線粒體三磷酸腺苷(ATP)合成酶作為線粒體進行有氧磷酸化反應的關鍵酶,在腫瘤組織中普遍表達下降,是腫瘤細胞中有氧磷酸化下調、無氧酵解增高的生物能量特色的具體體現。結合惡性腫瘤的生物能量特征,研究發現線粒體ATP合成酶下調與多種腫瘤的耐藥及不良預后密切相關。其調節機制可能與轉錄后水平的調控、DNA的甲基化、內源性線粒體ATP合成酶的抑制蛋白(IF1)有關。本文就線粒體ATP合成酶的生物學特性,及其與惡性腫瘤耐藥及預后相關的研究做一綜述,以期為腫瘤治療開辟新途徑。
引用本文： 王晶晶, 李睿娟, 張廣森. 線粒體三磷酸腺苷合成酶與惡性腫瘤的相關研究. 生物醫學工程學雜志, 2014, 31(3): 714-717. doi: 10.7507/1001-5515.20140133 復制
引言
研究顯示腫瘤組織具有以糖酵解為主要供能、有氧磷酸化途徑下調的獨特生物能量特征。早在1930年，Otto Warburg就提出了著名的“瓦伯格效應”假說：腫瘤細胞降低線粒體有氧磷酸化的功能，而通過糖酵解增加而獲取能量[1]。時至今日，“瓦伯格效應”已經逐步得到驗證，在腎癌、腸癌、乳腺癌、肺腺癌等組織中糖酵解反應的關鍵酶表達上調，同時伴隨有氧磷酸化活性下降[2]。線粒體是細胞內氧化磷酸化和形成三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)的主要場所，有細胞的“動力工廠”之稱。而線粒體ATP合成酶是線粒體中有氧磷酸化的核心酶，學者認為線粒體ATP合成酶的表達水平決定細胞的生物能量活性[3]，與腫瘤發生發展、化療耐藥及預后密切相關。本文結合腫瘤的生物能量特色，探索線粒體ATP合成酶與化療耐藥及疾病預后的關系，為尋找新的治療方法提供理論依據。現就ATP合成酶的生物學特性、調控機制、與腫瘤臨床的關系綜述如下。
1 線粒體ATP合成酶的生物學特性
線粒體是真核細胞內提供能量的細胞器，其中ATP合成酶(F1F0-ATP synthase,ATPase)是參與能量轉化合成ATP的主要分子結構[4]。F1F0-ATP合成酶位于線粒體的內膜上，主要由兩大部分組成，包括膜外的F1亞單位和嵌入膜內的F0亞單位，二者通過一個中央莖桿緊密聯系。其中F1亞單位中β亞基(β-F1-ATPase)的結合位點具有催化ATP合成或水解的活性，因此線粒體ATP合成酶的很多功能都與β-F1-ATPase有關，目前國外研究最多的也是β-F1-ATPase。線粒體F1F0-ATP合成酶具有ATP的合成、水解功能，是線粒體進行氧化反應產生能量過程的關鍵酶。研究發現在非糖酵解供能的正常細胞中，線粒體ATP合成酶不僅參與機體能量轉化，還能有效執行細胞的程序性死亡，維持新陳代謝的正常運行。以前普遍認為線粒體ATP合成酶只在線粒體上表達，最近很多研究發現該酶復合物也存在于很多細胞的細胞膜外表面，被稱為質膜異位F1F0-ATP合成酶，它作為多種配體的受體參與脂類代謝的調控、控制內皮細胞的增殖與分化以及腫瘤的免疫識別標志[5]等，但細胞表面異位的ATP合成酶與線粒體ATP合成酶是否具有相同的結構、功能甚至聯系，仍需進一步探討。
2 線粒體ATP合成酶與腫瘤的關系
2.1 線粒體ATP合成酶與腫瘤能量代謝的關系
實驗證明，線粒體ATP合成酶在多種腫瘤組織中表達下降，具體表現為β亞基(β-F1-ATPase)的表達下調，是腫瘤細胞特有的生物能量體現[6]。線粒體ATP合成酶活性下調，提示細胞通過有氧磷酸化獲取能量的途徑減少，進一步驗證腫瘤特有的生物能量理論。在此理論基礎上發明了正電子發射計算機斷層掃描(positron emission tomography-Computed Tomography,PET-CT)檢查，并已經廣泛應用于臨床。有些學者認為，有氧磷酸化水平受到抑制，是腫瘤發展的先決條件[7]。惡性腫瘤的這種生物能量特征無組織特異性，多種腫瘤組織具有相似的能量代謝蛋白組學，即表現為β-F1-ATPase/甘油醛-3-磷酸脫氫酶(glyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenase,GAPDH)比率下降的特征，能預測腫瘤侵襲力及化療療效[8]。
2.2 線粒體ATP合成酶與腫瘤耐藥的關系
研究發現線粒體ATP合成酶不僅在腫瘤組織中表達下降，在腫瘤耐藥細胞中也同樣表達下降，提示腫瘤的化療耐藥與其線粒體ATP合成酶低表達有關。對結腸癌的耐藥研究發現，耐藥細胞中的ATP合成酶活性較正常細胞下降(P=0.028 6)，正常細胞中加入ATP合成酶抑制劑后，腫瘤細胞的增生活性較之前明顯提高，與化療藥物有強烈的拮抗作用。人為下調ATP合成酶后，該細胞表現出很強的耐藥活性。上述結果提示ATP合成酶下調與氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)耐藥有關[9]。對慢性粒細胞白血病的耐藥研究顯示，耐藥細胞中β-F1-ATP合成酶蛋白及其信使核糖核酸(messenger ribonucleicacid，mRNA)表達較親本細胞呈明顯下調。人為上調線粒體ATP合成酶的水平，發現該細胞對化療耐藥及凋亡受阻。對其原代細胞進行研究，發現急變期的細胞β-F1-ATP合成酶表達水平較加速期及慢性期明顯降低，顯示線粒體ATP合成酶參與慢性粒細胞白血病的耐藥形成，其耐藥機制與線粒體ATP合成酶基因的甲基化相關[10]。對卵巢癌的耐藥研究顯示，對順鉑耐藥的卵巢癌細胞中β-F1-ATP合成酶的表達明顯下降，但加入糖酵解抑制劑2-脫氧-D-葡萄糖(2-deoxy-D-glucose,2-DG)處理后，卵巢癌細胞的耐藥性下降，提示對于β-F1-ATP合成酶表達下降的耐藥卵巢癌細胞可以使用順鉑聯合2-DG的治療方案，通過靶向治療腫瘤細胞的能量代謝途徑而提高順鉑的治療效果[11]。對于線粒體ATP合成酶導致耐藥的機制的研究正在進行中。
2.3 線粒體ATP合成酶與腫瘤預后的關系
ATP合成酶低表達的特點被定義為腫瘤細胞的生物能量特色，為多種腫瘤的預后提供了重要的指示。對104例原發性結腸腺癌患者進行生存預后分析，發現患者的病理標本中線粒體β-F1-ATP合成酶的表達水平與預后明顯相關，β-F1-ATP合成酶的表達水平明顯下調的患者提示預后不良[2]。臺灣一項關于結直腸癌的預后研究顯示，β-F1-ATP合成酶低表達的患者五年生存率僅為27%，而高表達的患者為60% (P=0.042)[12]。對肺腺癌及乳腺癌的預后分析研究也得到了相似的結果[2, 13]。在多發性骨髓瘤的研究中，學者發現患者的血液中存在β-F1-ATP合成酶的自身抗體，抗體水平與預后成正相關，根據結果推斷當β-F1-ATP合成酶低表達時，自身抗體水平也較低，故提示預后不佳，與前文的結論相符合[14]。線粒體ATP合成酶作為預后預測因子，給臨床工作提供了新的思路。
2.4 線粒體ATP合成酶與腫瘤治療的進展
研究顯示，腫瘤特有的生物能量特征能夠在一定程度上預測某些藥物的治療反應，具體表現為β-F1-ATP合成酶下降的結腸癌細胞對5-FU的敏感性同樣下降，提示治療效果不佳[15]。通過調控線粒體ATP合成酶的活性，靶向腫瘤細胞的能量代謝特征，成為目前新型的治療策略之一。研究發現二氯乙酸鹽(dichloroacetate,DCA)作為丙酮酸脫氫酶的激活劑，能夠上調ATP合成酶的β亞基，從而抑制乳癌細胞增生，導致細胞死亡[16]。
3 線粒體ATP合成酶的調節機制
無論在腫瘤細胞還是耐藥細胞中，線粒體ATP合成酶均為低表達，那么導致ATP合成酶表達水平下調的機制是什么呢？目前研究顯示有三個機制可影響線粒體ATP合成酶的表達。
3.1 轉錄后水平的調控
研究發現腫瘤細胞的ATP合成酶β亞基(β-F1-ATP合成酶)mRNA水平并沒有明顯改變，但β亞基的mRNA(β-mRNA)存在轉錄后修飾導致基因沉默，造成線粒體ATP合成酶表達水平下降及腫瘤細胞中生物能量的下調。其中β-mRNA的3′非翻譯區(untranslated regions,UTR)即3′UTR端結構作為內核糖體進入位點，是合成蛋白質的必要條件，在調控β-mRNA的翻譯中起著重要作用。當腫瘤組織中的3′UTR端缺失時，β-F1-ATP合成酶的合成下降2倍左右[2]。研究認為3′UTR端結構與腫瘤細胞中β-mRNA綁定蛋白結合，導致mRNA轉錄活性受損[17]。HUR蛋白作為β-mRNA綁定蛋白的一種，可以和3′UTR端結合，在乳腺癌中高表達，并伴隨β-F1-ATP合成酶的低表達，已成為乳腺癌的獨立預后因子[18]。近年來，研究者們又發現MicroRNA-127-5p(miR-127-5p)能夠靶向β-F1-ATP合成酶mRNA的3′UTR端，導致β-F1-ATP合成酶的翻譯受到抑制[17]。miR-127-5p是一個推測的抑癌MicroRNA，它的具體功能仍在研究階段。另有研究發現人類G3BP1(GTPase Activating Protein (SH3 Domain) Binding Protein 1)也能與β-F1-ATP合成酶mRNA的3′UTR端結合，抑制β-F1-ATP合成酶mRNA的轉錄[19]。G3BP (RasGAP SH3 domain binding protein) 是一種Ras-GAP-SH3結構域特異性結合蛋白，參與Ras下游信號通路，屬于RNA結合蛋白家族。G3BP具有核酸內切酶、DNA解旋酶活性，能夠誘導應急顆粒的形成，參與多種細胞生長、分化、凋亡和RNA代謝的信號通路。已經發現G3BP在多種腫瘤組織和細胞中高表達,并且與侵襲轉移相關。G3BP與ATP合成酶的相關作用為腫瘤研究提供了新的思路。除了3′UTR端介導的轉錄沉默外，miRNA介導的轉錄后基因沉默也影響β-F1-ATP合成酶的表達。
3.2 DNA的甲基化
研究顯示：ATP合成酶的水平下調與DNA甲基化增高有關，應用甲基化抑制劑5-氮雜胞苷作用后，ATP合成酶的活性上調，腫瘤細胞的耐藥性下降[12]。
3.3 內源性線粒體ATP合成酶的抑制蛋白
內源性線粒體ATP合成酶F1亞基的抑制蛋白(inhibitory factor 1，IF1)的功能主要表現為抑制線粒體ATP合成酶的水解活性[20]，防止能量的消耗。實驗發現IF1在乳腺、腸、肺癌中表達升高，導致糖酵解增加，ATP合成酶活性下降，線粒體膜電位的上升，與ATP合成酶抑制劑Oligomycin造成的效果相似。利用SiRNA技術沉默細胞的IF1表達，結果發現細胞糖酵解下降，ATP酶活性升高[21]。在腸癌細胞中IF1促進線粒體超極化，同時產生活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)，促進核轉錄因子-κB(nuclear transcription factor-kappa B，NF-κB)途徑的轉錄活性，導致細胞增殖及Bcl-xL介導的藥物耐藥[22]。在肝癌細胞中，IF1也參與線粒體ATP合成酶的調節，同時還參與腫瘤細胞對糖的利用[23]。IF的表達對于腫瘤細胞能量代謝的調節提供了額外的機制。
通過對線粒體ATP合成酶調節機制的研究，希望能夠人為調控ATP合成酶的水平，從而達到影響腫瘤發生發展的作用。
4 總結
惡性腫瘤具有獨特的生物能量現象，表現為糖酵解增加，線粒體功能降低，主要體現在線粒體ATP合成酶的表達下降，及糖酵解酶的升高，是腫瘤化療耐藥及預后不良的重要的指示。由于腫瘤在線粒體生物能量現象方面表現出無組織特異性，是腫瘤細胞共有的特征，那么針對生物能量的靶向治療研究是非常有前途的，等待著我們繼續深入鉆研。考慮到線粒體ATP合成酶與腫瘤耐藥有相關性，并導致疾病預后不良，那么干預線粒體ATP合成酶的表達，是否能夠逆轉耐藥呢？進一步探索線粒體ATP合成酶的調控及引發耐藥的機制，尋找逆轉耐藥的新靶點，將是我們今后的研究方向。
引言
研究顯示腫瘤組織具有以糖酵解為主要供能、有氧磷酸化途徑下調的獨特生物能量特征。早在1930年，Otto Warburg就提出了著名的“瓦伯格效應”假說：腫瘤細胞降低線粒體有氧磷酸化的功能，而通過糖酵解增加而獲取能量[1]。時至今日，“瓦伯格效應”已經逐步得到驗證，在腎癌、腸癌、乳腺癌、肺腺癌等組織中糖酵解反應的關鍵酶表達上調，同時伴隨有氧磷酸化活性下降[2]。線粒體是細胞內氧化磷酸化和形成三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)的主要場所，有細胞的“動力工廠”之稱。而線粒體ATP合成酶是線粒體中有氧磷酸化的核心酶，學者認為線粒體ATP合成酶的表達水平決定細胞的生物能量活性[3]，與腫瘤發生發展、化療耐藥及預后密切相關。本文結合腫瘤的生物能量特色，探索線粒體ATP合成酶與化療耐藥及疾病預后的關系，為尋找新的治療方法提供理論依據。現就ATP合成酶的生物學特性、調控機制、與腫瘤臨床的關系綜述如下。
1 線粒體ATP合成酶的生物學特性
線粒體是真核細胞內提供能量的細胞器，其中ATP合成酶(F1F0-ATP synthase,ATPase)是參與能量轉化合成ATP的主要分子結構[4]。F1F0-ATP合成酶位于線粒體的內膜上，主要由兩大部分組成，包括膜外的F1亞單位和嵌入膜內的F0亞單位，二者通過一個中央莖桿緊密聯系。其中F1亞單位中β亞基(β-F1-ATPase)的結合位點具有催化ATP合成或水解的活性，因此線粒體ATP合成酶的很多功能都與β-F1-ATPase有關，目前國外研究最多的也是β-F1-ATPase。線粒體F1F0-ATP合成酶具有ATP的合成、水解功能，是線粒體進行氧化反應產生能量過程的關鍵酶。研究發現在非糖酵解供能的正常細胞中，線粒體ATP合成酶不僅參與機體能量轉化，還能有效執行細胞的程序性死亡，維持新陳代謝的正常運行。以前普遍認為線粒體ATP合成酶只在線粒體上表達，最近很多研究發現該酶復合物也存在于很多細胞的細胞膜外表面，被稱為質膜異位F1F0-ATP合成酶，它作為多種配體的受體參與脂類代謝的調控、控制內皮細胞的增殖與分化以及腫瘤的免疫識別標志[5]等，但細胞表面異位的ATP合成酶與線粒體ATP合成酶是否具有相同的結構、功能甚至聯系，仍需進一步探討。
2 線粒體ATP合成酶與腫瘤的關系
2.1 線粒體ATP合成酶與腫瘤能量代謝的關系
實驗證明，線粒體ATP合成酶在多種腫瘤組織中表達下降，具體表現為β亞基(β-F1-ATPase)的表達下調，是腫瘤細胞特有的生物能量體現[6]。線粒體ATP合成酶活性下調，提示細胞通過有氧磷酸化獲取能量的途徑減少，進一步驗證腫瘤特有的生物能量理論。在此理論基礎上發明了正電子發射計算機斷層掃描(positron emission tomography-Computed Tomography,PET-CT)檢查，并已經廣泛應用于臨床。有些學者認為，有氧磷酸化水平受到抑制，是腫瘤發展的先決條件[7]。惡性腫瘤的這種生物能量特征無組織特異性，多種腫瘤組織具有相似的能量代謝蛋白組學，即表現為β-F1-ATPase/甘油醛-3-磷酸脫氫酶(glyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenase,GAPDH)比率下降的特征，能預測腫瘤侵襲力及化療療效[8]。
2.2 線粒體ATP合成酶與腫瘤耐藥的關系
研究發現線粒體ATP合成酶不僅在腫瘤組織中表達下降，在腫瘤耐藥細胞中也同樣表達下降，提示腫瘤的化療耐藥與其線粒體ATP合成酶低表達有關。對結腸癌的耐藥研究發現，耐藥細胞中的ATP合成酶活性較正常細胞下降(P=0.028 6)，正常細胞中加入ATP合成酶抑制劑后，腫瘤細胞的增生活性較之前明顯提高，與化療藥物有強烈的拮抗作用。人為下調ATP合成酶后，該細胞表現出很強的耐藥活性。上述結果提示ATP合成酶下調與氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)耐藥有關[9]。對慢性粒細胞白血病的耐藥研究顯示，耐藥細胞中β-F1-ATP合成酶蛋白及其信使核糖核酸(messenger ribonucleicacid，mRNA)表達較親本細胞呈明顯下調。人為上調線粒體ATP合成酶的水平，發現該細胞對化療耐藥及凋亡受阻。對其原代細胞進行研究，發現急變期的細胞β-F1-ATP合成酶表達水平較加速期及慢性期明顯降低，顯示線粒體ATP合成酶參與慢性粒細胞白血病的耐藥形成，其耐藥機制與線粒體ATP合成酶基因的甲基化相關[10]。對卵巢癌的耐藥研究顯示，對順鉑耐藥的卵巢癌細胞中β-F1-ATP合成酶的表達明顯下降，但加入糖酵解抑制劑2-脫氧-D-葡萄糖(2-deoxy-D-glucose,2-DG)處理后，卵巢癌細胞的耐藥性下降，提示對于β-F1-ATP合成酶表達下降的耐藥卵巢癌細胞可以使用順鉑聯合2-DG的治療方案，通過靶向治療腫瘤細胞的能量代謝途徑而提高順鉑的治療效果[11]。對于線粒體ATP合成酶導致耐藥的機制的研究正在進行中。
2.3 線粒體ATP合成酶與腫瘤預后的關系
ATP合成酶低表達的特點被定義為腫瘤細胞的生物能量特色，為多種腫瘤的預后提供了重要的指示。對104例原發性結腸腺癌患者進行生存預后分析，發現患者的病理標本中線粒體β-F1-ATP合成酶的表達水平與預后明顯相關，β-F1-ATP合成酶的表達水平明顯下調的患者提示預后不良[2]。臺灣一項關于結直腸癌的預后研究顯示，β-F1-ATP合成酶低表達的患者五年生存率僅為27%，而高表達的患者為60% (P=0.042)[12]。對肺腺癌及乳腺癌的預后分析研究也得到了相似的結果[2, 13]。在多發性骨髓瘤的研究中，學者發現患者的血液中存在β-F1-ATP合成酶的自身抗體，抗體水平與預后成正相關，根據結果推斷當β-F1-ATP合成酶低表達時，自身抗體水平也較低，故提示預后不佳，與前文的結論相符合[14]。線粒體ATP合成酶作為預后預測因子，給臨床工作提供了新的思路。
2.4 線粒體ATP合成酶與腫瘤治療的進展
研究顯示，腫瘤特有的生物能量特征能夠在一定程度上預測某些藥物的治療反應，具體表現為β-F1-ATP合成酶下降的結腸癌細胞對5-FU的敏感性同樣下降，提示治療效果不佳[15]。通過調控線粒體ATP合成酶的活性，靶向腫瘤細胞的能量代謝特征，成為目前新型的治療策略之一。研究發現二氯乙酸鹽(dichloroacetate,DCA)作為丙酮酸脫氫酶的激活劑，能夠上調ATP合成酶的β亞基，從而抑制乳癌細胞增生，導致細胞死亡[16]。
3 線粒體ATP合成酶的調節機制
無論在腫瘤細胞還是耐藥細胞中，線粒體ATP合成酶均為低表達，那么導致ATP合成酶表達水平下調的機制是什么呢？目前研究顯示有三個機制可影響線粒體ATP合成酶的表達。
3.1 轉錄后水平的調控
研究發現腫瘤細胞的ATP合成酶β亞基(β-F1-ATP合成酶)mRNA水平并沒有明顯改變，但β亞基的mRNA(β-mRNA)存在轉錄后修飾導致基因沉默，造成線粒體ATP合成酶表達水平下降及腫瘤細胞中生物能量的下調。其中β-mRNA的3′非翻譯區(untranslated regions,UTR)即3′UTR端結構作為內核糖體進入位點，是合成蛋白質的必要條件，在調控β-mRNA的翻譯中起著重要作用。當腫瘤組織中的3′UTR端缺失時，β-F1-ATP合成酶的合成下降2倍左右[2]。研究認為3′UTR端結構與腫瘤細胞中β-mRNA綁定蛋白結合，導致mRNA轉錄活性受損[17]。HUR蛋白作為β-mRNA綁定蛋白的一種，可以和3′UTR端結合，在乳腺癌中高表達，并伴隨β-F1-ATP合成酶的低表達，已成為乳腺癌的獨立預后因子[18]。近年來，研究者們又發現MicroRNA-127-5p(miR-127-5p)能夠靶向β-F1-ATP合成酶mRNA的3′UTR端，導致β-F1-ATP合成酶的翻譯受到抑制[17]。miR-127-5p是一個推測的抑癌MicroRNA，它的具體功能仍在研究階段。另有研究發現人類G3BP1(GTPase Activating Protein (SH3 Domain) Binding Protein 1)也能與β-F1-ATP合成酶mRNA的3′UTR端結合，抑制β-F1-ATP合成酶mRNA的轉錄[19]。G3BP (RasGAP SH3 domain binding protein) 是一種Ras-GAP-SH3結構域特異性結合蛋白，參與Ras下游信號通路，屬于RNA結合蛋白家族。G3BP具有核酸內切酶、DNA解旋酶活性，能夠誘導應急顆粒的形成，參與多種細胞生長、分化、凋亡和RNA代謝的信號通路。已經發現G3BP在多種腫瘤組織和細胞中高表達,并且與侵襲轉移相關。G3BP與ATP合成酶的相關作用為腫瘤研究提供了新的思路。除了3′UTR端介導的轉錄沉默外，miRNA介導的轉錄后基因沉默也影響β-F1-ATP合成酶的表達。
3.2 DNA的甲基化
研究顯示：ATP合成酶的水平下調與DNA甲基化增高有關，應用甲基化抑制劑5-氮雜胞苷作用后，ATP合成酶的活性上調，腫瘤細胞的耐藥性下降[12]。
3.3 內源性線粒體ATP合成酶的抑制蛋白
內源性線粒體ATP合成酶F1亞基的抑制蛋白(inhibitory factor 1，IF1)的功能主要表現為抑制線粒體ATP合成酶的水解活性[20]，防止能量的消耗。實驗發現IF1在乳腺、腸、肺癌中表達升高，導致糖酵解增加，ATP合成酶活性下降，線粒體膜電位的上升，與ATP合成酶抑制劑Oligomycin造成的效果相似。利用SiRNA技術沉默細胞的IF1表達，結果發現細胞糖酵解下降，ATP酶活性升高[21]。在腸癌細胞中IF1促進線粒體超極化，同時產生活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)，促進核轉錄因子-κB(nuclear transcription factor-kappa B，NF-κB)途徑的轉錄活性，導致細胞增殖及Bcl-xL介導的藥物耐藥[22]。在肝癌細胞中，IF1也參與線粒體ATP合成酶的調節，同時還參與腫瘤細胞對糖的利用[23]。IF的表達對于腫瘤細胞能量代謝的調節提供了額外的機制。
通過對線粒體ATP合成酶調節機制的研究，希望能夠人為調控ATP合成酶的水平，從而達到影響腫瘤發生發展的作用。
4 總結
惡性腫瘤具有獨特的生物能量現象，表現為糖酵解增加，線粒體功能降低，主要體現在線粒體ATP合成酶的表達下降，及糖酵解酶的升高，是腫瘤化療耐藥及預后不良的重要的指示。由于腫瘤在線粒體生物能量現象方面表現出無組織特異性，是腫瘤細胞共有的特征，那么針對生物能量的靶向治療研究是非常有前途的，等待著我們繼續深入鉆研。考慮到線粒體ATP合成酶與腫瘤耐藥有相關性，并導致疾病預后不良，那么干預線粒體ATP合成酶的表達，是否能夠逆轉耐藥呢？進一步探索線粒體ATP合成酶的調控及引發耐藥的機制，尋找逆轉耐藥的新靶點，將是我們今后的研究方向。