參與陰莖勃起的舒張和收縮因子,主要是由中樞和外周神經以及陰莖海綿體內竇隙和血管內皮細胞產生和釋放的。衰老、糖尿病、心血管疾病、脊髓損傷都會影響這類活性因子的釋放。通過對高壓氧(HBO)與陰莖勃起功能障礙(ED)關系的深入研究,可以為ED的治療提供理論依據。
引用本文： 駱華, 陳宏剛. 高壓氧與陰莖勃起功能障礙. 生物醫學工程學雜志, 2014, 31(2): 477-480. doi: 10.7507/1001-5515.20140088 復制
引言
當前全世界有15 200萬男性受到勃起功能障礙(erectile dysfunction,ED)的困擾。ED是一個世界范圍內的健康問題，嚴重影響著患者及伴侶的生活質量和滿意度[1]。ED主要表現為陰莖持續(至少3個月)不能獲得或維持充分的勃起以獲得滿意的性生活[2]。參與陰莖勃起的舒張和收縮因子主要是由中樞和外周神經以及陰莖海綿體內竇隙和血管內皮細胞產生和釋放的。高壓氧(hyperbaric oxygenation，HBO)在醫學領域中已得到廣泛應用，但HBO與ED的關系國內外均很少報告。本文就HBO與ED的關系作一綜述。
1 高壓氧的概述
從生理學的角度講，將環境壓力超過1個絕對大氣壓(0.1 MPa或1 ATA)稱為高壓 (hyperbric pressure)。在高壓環境下，呼吸氣體中氧的分壓超過0.1 MPa稱為HBO[3]。隨著血氣分析技術的日益完善和對機體氣體交換生理學知識的深入理解，HBO作為一種新的有效治療措施已經得到較為廣泛的應用。HBO對機體的作用是全身性的,不同的組織細胞和器官病變發展到一定程度都會缺氧或需氧量增多，這就為HBO治療提供了廣泛的應用空間。同樣,HBO對機體局部的作用也不可忽視，除了直接作用于該局部外,還有HBO作用于全身后經過其他機制介導施加于該局部的作用。隨著分子生物學的發展，對HBO治療機制認識的不斷加深，進一步擴大了HBO在醫學領域中的應用范圍。
2 高壓氧與外周遞質及其信號通路
陰莖勃起主要與參加調節海綿體平滑肌舒縮的外周遞質和信號通路有關，其中一氧化氮(nitric oxide，NO)在介導海綿體內平滑肌組織舒張、陰莖勃起生理過程中發揮著最主要的調控作用。一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)以左旋精氨酸(L-arginine，L-Arg)為底物催化生成NO[4]，它是引起血管擴張、海綿體平滑肌舒張的主要遞質，可誘導和維持陰莖勃起。NO易于通過生物膜擴散到血管內皮細胞下的血管平滑肌內，參與調節陰莖海綿體血管平滑肌。NOS有三種同工酶：神經型NOS(nNOS)、誘導型NOS(iNOS)和內皮型 NOS(eNOS)[5]。參與性行為的下丘腦區(如室旁核和內側視前區)以及脊髓神經中樞都已發現了nNOS和iNOS的存在，提示這些區域與陰莖勃起的調控有密切關系。在正常生理情況下，參與調控陰莖勃起的中樞神經系統和陰莖海綿體內很少有iNOS的表達；而在病理狀態下，iNOS表達增加[6]。
現有研究表明，HBO能明顯抑制大腦皮層的iNOS表達[7]。目前已知血管收縮作用最強的內皮素-1(endothelin-1,ET-1)也參與了陰莖勃起。ET-1由陰莖海綿體內皮和平滑肌細胞所合成，在HBO狀態下，ET-1的生成減少。血管舒縮功能的改變還與血管平滑肌細胞中鈣離子的濃度密切相關。在缺血、缺氧狀態下，血管平滑肌細胞和內皮細胞中的鈣離子濃度升高，與ED時陰莖平滑肌細胞上的L型電壓依賴性Ca2+通道(L-type voltage-dependent calcium channels,DVC)異常致膜去極化、Ca2+通道開放所引起Ca2+內流相似。研究證實，在治療缺血、缺氧性疾病與損傷時HBO均可以降低神經組織細胞內的Ca2+濃度，并且通過減少L型鈣通道的開放數目來實現其治療效應[8]。據此推測，HBO可以通過抑制iNOS和降低組織細胞內的鈣離子濃度來改善陰莖的勃起功能。
3 高壓氧與糖尿病所致的ED
糖尿病是ED發生的危險因素之一，是器質性ED中最常見的原因，糖尿病性ED約占器質性ED的40%[9]。高血糖可導致陰莖海綿體內的神經末梢發生結構和功能改變，使正常功能的神經末梢減少，nNOS表達和活性下降，NO合成減少，從而導致ED。高血糖、脂代謝紊亂還可作用于海綿體內皮系統，引起陰莖灌流不足；陰莖海綿體內的微血管病變則可引起海綿體缺血、缺氧，導致海綿體平滑肌數量減少，纖維化程度增加，致內皮系統受到損害，eNOS表達減少、活性下降，NO合成和釋放減少，引起陰莖海綿體血管平滑肌舒張障礙，從而導致ED。在糖尿病兔動物模型的陰莖海綿體內發現ET-1及其受體增多，而HBO治療能通過降低ET-1水平來舒張血管平滑肌[10]。近年來的研究發現，RhoA/Rho激酶途徑也參與由糖尿病所誘導的ED發生；RhoA、Rho激酶活性的增高可以通過抑制eNOS進而抑制cGMP,最終導致ED[11]。糖尿病引起的下肢微血管病變與陰莖海綿體內的血管病變相似，HBO在治療糖尿病足潰瘍時，能促進潰瘍創面內源性NO的生成，使潰瘍創面血管擴張，增加創面組織的供血供氧。據此可以推測，HBO也能通過增加陰莖局部的NO水平，改善海綿體平滑肌的舒張功能，對ED發揮治療效應[12]。糖尿病周圍神經病變時，具有擴張微循環血管作用的NO的合成和分泌減少，而收縮血管作用的前列腺素F2α、血栓素A2等的生成增加，從而使血管持續收縮、神經組織血供障礙，導致神經的缺血缺氧狀態，進一步增加ED的發生率。HBO能改善糖尿病的周圍神經病變，改善周圍神經的功能及其對周圍血管的調節作用[13]，這也可能是HBO治療后糖尿病性ED血管病變和血供改善的原因和機制之一。此外，研究還證實，HBO能通過增加機體內的氧濃度，緩解胰島素抵抗，增強組織對胰島素的敏感性，改善糖尿病患者的糖代謝，從而對糖尿病ED發揮治療效應。
4 高壓氧與心血管疾病所致的ED
調查性研究顯示，ED可能提示老年男性存在隱性心血管疾病[14]。ED與心血管疾病關系密切，它們的發病機制相似，疾病早期主要表現為NO/cGMP介導的內皮依賴性血管舒張作用減弱，NO合成、釋放減少；后期表現為血管壁結構的異常，平滑肌細胞減少，細胞排列紊亂，膠原纖維積聚在血管壁使其順應性下降。臨床研究證實[15]，ED可能是心血管疾病早期的表現，而患有心血管疾病的男性可能已經或將會發展成為ED。在心血管疾病中發生粥樣硬化的動脈血管壁處于低氧狀態，導致動脈血管平滑肌細胞(arterial vascular smooth muscle cell,ASMC)過度增殖。缺氧能誘發血管平滑肌細胞內Ca2+釋放與細胞外Ca2+的內流，導致細胞內Ca2+離子濃度升高，進而促進ASMC的增殖。HBO可使細胞內過多的Ca2+泵出細胞外，維持細胞內Ca2+濃度的穩定，同時提高NO濃度來抑制ASMC的過度增殖，故HBO可通過增加NO合成和分泌及氧濃度來治療以ASMC增殖為主的疾病。ET-1具有強大的收縮血管、促進多種細胞增殖及抗利鈉作用，故ET-1直接參與動脈粥樣硬化的形成[16]。臨床試驗表明，HBO可以降低ET的量[17]，通過下調ET-1水平來改善血管的缺血、缺氧，抑制ASMC的過度增殖，達到治療心血管疾病性ED的目的。
5 高壓氧與衰老所致的ED
ED的患病率隨年齡增加而升高。近來研究發現，RhoA/Rho激酶介導的鈣敏感途徑參與了衰老誘導ED的發生[18]。隨年齡增加，陰莖海綿體內RhoA/Rho激酶表達增加、活性增強，陰莖血管平滑肌收縮能力提高，陰莖血流量減少。RhoA/Rho激酶信號通路在血管平滑肌細胞收縮方面起到了內在的作用[19]。在老年大鼠ED的模型中，檢測到海綿體組織內有內源性RhoA/Rho激酶的表達增多，提示RhoA/Rho激酶在老年性ED的發病機制中發揮著重要作用。實驗表明，RhoA/Rho激酶與抗衰老基因Klotho相關，通過調節RhoA/Rho激酶可改變衰老進程[20]。RhoA/Rho激酶信號通路的激活可導致許多心血管疾病，如冠脈痙攣、高血壓、動脈粥樣硬化、心臟病及中風等的發生[21]。通過實驗發現，大鼠陰莖蛋白提取物內存在RhoA和Rho激酶蛋白成分[22]。研究發現，腦組織中同樣有RhoA和RhoB蛋白的表達。RhoA信號傳導通路的激活引起軸突生長錐的崩解是限制軸突再生、影響中樞神經系統損傷后功能重建的主要機制。Brabeck等[23]觀察死于局灶腦梗死患者的腦組織RhoA和RhoB蛋白表達情況，發現RhoA和RhoB蛋白表達在腦缺血后明顯上調。RhoA/Rho激酶對NO的作用則是通過抑制NOS來實現負性調控。RhoA過度表達可抑制eNOS基因表達，eNOS的減少導致調節組織舒張能力減弱。研究發現[24]，HBO可以抑制RhoA的表達和改善大腦中動脈阻塞大鼠癱瘓側的神經功能。因此推測，HBO同樣可抑制陰莖海綿體內RhoA/Rho激酶表達，而使陰莖血管海綿體平滑肌舒張，陰莖血流量增加。同時，老齡引起控制中樞和陰莖的iNOS表達增多[25]，HBO通過抑制iNOS來提高陰莖勃起的強度。
6 高壓氧與脊髓損傷所致的ED
國內有學者調查672例脊髓損傷(spinal cord injury，SCI)患者的性問題發現，ED的發生率為36.3%[26]。目前，HBO已成為綜合治療脊髓損傷不可或缺的重要方法之一[27]。近年來免疫組化研究發現，脊髓腰、骶段中存在NOS[28]。iNOS通常在細胞中并不表達，有病理性損傷時中樞神經系統發生炎性因子介導的免疫反應，細胞因子可表達iNOS的mRNA,經iNOS誘導，調節陰莖勃起的樞紐--脊髓腰骶段(T11-L2、S2-S4)局部可產生高濃度NO而發生脫髓鞘改變，導致起源于腰骶段支配陰莖海綿體平滑肌的副交感和交感神經出現神經調節及傳導路徑異常，從而產生ED。過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator activated receptor-γ，PPAR-γ)的激活能促進神經細胞的分化和成熟。近年研究發現，PPAR-γ與脊髓損傷密切相關。HBO能激活和上調PPAR-γ，減少自由基水平，降低iNOS，減少炎癥因子的浸潤；同時，脊髓損傷后發生神經軸突脫髓鞘改變，而PPAR-γ的表達上調可促進神經干細胞的分化和成熟，促進脊髓的再生[29]。
目前，對ED的治療效果仍然不理想。HBO可用于治療那些常規治療無效的有潛在缺血性疾病的患者。大量研究已經證實，HBO是一種安全、有效、可行的治療方式，具有毒副作用小、并發癥少的優點。因此，對HBO在ED綜合治療中的價值值得進一步研究。
引言
當前全世界有15 200萬男性受到勃起功能障礙(erectile dysfunction,ED)的困擾。ED是一個世界范圍內的健康問題，嚴重影響著患者及伴侶的生活質量和滿意度[1]。ED主要表現為陰莖持續(至少3個月)不能獲得或維持充分的勃起以獲得滿意的性生活[2]。參與陰莖勃起的舒張和收縮因子主要是由中樞和外周神經以及陰莖海綿體內竇隙和血管內皮細胞產生和釋放的。高壓氧(hyperbaric oxygenation，HBO)在醫學領域中已得到廣泛應用，但HBO與ED的關系國內外均很少報告。本文就HBO與ED的關系作一綜述。
1 高壓氧的概述
從生理學的角度講，將環境壓力超過1個絕對大氣壓(0.1 MPa或1 ATA)稱為高壓 (hyperbric pressure)。在高壓環境下，呼吸氣體中氧的分壓超過0.1 MPa稱為HBO[3]。隨著血氣分析技術的日益完善和對機體氣體交換生理學知識的深入理解，HBO作為一種新的有效治療措施已經得到較為廣泛的應用。HBO對機體的作用是全身性的,不同的組織細胞和器官病變發展到一定程度都會缺氧或需氧量增多，這就為HBO治療提供了廣泛的應用空間。同樣,HBO對機體局部的作用也不可忽視，除了直接作用于該局部外,還有HBO作用于全身后經過其他機制介導施加于該局部的作用。隨著分子生物學的發展，對HBO治療機制認識的不斷加深，進一步擴大了HBO在醫學領域中的應用范圍。
2 高壓氧與外周遞質及其信號通路
陰莖勃起主要與參加調節海綿體平滑肌舒縮的外周遞質和信號通路有關，其中一氧化氮(nitric oxide，NO)在介導海綿體內平滑肌組織舒張、陰莖勃起生理過程中發揮著最主要的調控作用。一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)以左旋精氨酸(L-arginine，L-Arg)為底物催化生成NO[4]，它是引起血管擴張、海綿體平滑肌舒張的主要遞質，可誘導和維持陰莖勃起。NO易于通過生物膜擴散到血管內皮細胞下的血管平滑肌內，參與調節陰莖海綿體血管平滑肌。NOS有三種同工酶：神經型NOS(nNOS)、誘導型NOS(iNOS)和內皮型 NOS(eNOS)[5]。參與性行為的下丘腦區(如室旁核和內側視前區)以及脊髓神經中樞都已發現了nNOS和iNOS的存在，提示這些區域與陰莖勃起的調控有密切關系。在正常生理情況下，參與調控陰莖勃起的中樞神經系統和陰莖海綿體內很少有iNOS的表達；而在病理狀態下，iNOS表達增加[6]。
現有研究表明，HBO能明顯抑制大腦皮層的iNOS表達[7]。目前已知血管收縮作用最強的內皮素-1(endothelin-1,ET-1)也參與了陰莖勃起。ET-1由陰莖海綿體內皮和平滑肌細胞所合成，在HBO狀態下，ET-1的生成減少。血管舒縮功能的改變還與血管平滑肌細胞中鈣離子的濃度密切相關。在缺血、缺氧狀態下，血管平滑肌細胞和內皮細胞中的鈣離子濃度升高，與ED時陰莖平滑肌細胞上的L型電壓依賴性Ca2+通道(L-type voltage-dependent calcium channels,DVC)異常致膜去極化、Ca2+通道開放所引起Ca2+內流相似。研究證實，在治療缺血、缺氧性疾病與損傷時HBO均可以降低神經組織細胞內的Ca2+濃度，并且通過減少L型鈣通道的開放數目來實現其治療效應[8]。據此推測，HBO可以通過抑制iNOS和降低組織細胞內的鈣離子濃度來改善陰莖的勃起功能。
3 高壓氧與糖尿病所致的ED
糖尿病是ED發生的危險因素之一，是器質性ED中最常見的原因，糖尿病性ED約占器質性ED的40%[9]。高血糖可導致陰莖海綿體內的神經末梢發生結構和功能改變，使正常功能的神經末梢減少，nNOS表達和活性下降，NO合成減少，從而導致ED。高血糖、脂代謝紊亂還可作用于海綿體內皮系統，引起陰莖灌流不足；陰莖海綿體內的微血管病變則可引起海綿體缺血、缺氧，導致海綿體平滑肌數量減少，纖維化程度增加，致內皮系統受到損害，eNOS表達減少、活性下降，NO合成和釋放減少，引起陰莖海綿體血管平滑肌舒張障礙，從而導致ED。在糖尿病兔動物模型的陰莖海綿體內發現ET-1及其受體增多，而HBO治療能通過降低ET-1水平來舒張血管平滑肌[10]。近年來的研究發現，RhoA/Rho激酶途徑也參與由糖尿病所誘導的ED發生；RhoA、Rho激酶活性的增高可以通過抑制eNOS進而抑制cGMP,最終導致ED[11]。糖尿病引起的下肢微血管病變與陰莖海綿體內的血管病變相似，HBO在治療糖尿病足潰瘍時，能促進潰瘍創面內源性NO的生成，使潰瘍創面血管擴張，增加創面組織的供血供氧。據此可以推測，HBO也能通過增加陰莖局部的NO水平，改善海綿體平滑肌的舒張功能，對ED發揮治療效應[12]。糖尿病周圍神經病變時，具有擴張微循環血管作用的NO的合成和分泌減少，而收縮血管作用的前列腺素F2α、血栓素A2等的生成增加，從而使血管持續收縮、神經組織血供障礙，導致神經的缺血缺氧狀態，進一步增加ED的發生率。HBO能改善糖尿病的周圍神經病變，改善周圍神經的功能及其對周圍血管的調節作用[13]，這也可能是HBO治療后糖尿病性ED血管病變和血供改善的原因和機制之一。此外，研究還證實，HBO能通過增加機體內的氧濃度，緩解胰島素抵抗，增強組織對胰島素的敏感性，改善糖尿病患者的糖代謝，從而對糖尿病ED發揮治療效應。
4 高壓氧與心血管疾病所致的ED
調查性研究顯示，ED可能提示老年男性存在隱性心血管疾病[14]。ED與心血管疾病關系密切，它們的發病機制相似，疾病早期主要表現為NO/cGMP介導的內皮依賴性血管舒張作用減弱，NO合成、釋放減少；后期表現為血管壁結構的異常，平滑肌細胞減少，細胞排列紊亂，膠原纖維積聚在血管壁使其順應性下降。臨床研究證實[15]，ED可能是心血管疾病早期的表現，而患有心血管疾病的男性可能已經或將會發展成為ED。在心血管疾病中發生粥樣硬化的動脈血管壁處于低氧狀態，導致動脈血管平滑肌細胞(arterial vascular smooth muscle cell,ASMC)過度增殖。缺氧能誘發血管平滑肌細胞內Ca2+釋放與細胞外Ca2+的內流，導致細胞內Ca2+離子濃度升高，進而促進ASMC的增殖。HBO可使細胞內過多的Ca2+泵出細胞外，維持細胞內Ca2+濃度的穩定，同時提高NO濃度來抑制ASMC的過度增殖，故HBO可通過增加NO合成和分泌及氧濃度來治療以ASMC增殖為主的疾病。ET-1具有強大的收縮血管、促進多種細胞增殖及抗利鈉作用，故ET-1直接參與動脈粥樣硬化的形成[16]。臨床試驗表明，HBO可以降低ET的量[17]，通過下調ET-1水平來改善血管的缺血、缺氧，抑制ASMC的過度增殖，達到治療心血管疾病性ED的目的。
5 高壓氧與衰老所致的ED
ED的患病率隨年齡增加而升高。近來研究發現，RhoA/Rho激酶介導的鈣敏感途徑參與了衰老誘導ED的發生[18]。隨年齡增加，陰莖海綿體內RhoA/Rho激酶表達增加、活性增強，陰莖血管平滑肌收縮能力提高，陰莖血流量減少。RhoA/Rho激酶信號通路在血管平滑肌細胞收縮方面起到了內在的作用[19]。在老年大鼠ED的模型中，檢測到海綿體組織內有內源性RhoA/Rho激酶的表達增多，提示RhoA/Rho激酶在老年性ED的發病機制中發揮著重要作用。實驗表明，RhoA/Rho激酶與抗衰老基因Klotho相關，通過調節RhoA/Rho激酶可改變衰老進程[20]。RhoA/Rho激酶信號通路的激活可導致許多心血管疾病，如冠脈痙攣、高血壓、動脈粥樣硬化、心臟病及中風等的發生[21]。通過實驗發現，大鼠陰莖蛋白提取物內存在RhoA和Rho激酶蛋白成分[22]。研究發現，腦組織中同樣有RhoA和RhoB蛋白的表達。RhoA信號傳導通路的激活引起軸突生長錐的崩解是限制軸突再生、影響中樞神經系統損傷后功能重建的主要機制。Brabeck等[23]觀察死于局灶腦梗死患者的腦組織RhoA和RhoB蛋白表達情況，發現RhoA和RhoB蛋白表達在腦缺血后明顯上調。RhoA/Rho激酶對NO的作用則是通過抑制NOS來實現負性調控。RhoA過度表達可抑制eNOS基因表達，eNOS的減少導致調節組織舒張能力減弱。研究發現[24]，HBO可以抑制RhoA的表達和改善大腦中動脈阻塞大鼠癱瘓側的神經功能。因此推測，HBO同樣可抑制陰莖海綿體內RhoA/Rho激酶表達，而使陰莖血管海綿體平滑肌舒張，陰莖血流量增加。同時，老齡引起控制中樞和陰莖的iNOS表達增多[25]，HBO通過抑制iNOS來提高陰莖勃起的強度。
6 高壓氧與脊髓損傷所致的ED
國內有學者調查672例脊髓損傷(spinal cord injury，SCI)患者的性問題發現，ED的發生率為36.3%[26]。目前，HBO已成為綜合治療脊髓損傷不可或缺的重要方法之一[27]。近年來免疫組化研究發現，脊髓腰、骶段中存在NOS[28]。iNOS通常在細胞中并不表達，有病理性損傷時中樞神經系統發生炎性因子介導的免疫反應，細胞因子可表達iNOS的mRNA,經iNOS誘導，調節陰莖勃起的樞紐--脊髓腰骶段(T11-L2、S2-S4)局部可產生高濃度NO而發生脫髓鞘改變，導致起源于腰骶段支配陰莖海綿體平滑肌的副交感和交感神經出現神經調節及傳導路徑異常，從而產生ED。過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator activated receptor-γ，PPAR-γ)的激活能促進神經細胞的分化和成熟。近年研究發現，PPAR-γ與脊髓損傷密切相關。HBO能激活和上調PPAR-γ，減少自由基水平，降低iNOS，減少炎癥因子的浸潤；同時，脊髓損傷后發生神經軸突脫髓鞘改變，而PPAR-γ的表達上調可促進神經干細胞的分化和成熟，促進脊髓的再生[29]。
目前，對ED的治療效果仍然不理想。HBO可用于治療那些常規治療無效的有潛在缺血性疾病的患者。大量研究已經證實，HBO是一種安全、有效、可行的治療方式，具有毒副作用小、并發癥少的優點。因此，對HBO在ED綜合治療中的價值值得進一步研究。