引用本文： 張金平, 任新軍, 鄭傳珍, 溫德佳, 李筱榮, 張曉敏. 玻璃體切割手術完畢注射康柏西普輔助治療增生型糖尿病視網膜病變玻璃體積血的療效觀察. 中華眼底病雜志, 2020, 36(2): 105-109. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2020.02.004 復制
增生型糖尿病視網膜病變（PDR）所致的玻璃體積血（VH）、牽拉性視網膜脫離（TRD）及新生血管性青光眼（NVG）常導致視力下降[1-2]。玻璃體切割手術（PPV）是清除VH的有效方法[3-4]，但手術中無法徹底清除后極部新生血管和切口附近形成的新生血管，手術后VH可復發，加之手術中激光光凝會加重黃斑水腫，手術后視力可能下降[5]。VEGF可刺激血管內皮細胞增生和血管新生，而其生物活性可被抑制劑阻斷，從而抑制新生血管生成。康柏西普可阻斷VEGF-A所有亞型、VEGF-B和胎盤生長因子，還因擁有VEGF受體2結合區域，較天然受體或單克隆抗體能更緊密地結合VEGF[6]。我們前期研究發現其可有效輔助23G PPV治療PDR。本研究結合國內外研究進展[7]，采用手術完畢時玻璃體腔注射康柏西普輔助27G PPV治療Ⅳ期和合并VH的Ⅴ期PDR，探索其安全性和有效性。現將結果報道如下。
1 對象和方法
前瞻性臨床研究。本研究經天津醫科大學眼科醫院倫理委員會審核（批準號：2016KY- 09）。所有患者均獲知情并簽署書面同意書。
2017年10月至2018年3月于天津醫科大學眼科醫院檢查確診的PDR患者50例50只眼納入研究。納入標準：（1）符合2型糖尿病（T2DM）診斷標準[8]及PDR診斷標準[9]；（2）Ⅳ期及合并VH的Ⅴ期PDR；（3）裂隙燈顯微鏡及90D前置鏡檢查視網膜無明顯牽拉，或牽拉僅位于視盤處且無視網膜脫離；（4）眼B型超聲檢查未顯示牽拉性視網膜脫離（TRD）。排除標準：（1）除T2DM外的其他類型糖尿病；（2）空腹血糖＞8 mmol/L或餐后血糖＞10 mmol/L；（3）舒張壓＞90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或收縮壓＞150 mmHg；（4）嚴重心功能不全，最近6個月內發生心腦血管意外；（5）嚴重肝腎功能不全；（6）凝血功能異常，停用阿司匹林時間＜1周；（7）合并其他視網膜和脈絡膜疾病；（8）手術眼既往有玻璃體視網膜手術史；（9）眼B型超聲檢查提示TRD、手術前或手術中診斷TRD或孔源性視網膜脫離；（10）手術中出現牽拉性、醫源性視網膜裂孔或手術完畢玻璃體腔硅油填充。
患眼均行BCVA、眼壓、裂隙燈顯微鏡、前置鏡或間接檢眼鏡、B型超聲檢查和廣角眼底彩色照相檢查。采用國際標準視力表行BCVA檢查，統計時換算為logMAR視力。數指為2.0 logMAR，手動為3.0 logMAR。VH輕度、中度、重度評分分別為1、2、3分；全視網膜激光光凝（PRP）及不完全、局部、未行視網膜激光光凝評分分別為0、1、2、3分。
患者中，男性30例30只眼，女性20例20只眼；年齡28～80歲，平均年齡（57.4±10.1）歲。平均糖尿病病程（11.20±5.21）年。VH持續時間20 d～3.5個月。依據隨機表隨機分組原則將患眼分為手術完畢注藥組（注藥組）和對照組，均為25例25只眼。兩組患者年齡比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；性別構成比、糖尿病病程、logMAR BCVA、晶狀體狀態、是否行PRP眼數比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。兩組患眼VH、視網膜激光光凝總評分比較，差異無統計學意義（χ2=0.160，P＞0.05）（表2）。
表1
注藥組、對照組患者基線資料比較
表2
注藥組、對照組患眼病情程度評分比較（眼數，分）
所有患眼均行經睫狀體平坦部標準27G PPV治療。手術由同一位資深眼底病外科醫生完成。影響眼底觀察的白內障行超聲乳化聯合IOL植入手術。手術中切除玻璃體及清除積血，小心剝除視網膜前增生機化膜，必要時行氣液交換及PRP。手術完畢時，注藥組玻璃體腔注射10 mg/ml康柏西普0.05 ml（含康柏西普0.5 mg），對照組注射等量平衡鹽溶液。手術中觀察指標：手術時間、氣體填充眼數。手術時間指單純行PPV的時間，不包括白內障手術、玻璃體腔注射康柏西普、PRP、氣液交換等時間。
手術后1周，1、3、6個月采用手術前相同的設備和方法行相關檢查。觀察BCVA、VH復發率、眼壓、黃斑中心凹視網膜厚度（CRT）以及手術后并發癥發生情況。統計時，VH復發均為累計計算；手術后2周內玻璃體腔血性混濁不計入VH復發。眼壓＜10 mmHg定義為低眼壓；＞21 mmHg定義為高眼壓。
采用SPSS 22.0軟件行統計學分析。呈正態分布的計量資料以均數±標準差（
±s）表示；偏態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）[M（QL,QU）]表示。注藥組和對照組之間年齡、性別構成比、糖尿病病程、BCVA、晶狀體狀態、手術前PRP眼數、病情程度評分以及手術后BCVA、CRT比較行獨立樣本 t 檢驗或χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
注藥組、對照組患眼手術完畢時玻璃體腔氣體填充分別為5（20.0%）、4（16.0%）只眼；平均手術時間分別為（42.04±7.48）、（43.92±7.50）min。兩組患眼氣體填充眼數（χ2=0.136）、平均手術時間（t=－0.906）比較，差異均無統計學意義（P=0.713、0.379）。
手術后1周，1、3、6個月，注藥組、對照組患眼logMAR BCVA比較，差異均有統計學意義（P＜0.005）（表3）。
表3
注藥組、對照組患眼手術后不同時間logMAR BCVA比較（
）
注藥組25只眼中，手術后3、6個月VH復發分別為1（4.0%）、1（4.0%）只眼；對照組25只眼中，手術后1、3、6個月VH復發分別1（4.0%）、5（20.0%）、6（24.0%）只眼。手術后3、6個月，注藥組患眼VH復發率均低于對照組，但差異無統計學意義（χ2=3.030、4.153，P=0.192、0.103）。
手術后1周，1、3、6個月，注藥組患眼CRT均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.005）（表4）。
表4
注藥組、對照組患眼手術后不同時間CRT比較（μm，
）
手術后1～5 d出現低眼壓11只眼，其中治療組、對照組分別為6（24.0%）、5（20.0%）只眼；眼壓6～8 mmHg，鞏膜切口給予縫合或棉簽按壓后自行閉合。手術后7 d內，瞳孔區見絮狀滲出7只眼，其中治療組、對照組分別為3（12.0%）、4（16.0%）只眼；給予散瞳、糖皮質激素及非甾體類眼液局部點眼后1周內消退。手術后1～2周出現高眼壓4只眼，其中治療組、對照組分別為2（8.0%）、2（8.0%）只眼；眼壓23～35 mmHg，給予降眼壓藥物后眼壓控制。未發生脈絡膜脫離、增生性玻璃體視網膜病變、視網膜脫離、虹膜紅變及NVG等并發癥。
3 討論
PRP治療后3個月內可使約60%的PDR患者視網膜新生血管消退[10]。另有4.5%的患者因玻璃體內纖維增生、嚴重VH復發或視網膜脫離加重需行PPV治療[11]；但當視網膜廣泛水腫時，手術中剝離增生膜較為困難。因此，如何消退PDR患者視網膜新生血管膜，改善視網膜條件成為治療的關鍵。抗VEGF藥物可通過靶向結合VEGF起到抑制和消退視網膜和虹膜的新生血管，促進新生血管的成熟，從而減少視網膜血管滲漏和水腫[12-14]。
康柏西普為重組人VEGF受體-抗體融合蛋白，通過結合VEGF治療眼部新生血管疾病[15]。前期研究中，嚴重PDR患者玻璃體腔注射康柏西普后1～2 d內虹膜新生血管迅速消退，VH逐漸吸收，視網膜、視盤前新生血管膜消退[16]。本研究采用手術完畢時玻璃體腔注射康柏西普輔助PPV治療PDR，觀察其安全性和有效性。
玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療后VH吸收，但其作用機制尚不明確。目前認為，手術中無法徹底清除視盤表面、周邊部視網膜甚至切口附近的新生血管，導致手術后VH復發，康柏西普通過使新生血管退化，減少出血、滲出，加速VH吸收[17-18]。手術中操作和初次接受視網膜激光光凝可加重黃斑水腫及炎性反應，影響手術后視功能的恢復。當PDR合并TRD而行PPV時，由于視網膜菲薄、萎縮、脆性增加易出現醫源性裂孔，玻璃體腔注射康柏西普后可使血管通透性降低，視網膜厚度和充血得到改善；雖然藥物半衰期僅為1個月，而后期兩組CRT持續改善且注藥組更明顯，說明聯合抗VEGF藥物治療后效果更明顯。本研究結果顯示，手術完畢時玻璃體腔注射康柏西普輔助PPV治療PDR，更能有效控制手術后玻璃體再積血，降低CRT，提高BCVA。另外，注藥組患眼VH復發率較對照組降低，減少再次手術風險。
玻璃體腔單次注射抗VEGF藥物對新生血管作用時間有限[19]。本研究中，隨時間推移，康柏西普藥效也逐漸衰減。有文獻報道，玻璃體腔注射抗VEGF藥物后出現纖維組織增生和TRD加重[20-21]。其原因可能是新生血管閉鎖后，纖維組織收縮繼發TRD和VH[22]。Ishikawa等[23]發現玻璃體腔注射抗VEGF藥物后7 d即出現纖維血管膜增生粘連。但也有研究在使用抗VEGF藥物1～3 d后未觀察到明顯纖維血管增生膜消退，10 d后纖維血管增生膜才明顯退縮，14 d后手術效果良好[24-25]。因此，玻璃體腔注射抗VEGF藥物時機也非常重要。本研究選擇手術完畢時注射康柏西普可以避免這一危險因素發生，加之手術中充分剝除增生機化膜，解除視網膜牽拉，既避免了纖維組織收縮繼發TRD和VH，又充分發揮了抗新生血管和改善血管通透性的作用，手術后均未出現纖維組織增生和TRD。
本研究尚存在不足，樣本量較少且隨訪時間短，可能會導致結果偏倚或分析誤差。有待今后更大樣本量、更長隨訪時間研究結果加以驗證。
增生型糖尿病視網膜病變（PDR）所致的玻璃體積血（VH）、牽拉性視網膜脫離（TRD）及新生血管性青光眼（NVG）常導致視力下降[1-2]。玻璃體切割手術（PPV）是清除VH的有效方法[3-4]，但手術中無法徹底清除后極部新生血管和切口附近形成的新生血管，手術后VH可復發，加之手術中激光光凝會加重黃斑水腫，手術后視力可能下降[5]。VEGF可刺激血管內皮細胞增生和血管新生，而其生物活性可被抑制劑阻斷，從而抑制新生血管生成。康柏西普可阻斷VEGF-A所有亞型、VEGF-B和胎盤生長因子，還因擁有VEGF受體2結合區域，較天然受體或單克隆抗體能更緊密地結合VEGF[6]。我們前期研究發現其可有效輔助23G PPV治療PDR。本研究結合國內外研究進展[7]，采用手術完畢時玻璃體腔注射康柏西普輔助27G PPV治療Ⅳ期和合并VH的Ⅴ期PDR，探索其安全性和有效性。現將結果報道如下。
1 對象和方法
前瞻性臨床研究。本研究經天津醫科大學眼科醫院倫理委員會審核（批準號：2016KY- 09）。所有患者均獲知情并簽署書面同意書。
2017年10月至2018年3月于天津醫科大學眼科醫院檢查確診的PDR患者50例50只眼納入研究。納入標準：（1）符合2型糖尿病（T2DM）診斷標準[8]及PDR診斷標準[9]；（2）Ⅳ期及合并VH的Ⅴ期PDR；（3）裂隙燈顯微鏡及90D前置鏡檢查視網膜無明顯牽拉，或牽拉僅位于視盤處且無視網膜脫離；（4）眼B型超聲檢查未顯示牽拉性視網膜脫離（TRD）。排除標準：（1）除T2DM外的其他類型糖尿病；（2）空腹血糖＞8 mmol/L或餐后血糖＞10 mmol/L；（3）舒張壓＞90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或收縮壓＞150 mmHg；（4）嚴重心功能不全，最近6個月內發生心腦血管意外；（5）嚴重肝腎功能不全；（6）凝血功能異常，停用阿司匹林時間＜1周；（7）合并其他視網膜和脈絡膜疾病；（8）手術眼既往有玻璃體視網膜手術史；（9）眼B型超聲檢查提示TRD、手術前或手術中診斷TRD或孔源性視網膜脫離；（10）手術中出現牽拉性、醫源性視網膜裂孔或手術完畢玻璃體腔硅油填充。
患眼均行BCVA、眼壓、裂隙燈顯微鏡、前置鏡或間接檢眼鏡、B型超聲檢查和廣角眼底彩色照相檢查。采用國際標準視力表行BCVA檢查，統計時換算為logMAR視力。數指為2.0 logMAR，手動為3.0 logMAR。VH輕度、中度、重度評分分別為1、2、3分；全視網膜激光光凝（PRP）及不完全、局部、未行視網膜激光光凝評分分別為0、1、2、3分。
患者中，男性30例30只眼，女性20例20只眼；年齡28～80歲，平均年齡（57.4±10.1）歲。平均糖尿病病程（11.20±5.21）年。VH持續時間20 d～3.5個月。依據隨機表隨機分組原則將患眼分為手術完畢注藥組（注藥組）和對照組，均為25例25只眼。兩組患者年齡比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；性別構成比、糖尿病病程、logMAR BCVA、晶狀體狀態、是否行PRP眼數比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。兩組患眼VH、視網膜激光光凝總評分比較，差異無統計學意義（χ2=0.160，P＞0.05）（表2）。
表1
注藥組、對照組患者基線資料比較
表2
注藥組、對照組患眼病情程度評分比較（眼數，分）
所有患眼均行經睫狀體平坦部標準27G PPV治療。手術由同一位資深眼底病外科醫生完成。影響眼底觀察的白內障行超聲乳化聯合IOL植入手術。手術中切除玻璃體及清除積血，小心剝除視網膜前增生機化膜，必要時行氣液交換及PRP。手術完畢時，注藥組玻璃體腔注射10 mg/ml康柏西普0.05 ml（含康柏西普0.5 mg），對照組注射等量平衡鹽溶液。手術中觀察指標：手術時間、氣體填充眼數。手術時間指單純行PPV的時間，不包括白內障手術、玻璃體腔注射康柏西普、PRP、氣液交換等時間。
手術后1周，1、3、6個月采用手術前相同的設備和方法行相關檢查。觀察BCVA、VH復發率、眼壓、黃斑中心凹視網膜厚度（CRT）以及手術后并發癥發生情況。統計時，VH復發均為累計計算；手術后2周內玻璃體腔血性混濁不計入VH復發。眼壓＜10 mmHg定義為低眼壓；＞21 mmHg定義為高眼壓。
采用SPSS 22.0軟件行統計學分析。呈正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示；偏態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）[M（QL,QU）]表示。注藥組和對照組之間年齡、性別構成比、糖尿病病程、BCVA、晶狀體狀態、手術前PRP眼數、病情程度評分以及手術后BCVA、CRT比較行獨立樣本 t 檢驗或χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
注藥組、對照組患眼手術完畢時玻璃體腔氣體填充分別為5（20.0%）、4（16.0%）只眼；平均手術時間分別為（42.04±7.48）、（43.92±7.50）min。兩組患眼氣體填充眼數（χ2=0.136）、平均手術時間（t=－0.906）比較，差異均無統計學意義（P=0.713、0.379）。
手術后1周，1、3、6個月，注藥組、對照組患眼logMAR BCVA比較，差異均有統計學意義（P＜0.005）（表3）。
表3
注藥組、對照組患眼手術后不同時間logMAR BCVA比較（）
注藥組25只眼中，手術后3、6個月VH復發分別為1（4.0%）、1（4.0%）只眼；對照組25只眼中，手術后1、3、6個月VH復發分別1（4.0%）、5（20.0%）、6（24.0%）只眼。手術后3、6個月，注藥組患眼VH復發率均低于對照組，但差異無統計學意義（χ2=3.030、4.153，P=0.192、0.103）。
手術后1周，1、3、6個月，注藥組患眼CRT均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.005）（表4）。
表4
注藥組、對照組患眼手術后不同時間CRT比較（μm，）
手術后1～5 d出現低眼壓11只眼，其中治療組、對照組分別為6（24.0%）、5（20.0%）只眼；眼壓6～8 mmHg，鞏膜切口給予縫合或棉簽按壓后自行閉合。手術后7 d內，瞳孔區見絮狀滲出7只眼，其中治療組、對照組分別為3（12.0%）、4（16.0%）只眼；給予散瞳、糖皮質激素及非甾體類眼液局部點眼后1周內消退。手術后1～2周出現高眼壓4只眼，其中治療組、對照組分別為2（8.0%）、2（8.0%）只眼；眼壓23～35 mmHg，給予降眼壓藥物后眼壓控制。未發生脈絡膜脫離、增生性玻璃體視網膜病變、視網膜脫離、虹膜紅變及NVG等并發癥。
3 討論
PRP治療后3個月內可使約60%的PDR患者視網膜新生血管消退[10]。另有4.5%的患者因玻璃體內纖維增生、嚴重VH復發或視網膜脫離加重需行PPV治療[11]；但當視網膜廣泛水腫時，手術中剝離增生膜較為困難。因此，如何消退PDR患者視網膜新生血管膜，改善視網膜條件成為治療的關鍵。抗VEGF藥物可通過靶向結合VEGF起到抑制和消退視網膜和虹膜的新生血管，促進新生血管的成熟，從而減少視網膜血管滲漏和水腫[12-14]。
康柏西普為重組人VEGF受體-抗體融合蛋白，通過結合VEGF治療眼部新生血管疾病[15]。前期研究中，嚴重PDR患者玻璃體腔注射康柏西普后1～2 d內虹膜新生血管迅速消退，VH逐漸吸收，視網膜、視盤前新生血管膜消退[16]。本研究采用手術完畢時玻璃體腔注射康柏西普輔助PPV治療PDR，觀察其安全性和有效性。
玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療后VH吸收，但其作用機制尚不明確。目前認為，手術中無法徹底清除視盤表面、周邊部視網膜甚至切口附近的新生血管，導致手術后VH復發，康柏西普通過使新生血管退化，減少出血、滲出，加速VH吸收[17-18]。手術中操作和初次接受視網膜激光光凝可加重黃斑水腫及炎性反應，影響手術后視功能的恢復。當PDR合并TRD而行PPV時，由于視網膜菲薄、萎縮、脆性增加易出現醫源性裂孔，玻璃體腔注射康柏西普后可使血管通透性降低，視網膜厚度和充血得到改善；雖然藥物半衰期僅為1個月，而后期兩組CRT持續改善且注藥組更明顯，說明聯合抗VEGF藥物治療后效果更明顯。本研究結果顯示，手術完畢時玻璃體腔注射康柏西普輔助PPV治療PDR，更能有效控制手術后玻璃體再積血，降低CRT，提高BCVA。另外，注藥組患眼VH復發率較對照組降低，減少再次手術風險。
玻璃體腔單次注射抗VEGF藥物對新生血管作用時間有限[19]。本研究中，隨時間推移，康柏西普藥效也逐漸衰減。有文獻報道，玻璃體腔注射抗VEGF藥物后出現纖維組織增生和TRD加重[20-21]。其原因可能是新生血管閉鎖后，纖維組織收縮繼發TRD和VH[22]。Ishikawa等[23]發現玻璃體腔注射抗VEGF藥物后7 d即出現纖維血管膜增生粘連。但也有研究在使用抗VEGF藥物1～3 d后未觀察到明顯纖維血管增生膜消退，10 d后纖維血管增生膜才明顯退縮，14 d后手術效果良好[24-25]。因此，玻璃體腔注射抗VEGF藥物時機也非常重要。本研究選擇手術完畢時注射康柏西普可以避免這一危險因素發生，加之手術中充分剝除增生機化膜，解除視網膜牽拉，既避免了纖維組織收縮繼發TRD和VH，又充分發揮了抗新生血管和改善血管通透性的作用，手術后均未出現纖維組織增生和TRD。
本研究尚存在不足，樣本量較少且隨訪時間短，可能會導致結果偏倚或分析誤差。有待今后更大樣本量、更長隨訪時間研究結果加以驗證。
