了10-20系統常用的20道電極作為網絡節點來構建網絡：Fp1、Fp2、F7、F3、Fz、F4、F8、T3、C3、Cz、C4、T4、T5、P3、P4、T6、O1、Oz、O2、Pz。
2.2 節點的功能連接和生成矩陣
腦功能連接能夠定量信號之間的統計不獨立性，可以通過計算大腦頭皮兩個節點信號之間的時間相關、譜的相干，互信息或者是相位鎖定值(phase locking value, PLV)來進行估計[20]。時間相關是研究變量之間線性相關程度的量。相位鎖相值是相位同步性的表征。互信息作為時域方法，檢測的是兩個源之間線性和非線性的依賴性。相干分析是研究皮層神經元群之間同步性和協作性的常用方法，它表征的是兩個信號x(t)和y(t)之間在特定頻率上的線性關系。本文采用相干分析來刻畫節點之間的關系。相干的計算公式為[20]
| $ \text{ }C(f)=\frac{\left| {{C}_{ij}}(f)\right|}{{{C}_{ij}}\left(f \right){{C}_{jj}}\left(f \right)}, $ |
其中Cij(f)是兩道電極i、j腦電信號之間的互譜，Cii(f)、Cjj(f)分別是兩道信號通過傅里葉變換得到的自譜。每名被試在每個頻段上都選取10個4 s的時間窗來計算相干系數，最后對10個相干系數矩陣取平均得到每名被試相應的最后相干系數矩陣。如果節點i和j的相干系數Cij(f)大于或等于某個閾值T，則連接矩陣元eij=1，表明兩個腦區在特定頻段上相關；反之，eij=0，則兩腦區之間沒有關系。網絡閾值T的選取原則是保證大腦網絡在最小代價下(最小的邊數)的連通性，而連通性是通過計算網絡的最短路徑長度L來刻畫的[2]。L的定義為
| $ L=\frac{1}{N\left(N-1 \right)}\sum\limits_{i, j\in v, i\ne j}{{{l}_{ij}}}, $ |
其中N是網絡的節點數，即N=20；lij是節點i、j之間的最短路徑。從上式中可以看出，若是網絡中存在不連通的節點，將導致這兩個節點之間的lij為無窮大。為了保證所有的被試的網絡是連通的，同時保證所有的被試是在相同的閾值條件下對比分析，通過對每名被試4個不同頻段的L值計算，后面的網絡閾值統一固定為0.23、0.24、0.23、0.16。
2.3 網絡參數
本文采用聚類系數(clustering coefficient, C)和全局效率參數來定量描述網絡的屬性[18-19, 21]。
C指的是網絡中某一節點i的鄰居互為鄰居的可能，其衡量的是網絡的集團化程度。節點i的聚類系數Ci定義為該節點鄰居間實際連接的邊數ei與可能的最大連接邊數(ki(ki-1)/2)的比值：
| $ {{C}_{i}}=\frac{{{e}_{i}}}{{{k}_{i}}\left({{k}_{i}}-1 \right)/2}, $ |
對網絡中所有節點的聚類系數Ci求取平均值則定義為該網絡的C，即
| $ C=\left\langle {{C}_{i}} \right\rangle=\frac{1}{N}\sum\limits_{i\in V}{{{C}_{i}}}, $ |
由上式知C的取值在0~1之間。C度量的是網絡的局部信息傳輸能力。
全局效率(global efficiency, Eglob)計算公式定義為
| $ {{E}_{glob}}=\frac{1}{N\left(N-1 \right)}\sum\limits_{i\in V, i\ne j}{\frac{1}{{{l}_{ij}}}}, $ |
Eglob衡量的是網絡全局信息的整合能力。
3 PNES的LDA分類
LDA[22]是特征提取方法之一，已經在降維、數據分析和模式分類等領域得到了廣泛的應用。LDA的基本思想是找到一個最佳的投影空間，在此投影空間上可以達到提取樣本分類信息和壓縮特征空間的目的，并且使得樣本在新的投影空間上有最大的類間距離和最小的類內距離，即樣本在該投影空間上能夠得到有效地分離。由于PNES不具有特征性的放電表現，其診斷是臨床上的一個難點，這也導致PNES在臨床上有較高的誤診率[6-7]。本文基于首都醫科大學宣武醫院癲癇專科提供確診的PNES患者數據[16]，通過網絡分析技術，首次利用網絡參數C和Eglob作為特征，采用LDA對PNES病患組和正常對照組進行特征分類。在訓練LDA分類器的過程中，基于交叉驗證的原則，本文依次選出患者組和正常組里的單個被試的特征值(C或Eglob)作為測試數據，剩下所有被試的特征作為訓練數據，得到該名被試對應的分類結果。最后對所有的分類結果取平均，得到最終的分類準確率。
4 結果
本文借助腦電成像技術，通過復雜網絡技術來構建和研究分析PNES和正常對照組的功能性網絡差異，并將網絡參數作為特征完成LDA的分類。
4.1 網絡分析結果
本文基于PNES患者可能在大腦的前額和頂枕功能區之間存在功能連接異常的假設，在4個頻段θ、α、β和γ上，分別對獲得PNES和正常對照組的網絡相干系數矩陣進行雙樣本t檢驗的組分析，檢測水準選為0.05。結果如圖 1所示。
圖1
4個頻段相干系數矩陣的P值網絡繪制圖
圖中綠色的節點是選取的20道電極位置；紅色和藍色線分別代表著正常對照組的連接強度強于和弱于PNES患者組，線條的寬度對應著
The green nodes are the 20 selected channels; the red and blue lines represent the connection intensity in control group which is stronger or weaker than that in PNES group, respectively, and the width of the line corresponds to the P value. The smaller the P value, the wider lines, and vice versa
圖 1是4個頻段相干系數矩陣的P值網絡繪制圖。圖中所繪制的連接線都是根據P＜0.05選取的，線條的寬度對應著P值的大小。P值越小，線條越寬，反之亦然。由圖 1中可以直觀看出，PNES患者組在4個頻段上的全腦功能連接網絡與正常對照組存在著明顯差異。統計結果表明，與正常對照組比較，PNES患者的腦功能網絡連接強度明顯減弱，而且連接強度的減弱大部分出現在前額和頂枕的兩大功能腦區。
大腦神經網絡是一個能夠實時地從外界和內部獲取信息，并實現關鍵信息準確提取和高效整合的復雜網絡結構。因此，本文采用C和Eglob來定量刻畫大腦功能的信息處理能力，結果如圖 2所示。
圖2
4個頻段上平均聚類系數和全局效率的統計檢驗結果
兩組間比較，*
Comparison between the two groups, *
在計算參數C和Eglob的時候，根據前述4個頻段所選的閾值T(0.23、0.24、0.23和0.16)，先將所有被試的相干系數矩陣置為二值連接矩陣。從圖 2中可以發現，PNES患者組的C和Eglob明顯小于正常對照組，在γ頻段上兩組間差異有統計學意義。
4.2 LDA分類結果
本文以C和Eglob作為特征，采用LDA對PNES患者和正常被試進行特征分類。結果顯示，選擇4個頻段的網絡參數作為特征輸入到LDA獲得85%的分類準確率，而僅由標記顯著差異的β和γ頻段作為特征，準確率只有70%。上述的兩類分類結果表明，當選擇多個頻段的網絡參數結果作為特征的時候，能更加全面地反映PNES患者和正常被試之間的功能網絡連接差異，在實際分類中能獲得更高的準確率。
5 結論
本文借助腦電技術手段，利用網絡分析方法，研究分析PNES患者的大腦功能網絡的連接異常。
首先，對PNES患者組和正常對照組的相干系數矩陣進行雙樣本t檢驗的組分析發現，PNES的大腦功能網絡連接強度較正常對照組顯著減弱，并且大部分集中在前額和枕頂功能腦區之間，和已有的PNES致病的假設機制一致[12-15, 18-19]。其次，計算兩組的網絡參數C和Eglob并進行統計檢驗，發現PNES患者在4個頻段上的C和Eglob值都小于對照組，揭示了PNES在局部信息傳遞效率和全局信息整合上的異常，暗示著PNES患者的局部神經群的信息處理能力和長距離的信息傳輸效率的損傷。同時，可能對PNES患病機制的理解提供新的證據。另外，β和γ頻段分別代表著大腦的運動和認知活動，PNES患者在這兩個頻段上的差異與其軀體轉換障礙和認知障礙的臨床癥狀是相一致的。最后，本文首次將4個頻段的網絡參數C和Eglog作為特征，通過交叉驗證表明，PNES患者和正常被試的分類準確率達到85%，在臨床診斷上具有實際意義。
本文針對PNES的機制進行了頭皮腦電的網絡分析，證實了PNES在前額和頂枕腦區之間的功能網絡連接存在著異常。并且，LDA的分類結果初步證實了網絡特征對PNES具有較好的識別度，今后還需要擴大樣本量對此結論進行進一步的驗證。
引言
大腦是一個大規模連接的復雜網絡構成的動力學系統，神經元之間的同步作用構成了最基本的神經系統網絡[1-2]。近些年來，復雜網絡已廣泛應用在腦的認知功能、結構或功能障礙等方面的研究中。在臨床上，很多神經和精神的紊亂都可以看作連接異常綜合征，與腦區間信息整合功能受損有很大關系。
心因性非癲癇性發作[3-5](psychogenic non-epileptic seizures, PNES)，也稱為假性癲癇。PNES與癲癇性發病在行為、運動和感覺等變化類似。不同的是，其發病機制不是腦內異常放電所致，而是由于精神問題引起的。關于PNES的研究報告，目前仍較多地集中于臨床癥狀學和同步視頻的腦電圖(electroencephalogram, EEG)檢查，其癥狀可歸結為軀體轉換障礙和認知障礙[6-9]。靜息態的功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)[10]研究表明，與正常對照組相比，PNES患者的大腦功能連接在情感、執行功能和運動區較正常控制組強。另外，MRI和基于體素的形態學(voxel-based morphometry, VBM)研究發現[11]，PNES患者在大腦右半球的運動和前運動區皮層出現異常萎縮。在基于腦電的PNES患者的大腦同步功能連接的研究中[12]，發現PNES患者與正常控制組在頭表地形圖上存在著斑片狀的不同，但是整體上卻沒有一致性的改變。同時，在大腦的前額和頂枕功能區，PNES患者較正常對照組出現了同步化的降低，進一步反映PNES患者可能在該區域的功能連接網絡出現了異常。文獻[10-15]的神經成像研究發現PNES病患的前額或者是頂枕大腦網絡存在問題。統計發現，每十萬人群中有2~33例PNES病例，并且每年的發病率至少為3/100000。同時，雖然PNES是一種心理疾病，但臨床表現與癲癇類似，容易被誤診，不僅導致醫療資源浪費，還加劇了患者的痛苦和經濟負擔[6-7]。目前，很少有基于腦電網絡技術的PNES研究。本文將基于前面研究的結果，假設PNES患者在大腦的前額和頂枕功能區之間存在功能連接異常，通過采集的腦電信號，利用網絡分析方法對比分析PNES患者和正常控制組的大腦功能連接網絡。同時，本文首次嘗試把計算得到的網絡屬性值作為特征，利用線性判別分析(linear discriminant analysis, LDA)進行PNES和控制組的分類，希望為提高PNES臨床診斷準確率提供幫助。
1 腦電數據描述
腦電數據的采集是來自首都醫科大學宣武醫院癲癇專科[
2 網絡構建
網絡的構建和分析步驟包括定義節點、生成節點間功能連接矩陣和網絡參數的定量描述[1, 18-19]。
2.1 定義節點
一個網絡圖G可以定義為一個有序對(V, E)，即
| $ \text{ }G=(V, \text{ }E)\text{ } $ |
其中V代表的是頂點集；E為邊集，是V中的點對之間關系構成的集合。
本文選取了10-20系統常用的20道電極作為網絡節點來構建網絡：Fp1、Fp2、F7、F3、Fz、F4、F8、T3、C3、Cz、C4、T4、T5、P3、P4、T6、O1、Oz、O2、Pz。
2.2 節點的功能連接和生成矩陣
腦功能連接能夠定量信號之間的統計不獨立性，可以通過計算大腦頭皮兩個節點信號之間的時間相關、譜的相干，互信息或者是相位鎖定值(phase locking value, PLV)來進行估計[20]。時間相關是研究變量之間線性相關程度的量。相位鎖相值是相位同步性的表征。互信息作為時域方法，檢測的是兩個源之間線性和非線性的依賴性。相干分析是研究皮層神經元群之間同步性和協作性的常用方法，它表征的是兩個信號x(t)和y(t)之間在特定頻率上的線性關系。本文采用相干分析來刻畫節點之間的關系。相干的計算公式為[20]
| $ \text{ }C(f)=\frac{\left| {{C}_{ij}}(f)\right|}{{{C}_{ij}}\left(f \right){{C}_{jj}}\left(f \right)}, $ |
其中Cij(f)是兩道電極i、j腦電信號之間的互譜，Cii(f)、Cjj(f)分別是兩道信號通過傅里葉變換得到的自譜。每名被試在每個頻段上都選取10個4 s的時間窗來計算相干系數，最后對10個相干系數矩陣取平均得到每名被試相應的最后相干系數矩陣。如果節點i和j的相干系數Cij(f)大于或等于某個閾值T，則連接矩陣元eij=1，表明兩個腦區在特定頻段上相關；反之，eij=0，則兩腦區之間沒有關系。網絡閾值T的選取原則是保證大腦網絡在最小代價下(最小的邊數)的連通性，而連通性是通過計算網絡的最短路徑長度L來刻畫的[2]。L的定義為
| $ L=\frac{1}{N\left(N-1 \right)}\sum\limits_{i, j\in v, i\ne j}{{{l}_{ij}}}, $ |
其中N是網絡的節點數，即N=20；lij是節點i、j之間的最短路徑。從上式中可以看出，若是網絡中存在不連通的節點，將導致這兩個節點之間的lij為無窮大。為了保證所有的被試的網絡是連通的，同時保證所有的被試是在相同的閾值條件下對比分析，通過對每名被試4個不同頻段的L值計算，后面的網絡閾值統一固定為0.23、0.24、0.23、0.16。
2.3 網絡參數
本文采用聚類系數(clustering coefficient, C)和全局效率參數來定量描述網絡的屬性[18-19, 21]。
C指的是網絡中某一節點i的鄰居互為鄰居的可能，其衡量的是網絡的集團化程度。節點i的聚類系數Ci定義為該節點鄰居間實際連接的邊數ei與可能的最大連接邊數(ki(ki-1)/2)的比值：
| $ {{C}_{i}}=\frac{{{e}_{i}}}{{{k}_{i}}\left({{k}_{i}}-1 \right)/2}, $ |
對網絡中所有節點的聚類系數Ci求取平均值則定義為該網絡的C，即
| $ C=\left\langle {{C}_{i}} \right\rangle=\frac{1}{N}\sum\limits_{i\in V}{{{C}_{i}}}, $ |
由上式知C的取值在0~1之間。C度量的是網絡的局部信息傳輸能力。
全局效率(global efficiency, Eglob)計算公式定義為
| $ {{E}_{glob}}=\frac{1}{N\left(N-1 \right)}\sum\limits_{i\in V, i\ne j}{\frac{1}{{{l}_{ij}}}}, $ |
Eglob衡量的是網絡全局信息的整合能力。
3 PNES的LDA分類
LDA[22]是特征提取方法之一，已經在降維、數據分析和模式分類等領域得到了廣泛的應用。LDA的基本思想是找到一個最佳的投影空間，在此投影空間上可以達到提取樣本分類信息和壓縮特征空間的目的，并且使得樣本在新的投影空間上有最大的類間距離和最小的類內距離，即樣本在該投影空間上能夠得到有效地分離。由于PNES不具有特征性的放電表現，其診斷是臨床上的一個難點，這也導致PNES在臨床上有較高的誤診率[6-7]。本文基于首都醫科大學宣武醫院癲癇專科提供確診的PNES患者數據[16]，通過網絡分析技術，首次利用網絡參數C和Eglob作為特征，采用LDA對PNES病患組和正常對照組進行特征分類。在訓練LDA分類器的過程中，基于交叉驗證的原則，本文依次選出患者組和正常組里的單個被試的特征值(C或Eglob)作為測試數據，剩下所有被試的特征作為訓練數據，得到該名被試對應的分類結果。最后對所有的分類結果取平均，得到最終的分類準確率。
4 結果
本文借助腦電成像技術，通過復雜網絡技術來構建和研究分析PNES和正常對照組的功能性網絡差異，并將網絡參數作為特征完成LDA的分類。
4.1 網絡分析結果
本文基于PNES患者可能在大腦的前額和頂枕功能區之間存在功能連接異常的假設，在4個頻段θ、α、β和γ上，分別對獲得PNES和正常對照組的網絡相干系數矩陣進行雙樣本t檢驗的組分析，檢測水準選為0.05。結果如圖 1所示。
圖1
4個頻段相干系數矩陣的P值網絡繪制圖
圖中綠色的節點是選取的20道電極位置；紅色和藍色線分別代表著正常對照組的連接強度強于和弱于PNES患者組，線條的寬度對應著
The green nodes are the 20 selected channels; the red and blue lines represent the connection intensity in control group which is stronger or weaker than that in PNES group, respectively, and the width of the line corresponds to the P value. The smaller the P value, the wider lines, and vice versa
圖 1是4個頻段相干系數矩陣的P值網絡繪制圖。圖中所繪制的連接線都是根據P＜0.05選取的，線條的寬度對應著P值的大小。P值越小，線條越寬，反之亦然。由圖 1中可以直觀看出，PNES患者組在4個頻段上的全腦功能連接網絡與正常對照組存在著明顯差異。統計結果表明，與正常對照組比較，PNES患者的腦功能網絡連接強度明顯減弱，而且連接強度的減弱大部分出現在前額和頂枕的兩大功能腦區。
大腦神經網絡是一個能夠實時地從外界和內部獲取信息，并實現關鍵信息準確提取和高效整合的復雜網絡結構。因此，本文采用C和Eglob來定量刻畫大腦功能的信息處理能力，結果如圖 2所示。
圖2
4個頻段上平均聚類系數和全局效率的統計檢驗結果
兩組間比較，*
Comparison between the two groups, *
在計算參數C和Eglob的時候，根據前述4個頻段所選的閾值T(0.23、0.24、0.23和0.16)，先將所有被試的相干系數矩陣置為二值連接矩陣。從圖 2中可以發現，PNES患者組的C和Eglob明顯小于正常對照組，在γ頻段上兩組間差異有統計學意義。
4.2 LDA分類結果
本文以C和Eglob作為特征，采用LDA對PNES患者和正常被試進行特征分類。結果顯示，選擇4個頻段的網絡參數作為特征輸入到LDA獲得85%的分類準確率，而僅由標記顯著差異的β和γ頻段作為特征，準確率只有70%。上述的兩類分類結果表明，當選擇多個頻段的網絡參數結果作為特征的時候，能更加全面地反映PNES患者和正常被試之間的功能網絡連接差異，在實際分類中能獲得更高的準確率。
5 結論
本文借助腦電技術手段，利用網絡分析方法，研究分析PNES患者的大腦功能網絡的連接異常。
首先，對PNES患者組和正常對照組的相干系數矩陣進行雙樣本t檢驗的組分析發現，PNES的大腦功能網絡連接強度較正常對照組顯著減弱，并且大部分集中在前額和枕頂功能腦區之間，和已有的PNES致病的假設機制一致[12-15, 18-19]。其次，計算兩組的網絡參數C和Eglob并進行統計檢驗，發現PNES患者在4個頻段上的C和Eglob值都小于對照組，揭示了PNES在局部信息傳遞效率和全局信息整合上的異常，暗示著PNES患者的局部神經群的信息處理能力和長距離的信息傳輸效率的損傷。同時，可能對PNES患病機制的理解提供新的證據。另外，β和γ頻段分別代表著大腦的運動和認知活動，PNES患者在這兩個頻段上的差異與其軀體轉換障礙和認知障礙的臨床癥狀是相一致的。最后，本文首次將4個頻段的網絡參數C和Eglog作為特征，通過交叉驗證表明，PNES患者和正常被試的分類準確率達到85%，在臨床診斷上具有實際意義。
本文針對PNES的機制進行了頭皮腦電的網絡分析，證實了PNES在前額和頂枕腦區之間的功能網絡連接存在著異常。并且，LDA的分類結果初步證實了網絡特征對PNES具有較好的識別度，今后還需要擴大樣本量對此結論進行進一步的驗證。
