2013年美國兒科雜志發布的專家共識中首次提出對于Ⅰ區3期伴附加病變的早產兒視網膜病變（ROP）可以考慮行抗VEGF藥物治療。但對于ROP，抗VEGF藥物治療較傳統激光治療的利弊、治療后有無全身與眼部并發癥以及當患兒具備哪些指征時應該終止治療均是值得眼科醫生重點關注的問題。結合該共識及眾多研究結果，我們建議首次治療選擇抗VEGF藥物還是激光治療應該從疾病控制效果考慮。對于閾值病變和閾值前病變的Ⅱ區病變，抗VEGF藥物治療效果好于Ⅰ區病變且單次有效率高；對于Ⅰ區病變，其疾病變化快，而抗VEGF藥物作用較激光快，建議首次治療時首選抗VEGF藥物治療。重復治療的選擇，應從最終視網膜結構和功能預后考慮。異常血管消退慢及后極部出現異常者補充治療采取激光為宜，可減少復查次數和延長復查間隔時間；但過早的使用激光干預，對周邊視野的影響不可避免。排除上述問題，補充治療依然可以選擇再次抗VEGF藥物治療，大部分患兒經2次抗VEGF藥物治療足以控制病變。當出現附加病變消退，閾值病變、閾值前1型病變控制無復發病變以及血管達Ⅲ區即周邊部血管化等指征時應終止抗VEGF藥物治療。
引用本文： 姜燕榮. 關注早產兒視網膜病變抗血管內皮生長因子藥物治療的結局和終點. 中華眼底病雜志, 2019, 35(2): 115-118. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2019.02.002 復制
2013年美國兒科雜志發布由美國兒科協會眼科學分會、美國眼科協會、美國斜視與小兒眼科協會、美國注冊矯正醫師協會制定的專家共識，首次提出對于Ⅰ區3期伴附加病變（plus）的早產兒視網膜病變（ROP）可以考慮行抗VEGF藥物治療[1]。從1988年的針對ROP閾值病變的冷凍治療，到2003年針對ROP閾值前1型病變的激光治療，再到2013年針對ROP Ⅰ區3期plus的抗VEGF藥物治療，ROP的治療效果是否提高、抗VEGF藥物治療ROP的結局以及具備哪些特征時應該停止治療等關于ROP抗VEGF藥物治療的結局和終點等問題，值得兒童眼病醫生的高度關注。
1 ROP抗VEGF藥物治療的結局
1.1 抗VEGF藥物對血漿VEGF的短期抑制
2015年我們的前期研究發現，ROP患兒經玻璃體腔注射雷珠單抗（IVR）治療后1 d血漿VEGF水平較治療前明顯降低，但隨后迅速上調，注藥后1、2、4周血漿水平與注藥前已無明顯差異[2]。2017年Wu等[3]研究發現，眼內注入貝伐單抗后的血清VEGF水平下降達2個月之久，雷珠單抗對血清VEGF的抑制作用小于貝伐單抗。2017年Jin等[4]研究發現，眼內注入康柏西普1 d及1周后的血清VEGF水平顯著降低，注射后1個月時血清VEGF濃度恢復正常。這說明抗VEGF藥物治療后ROP患兒出現短期系統VEGF抑制。
1.2 復位率與復發率
2003年ROP早期治療合作組[5]報道了激光治療ROP的6年研究結果，約12%在激光治療后進展至視網膜脫離。2017年Feng等[6]報道，對ROP閾值或閾值前1型病變患兒331例629只眼IVR后觀察6個月以上，IVR一次成功384只眼（61.0%），需再次治療245只眼（復發率39.0%），最終全部獲解剖學復位，未見眼部及全身并發癥。總結近年抗VEGF藥物治療ROP的研究數據，總計1162只眼中僅有17只眼（1.5%）發生視網膜脫離或施行了玻璃體手術，包括接受玻璃體腔注射貝伐單抗（IVB）治療的3只眼（3/162，2.0%）、接受IVR治療的12只眼（12/940，1.3%）、接受玻璃體腔注射康柏西普（IVC）治療的2只眼（2/60，5.0%），3種藥物的治療最終效果無明顯差別；IVB、IVR、IVC的一次成功率分別為88.0%、46.4%～61.0%、85.0%～90.0%[7-10]。分析3種藥物一次成功率有差異的原因可能與入組病例數和病變分區的差異有關。我們的前期研究對629只眼進行分析，發現眼部病變程度對玻璃體腔注藥治療的一次成功率有明顯影響[6]。其進一步對不同分期、不同分區玻璃體腔注藥治療一次成功率分析發現，閾值前病變（84.1%）＞閾值病變（61.8%）＞急進性后部型ROP（AP-ROP，33.3%），Ⅱ區病變（69.0%）＞Ⅰ區病變（38.4%）[6]。Logistic回歸分析結果顯示，ROP復發與ROP分區和分期有關，Ⅰ區病變復發率是Ⅱ區病變的2.147倍 （95%CI 1.208～3.817），AP-ROP復發率是閾值前病變的5.115倍（95%CI 2.179～12.009），閾值病變復發率是閾值前病變的3.124倍（95%CI 1.794～5.442）[6]。
從ROP 發生規律分析“再治療”及注藥頻次可以發現，由于ROP閾值病變90%在矯正胎齡33.6～42.0周（中位數36.9～38.6周）時[11]。而人眼房水中雷珠單抗的半衰期是7.19 d[12 ]。如果藥物過早的注入眼內，在有效作用時間終止時，尚沒有完成血管化的部分ROP患兒必然需要再次注藥。我們的前期研究證實，629只眼的平均注藥次數為（1.2±0.5）次，平均治療時間為矯正胎齡（38.5±18.0）周[6]。
關于ROP的再治療時間，不同研究獲得結果略有不同。Wu等[10]分析85例162只眼的資料發現，IVB治療后復發率為12.0%，再治療時間為（6.0±3.4）周。Zhou等[2]分析13例26只眼的資料發現，IVR治療后復發率為46.15%，再治療時間為（6.87±3.42）周。Wong等[13]分析 6例10只眼的資料發現，6只眼經IVR治療后復發率為83%，再治療時間為5.9周；而接受IVB治療的4只眼沒有復發，考慮其原因是雷珠單抗的半衰期更短，相對復發率更高。我們的前期研究對629只眼進行分析，發現IVR治療后39.0%的患眼復發，再治療時間為（8.4±2.3）周[6]。以上研究結果顯示，抗VEGF藥物治療ROP，再治療時間常常在6～8周，再治療時間或許間接顯示了藥物的作用時間。臨床醫生在使用抗VEGF藥物時，應了解不同藥物的分子結構、半衰期與特性，注意選擇安全合理的藥物。
1.3 抗VEGF藥物治療后眼部并發癥
抗VEGF藥物治療ROP較少引起嚴重眼部并發癥。有研究發現，ROP經IVB治療后出現視網膜前纖維增生[14]；而視網膜前或玻璃體積血、白內障、外斜視的發生率均為1%[10]。ROP經抗VEGF藥物治療后，大多患兒plus消失，血管向周邊生長；但仍有部分患兒出現各種異常血管，FFA顯示其特征為血管化視網膜區域內出現毛細血管缺失、弱熒光、強熒光、血管擴張、血管滲漏、不規則分支、血管環、動靜脈吻合以及后極部出現中央凹無血管區缺失、弱熒光、強熒光病變及色素改變等[15-17] （圖1）。
圖1
ROP患眼抗VEGF治療后彩色眼底像及FFA像。1A示彩色眼底像，可見異常血管；1B示圖1A同眼FFA像，可見毛刷狀異常血管分支及強熒光；1C示Ⅱ區3期plus治療后3個月FFA像，可見plus減輕，周邊見強熒光；1D示圖1C同眼治療后5個月FFA像，plus控制，周邊部強熒光減輕；1E示治療后出現纖維增生者治療后9 d FFA像，可見plus控制，顳側見熒光素滲漏；1F示圖1E同眼治療后38 d FFA像，可見顳側熒光素滲漏消失
ROP是由于未成熟視網膜過量補氧或視網膜氧飽和度高波動刺激VEGF水平變化最終導致形成；其典型的病變特點即在有血管和無血管區之間形成新生血管；未完成血管化的視網膜血管無周細胞支持，內屏障功能不全可以發生滲漏；當使用抗VEGF藥物時可以使嵴部的新生血管消退。
抗VEGF藥物治療后出現的血管異常與典型的ROP不同，其通常在完成的血管化區域出現毛細血管缺失和動靜脈短路等。分析原因可能是醫源性氧濃度波動使自分泌VEGF變化，同時外源性VEGF拮抗劑使VEGF水平變化，或者兩者共同影響了正在進行的血管新生。因此，抗VEGF藥物是否在抑制新生血管的同時抑制了血管新生過程仍待研究。有研究發現，無控制的補氧是導致低危早產兒發生FFA異常的原因[18]。臨床上應注意新生兒醫源性氧調節失調引發的低危早產兒發生FFA異常，其類似實驗室中的增氧呼吸器機制，是否還存在胰島素樣生長因子等其他因子的作用有待于進一步研究。
血管異常帶來的問題是，在人們對ROP抗VEGF藥物治療尚未充分了解時，必然會通過延長觀察期、增加隨訪頻次來了解最終是否會影響患兒視力、視野。因此，臨床需根據患兒眼部條件、全身條件、醫生技術、設備等綜合重新考慮ROP治療的策略。
2 ROP抗VEGF藥物治療策略
2013年美國兒科雜志發布的ROP治療共識中提及，對于Ⅰ區3期伴plus的ROP可以考慮行抗VEGF藥物治療[1]。我們前期的單中心大樣本IVR治療ROP的療效觀察結果首次證實，抗VEGF藥物治療Ⅱ區病變優于Ⅰ區病變，擴大了注藥適應證[6]。結合共識和研究結果，我們建議首次治療選擇抗VEGF藥物還是激光治療應該從疾病控制效果考慮。Ⅰ區病變變化快，對于Ⅰ區不完全血管化者，特別是AP-ROP進展迅速、病變不按典型的發展規律進展，可導致嚴重的5期ROP [5]。而玻璃體腔注藥 24 h后眼內VEGF明顯降低，因而治療作用快[19]。激光通常需要2～3周病變才靜止。2011年Mintz-Hittner 等[11]最早提出，IVB相較于傳統激光治療對于3期伴plus ROP的Ⅰ區病變優勢顯著；Ⅱ區病變血管化程度較好，抗VEGF藥物單次治療有效率高。結合我們的前期研究結果顯示的不同分期、不同分區患眼IVR治療一次成功率[6]，我們認為對于閾值病變和閾值前病變的Ⅱ區病變抗VEGF藥物治療效果好于Ⅰ區病變且單次有效率高；對于Ⅰ區病變，其疾病變化快，而抗VEGF藥物作用較激光快， 建議首次治療時首選抗VEGF藥物治療；而Ⅲ區病變無需治療。
重復治療的選擇，應從最終視網膜結構和功能預后考慮。異常血管消退慢及后極部出現異常者補充治療采取激光為宜，可減少復查次數和延長復查間隔時間，但過早的使用激光干預，對周邊視野的影響不可避免。排除上述問題，補充治療依然可以選擇再次抗VEGF藥物治療，大部分患兒經2次抗VEGF藥物治療足以控制病變。我們的前期研究結果顯示，629只眼中需要2次注藥者占14.6%[4]。此外，需要特別提出的是，臨床應重視抗VEGF藥物治療期間在新生兒重癥監護病房的合理給氧，不合理給氧依然可以帶來進一步的眼底損害。
3 觀察ROP轉歸以指導治療終點
關于抗VEGF藥物治療適用于哪些情況以及在何時停止也是值得臨床重點關注的問題。Plus是視網膜內或外新生血管形成的動靜脈短路高血流的表現，也是視網膜缺血的表現，代表病變活動期，是干預治療指征。一旦通過抗VEGF藥物治療后plus消退，視網膜周邊血管化，即血管生長達Ⅲ區，則表示活動病變得到控制，治療可以終止。
在抗VEGF藥物后出現血管異常時是否再治療取決于是否存在plus 和血管長入的分區。血管未及Ⅲ區同時伴有plus者需要再治療，而不伴有plus者只需觀察；血管達Ⅲ區者不治療（圖1）。抗VEGF藥物后出現纖維增生無視網膜脫離者無需積極干預治療（圖1）。
總結分析，我們認為當出現plus消退，閾值病變、閾值前1型病變控制無復發病變以及血管達Ⅲ區即周邊部血管化等指征時應終止抗VEGF藥物治療。
2013年美國兒科雜志發布由美國兒科協會眼科學分會、美國眼科協會、美國斜視與小兒眼科協會、美國注冊矯正醫師協會制定的專家共識，首次提出對于Ⅰ區3期伴附加病變（plus）的早產兒視網膜病變（ROP）可以考慮行抗VEGF藥物治療[1]。從1988年的針對ROP閾值病變的冷凍治療，到2003年針對ROP閾值前1型病變的激光治療，再到2013年針對ROP Ⅰ區3期plus的抗VEGF藥物治療，ROP的治療效果是否提高、抗VEGF藥物治療ROP的結局以及具備哪些特征時應該停止治療等關于ROP抗VEGF藥物治療的結局和終點等問題，值得兒童眼病醫生的高度關注。
1 ROP抗VEGF藥物治療的結局
1.1 抗VEGF藥物對血漿VEGF的短期抑制
2015年我們的前期研究發現，ROP患兒經玻璃體腔注射雷珠單抗（IVR）治療后1 d血漿VEGF水平較治療前明顯降低，但隨后迅速上調，注藥后1、2、4周血漿水平與注藥前已無明顯差異[2]。2017年Wu等[3]研究發現，眼內注入貝伐單抗后的血清VEGF水平下降達2個月之久，雷珠單抗對血清VEGF的抑制作用小于貝伐單抗。2017年Jin等[4]研究發現，眼內注入康柏西普1 d及1周后的血清VEGF水平顯著降低，注射后1個月時血清VEGF濃度恢復正常。這說明抗VEGF藥物治療后ROP患兒出現短期系統VEGF抑制。
1.2 復位率與復發率
2003年ROP早期治療合作組[5]報道了激光治療ROP的6年研究結果，約12%在激光治療后進展至視網膜脫離。2017年Feng等[6]報道，對ROP閾值或閾值前1型病變患兒331例629只眼IVR后觀察6個月以上，IVR一次成功384只眼（61.0%），需再次治療245只眼（復發率39.0%），最終全部獲解剖學復位，未見眼部及全身并發癥。總結近年抗VEGF藥物治療ROP的研究數據，總計1162只眼中僅有17只眼（1.5%）發生視網膜脫離或施行了玻璃體手術，包括接受玻璃體腔注射貝伐單抗（IVB）治療的3只眼（3/162，2.0%）、接受IVR治療的12只眼（12/940，1.3%）、接受玻璃體腔注射康柏西普（IVC）治療的2只眼（2/60，5.0%），3種藥物的治療最終效果無明顯差別；IVB、IVR、IVC的一次成功率分別為88.0%、46.4%～61.0%、85.0%～90.0%[7-10]。分析3種藥物一次成功率有差異的原因可能與入組病例數和病變分區的差異有關。我們的前期研究對629只眼進行分析，發現眼部病變程度對玻璃體腔注藥治療的一次成功率有明顯影響[6]。其進一步對不同分期、不同分區玻璃體腔注藥治療一次成功率分析發現，閾值前病變（84.1%）＞閾值病變（61.8%）＞急進性后部型ROP（AP-ROP，33.3%），Ⅱ區病變（69.0%）＞Ⅰ區病變（38.4%）[6]。Logistic回歸分析結果顯示，ROP復發與ROP分區和分期有關，Ⅰ區病變復發率是Ⅱ區病變的2.147倍 （95%CI 1.208～3.817），AP-ROP復發率是閾值前病變的5.115倍（95%CI 2.179～12.009），閾值病變復發率是閾值前病變的3.124倍（95%CI 1.794～5.442）[6]。
從ROP 發生規律分析“再治療”及注藥頻次可以發現，由于ROP閾值病變90%在矯正胎齡33.6～42.0周（中位數36.9～38.6周）時[11]。而人眼房水中雷珠單抗的半衰期是7.19 d[12 ]。如果藥物過早的注入眼內，在有效作用時間終止時，尚沒有完成血管化的部分ROP患兒必然需要再次注藥。我們的前期研究證實，629只眼的平均注藥次數為（1.2±0.5）次，平均治療時間為矯正胎齡（38.5±18.0）周[6]。
關于ROP的再治療時間，不同研究獲得結果略有不同。Wu等[10]分析85例162只眼的資料發現，IVB治療后復發率為12.0%，再治療時間為（6.0±3.4）周。Zhou等[2]分析13例26只眼的資料發現，IVR治療后復發率為46.15%，再治療時間為（6.87±3.42）周。Wong等[13]分析 6例10只眼的資料發現，6只眼經IVR治療后復發率為83%，再治療時間為5.9周；而接受IVB治療的4只眼沒有復發，考慮其原因是雷珠單抗的半衰期更短，相對復發率更高。我們的前期研究對629只眼進行分析，發現IVR治療后39.0%的患眼復發，再治療時間為（8.4±2.3）周[6]。以上研究結果顯示，抗VEGF藥物治療ROP，再治療時間常常在6～8周，再治療時間或許間接顯示了藥物的作用時間。臨床醫生在使用抗VEGF藥物時，應了解不同藥物的分子結構、半衰期與特性，注意選擇安全合理的藥物。
1.3 抗VEGF藥物治療后眼部并發癥
抗VEGF藥物治療ROP較少引起嚴重眼部并發癥。有研究發現，ROP經IVB治療后出現視網膜前纖維增生[14]；而視網膜前或玻璃體積血、白內障、外斜視的發生率均為1%[10]。ROP經抗VEGF藥物治療后，大多患兒plus消失，血管向周邊生長；但仍有部分患兒出現各種異常血管，FFA顯示其特征為血管化視網膜區域內出現毛細血管缺失、弱熒光、強熒光、血管擴張、血管滲漏、不規則分支、血管環、動靜脈吻合以及后極部出現中央凹無血管區缺失、弱熒光、強熒光病變及色素改變等[15-17] （圖1）。
圖1
ROP患眼抗VEGF治療后彩色眼底像及FFA像。1A示彩色眼底像，可見異常血管；1B示圖1A同眼FFA像，可見毛刷狀異常血管分支及強熒光；1C示Ⅱ區3期plus治療后3個月FFA像，可見plus減輕，周邊見強熒光；1D示圖1C同眼治療后5個月FFA像，plus控制，周邊部強熒光減輕；1E示治療后出現纖維增生者治療后9 d FFA像，可見plus控制，顳側見熒光素滲漏；1F示圖1E同眼治療后38 d FFA像，可見顳側熒光素滲漏消失
ROP是由于未成熟視網膜過量補氧或視網膜氧飽和度高波動刺激VEGF水平變化最終導致形成；其典型的病變特點即在有血管和無血管區之間形成新生血管；未完成血管化的視網膜血管無周細胞支持，內屏障功能不全可以發生滲漏；當使用抗VEGF藥物時可以使嵴部的新生血管消退。
抗VEGF藥物治療后出現的血管異常與典型的ROP不同，其通常在完成的血管化區域出現毛細血管缺失和動靜脈短路等。分析原因可能是醫源性氧濃度波動使自分泌VEGF變化，同時外源性VEGF拮抗劑使VEGF水平變化，或者兩者共同影響了正在進行的血管新生。因此，抗VEGF藥物是否在抑制新生血管的同時抑制了血管新生過程仍待研究。有研究發現，無控制的補氧是導致低危早產兒發生FFA異常的原因[18]。臨床上應注意新生兒醫源性氧調節失調引發的低危早產兒發生FFA異常，其類似實驗室中的增氧呼吸器機制，是否還存在胰島素樣生長因子等其他因子的作用有待于進一步研究。
血管異常帶來的問題是，在人們對ROP抗VEGF藥物治療尚未充分了解時，必然會通過延長觀察期、增加隨訪頻次來了解最終是否會影響患兒視力、視野。因此，臨床需根據患兒眼部條件、全身條件、醫生技術、設備等綜合重新考慮ROP治療的策略。
2 ROP抗VEGF藥物治療策略
2013年美國兒科雜志發布的ROP治療共識中提及，對于Ⅰ區3期伴plus的ROP可以考慮行抗VEGF藥物治療[1]。我們前期的單中心大樣本IVR治療ROP的療效觀察結果首次證實，抗VEGF藥物治療Ⅱ區病變優于Ⅰ區病變，擴大了注藥適應證[6]。結合共識和研究結果，我們建議首次治療選擇抗VEGF藥物還是激光治療應該從疾病控制效果考慮。Ⅰ區病變變化快，對于Ⅰ區不完全血管化者，特別是AP-ROP進展迅速、病變不按典型的發展規律進展，可導致嚴重的5期ROP [5]。而玻璃體腔注藥 24 h后眼內VEGF明顯降低，因而治療作用快[19]。激光通常需要2～3周病變才靜止。2011年Mintz-Hittner 等[11]最早提出，IVB相較于傳統激光治療對于3期伴plus ROP的Ⅰ區病變優勢顯著；Ⅱ區病變血管化程度較好，抗VEGF藥物單次治療有效率高。結合我們的前期研究結果顯示的不同分期、不同分區患眼IVR治療一次成功率[6]，我們認為對于閾值病變和閾值前病變的Ⅱ區病變抗VEGF藥物治療效果好于Ⅰ區病變且單次有效率高；對于Ⅰ區病變，其疾病變化快，而抗VEGF藥物作用較激光快， 建議首次治療時首選抗VEGF藥物治療；而Ⅲ區病變無需治療。
重復治療的選擇，應從最終視網膜結構和功能預后考慮。異常血管消退慢及后極部出現異常者補充治療采取激光為宜，可減少復查次數和延長復查間隔時間，但過早的使用激光干預，對周邊視野的影響不可避免。排除上述問題，補充治療依然可以選擇再次抗VEGF藥物治療，大部分患兒經2次抗VEGF藥物治療足以控制病變。我們的前期研究結果顯示，629只眼中需要2次注藥者占14.6%[4]。此外，需要特別提出的是，臨床應重視抗VEGF藥物治療期間在新生兒重癥監護病房的合理給氧，不合理給氧依然可以帶來進一步的眼底損害。
3 觀察ROP轉歸以指導治療終點
關于抗VEGF藥物治療適用于哪些情況以及在何時停止也是值得臨床重點關注的問題。Plus是視網膜內或外新生血管形成的動靜脈短路高血流的表現，也是視網膜缺血的表現，代表病變活動期，是干預治療指征。一旦通過抗VEGF藥物治療后plus消退，視網膜周邊血管化，即血管生長達Ⅲ區，則表示活動病變得到控制，治療可以終止。
在抗VEGF藥物后出現血管異常時是否再治療取決于是否存在plus 和血管長入的分區。血管未及Ⅲ區同時伴有plus者需要再治療，而不伴有plus者只需觀察；血管達Ⅲ區者不治療（圖1）。抗VEGF藥物后出現纖維增生無視網膜脫離者無需積極干預治療（圖1）。
總結分析，我們認為當出現plus消退，閾值病變、閾值前1型病變控制無復發病變以及血管達Ⅲ區即周邊部血管化等指征時應終止抗VEGF藥物治療。
