炎性凋亡為新發現的一種細胞死亡方式，其機制主要通過炎性小體復合物的活化介導白細胞介素（IL）-1β和IL-18的產生，以及細胞的滲透性溶脹，破裂死亡，在人體多種疾病的病理過程中發揮作用。而眼底疾病中往往存在光感受器細胞、視網膜色素上皮（RPE）細胞等視網膜細胞的死亡，是視功能損害的主要原因。研究發現炎性凋亡與多種視網膜疾病的發生和發展有著密切聯系。在老年性黃斑變性（AMD）中，炎性凋亡可直接引起RPE細胞的凋亡與促炎因子水平的上調，間接增強了脂褐素的毒性損害作用。對于視網膜色素變性（RP），炎性凋亡是引起繼發性的視錐細胞死亡的關鍵途徑。在巨細胞病毒性視網膜炎（CMVR）中，炎性凋亡通路的活化是對感染的一種主要應答方式。了解炎性凋亡通路的分子機制及其在AMD、RP、CMVR其他視網膜疾病中的作用, 有望為各種視網膜疾病的治療提供新的思路與途徑。
引用本文： 郭譯儂, 孫曉東. 炎性凋亡與視網膜細胞死亡相關機制的研究進展. 中華眼底病雜志, 2018, 34(2): 201-204. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2018.02.027 復制
光感受器細胞、視網膜色素上皮（RPE）細胞等視網膜細胞的死亡與老年性黃斑變性（AMD）、視網膜色素變性（RP）、巨細胞病毒（CMV）性視網膜炎（CMVR）等致盲眼底疾病引起的視力缺陷密切相關。既往研究中細胞凋亡被視為最為經典的細胞死亡機制，其后壞死性凋亡與自噬也逐漸被闡明其在細胞死亡中占據重要意義；然而對這幾種細胞死亡機制的調控與干預不足以阻止光感受器細胞和RPE細胞的死亡以及逆轉視網膜病變的發生與發展[1, 2]。而病變視網膜中上調的炎癥相關分子水平，如臨床視網膜下液樣本中炎癥因子水平的變化，使學者逐漸重視并探究炎癥反應對視網膜細胞的損害作用。炎性凋亡，亦稱為炎癥性凋亡或細胞焦亡，作為一種與炎癥反應密切相關的死亡機制，在機體多種器官的疾病中發揮作用。近年來，炎性凋亡在視網膜疾病中的作用機制與意義也受到越來越多的關注。本文就炎性凋亡的機制與其在AMD、RP、CMVR等視網膜疾病的細胞死亡中的作用進行綜述。
1 炎性凋亡及其機制
1.1 炎性凋亡的發現
組織學上根據不同的形態特點，細胞死亡被分為細胞凋亡、壞死性凋亡、炎性凋亡等多種形式。細胞凋亡曾被認為是程序性細胞死亡的唯一形式，以細胞皺縮、質膜出泡及凋亡小體的形成為形態學特點[3]。其后發現的壞死性凋亡被認為是程序性細胞死亡的另一種方式，通過屬于受體相互作用蛋白家族（RIP）的兩種激酶RIP1和RIP3介導細胞的死亡[4]。
炎性凋亡于1992年在被弗氏志賀菌感染后的巨噬細胞中首次發現，當時認為是細胞凋亡的一種形式[5]。隨后Brennan和Cookson[6]觀察到其與細胞凋亡在形態學、生物特性等方面的不同，如炎性凋亡表現為細胞的腫脹，并以質膜迅速破裂、釋放促炎細胞內容物為形態學特點，因此2001年正式命名為pyroptosis[7]。盡管炎性凋亡最早僅在巨噬細胞和樹突細胞中被描述，但是實驗證據逐漸表明其他細胞中也存在相關的分子機制。因此，學者們逐漸開始深入研究炎性凋亡的具體分子通路及其作用。
1.2 炎性凋亡的分子機制
炎性小體是介導半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspase)活化的一種重要的多蛋白復合物，是一類識別細胞內病原相關分子模式（PAMP）或損傷相關分子模式（DAMP）的信號分子復合體。NOD樣受體和黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）是炎性小體的常見組分，其活化可將Caspase前體裂解為有活性的形式，進而促進白細胞介素（IL）-1β和IL-18的成熟與分泌，誘發炎性凋亡[8]。
目前已知多種外源性微生物可作為PAMP引起細胞的炎性凋亡，包括弗朗西斯菌、軍團菌、綠膿桿菌等[9]。同時，細胞在損傷條件下產生的某些物質如尿酸和三磷酸腺苷（ATP），可作為內源性的DAMP信號引發炎性小體的活化[10]。對于多種內外源性的刺激的識別依賴于細胞膜表面或胞質內的受體，如NOD樣受體和Toll樣受體（TLR）等，繼而引發炎性凋亡中的共同下游通路。有趣的是，TLR雖非炎性小體的組分，但可激活下游核因子-κB、絲裂原活化蛋白激酶等多種途徑產生大量促炎因子，協助炎性小體增強其介導的Caspase活化反應對刺激信號的易感性，起放大作用。近年有學者發現，TLR也可通過其下游的分子IL-1受體相關激酶在反應早期直接激活NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白（NLRP）3炎性小體，更迅速地啟動炎性凋亡[11]。
1.2.1 NLRP3炎性小體
NLRP3炎性小體復合物由NLRP3、凋亡相關斑點樣蛋白（ASC）和Caspase1組成，主要應答病毒雙鏈RNA、細菌毒素及內源性損害信號如ATP、活性氧的刺激。ASC是一種連接炎性小體與Caspase1的關鍵銜接蛋白，由1個熱蛋白結構域（PYD）和1個Caspase活化和募集結構域（CARD）構成，前者與NLRP3中的PYD發生同質性結合，后者為Caspase1前體的結合位點，募集Caspase1前體并使其活化[12]。上述即NLRP3炎性小體復合物的組裝過程。同時，ASC可通過PYD-PYD間與CARD-CARD間的相互作用募集更多ASC分子，形成級聯瀑布效應，利于多個Caspase1分子的活化。
1.2.2 NLRP1、NLR家族含CARD結構域蛋白49(NLRC4)炎性小體
人體內僅表達1種NLRP1，可應答微生物細胞壁酰二肽的刺激；NLRC4則應答諸如鞭毛蛋白的細菌蛋白成分或細菌Ⅲ型分泌系統的刺激。此類NLR的特點是包含CARD結構域，可直接募集Caspase1前體，無需ASC的銜接作用。但研究表明NLRP1和NLRC4亦可通過CARD-CARD間的結合募集ASC，放大信號通路，增強其對Caspase1的活化能力[13]。
1.2.3 AIM2炎性小體
AIM2分子是固有免疫系統中的一種DNA感受器，通過其C端的干擾素誘導p200蛋白結構域識別病原微生物的雙鏈DNA，經ASC的銜接作用募集組裝炎性復合體，并進一步誘導Caspase1的激活與IL-1β和IL-18的成熟與釋放[14]。AIM2炎性小體作為固有免疫系統中的一員，對抵抗胞內微生物感染有重要作用。
1.2.4 炎性凋亡的下游通路
多種類型的炎性小體復合物形成并激活Caspase1和Caspase11后，Caspase可裂解IL-1β前體、IL-18前體。同時Caspase1可水解Gasdermin D，誘導其N端經寡聚化作用移位至質膜表面，在質膜上形成非選擇性小孔，消除離子梯度，引起非離子型滲透物和水進入細胞，細胞發生滲透性溶脹并破裂，釋放出胞內的炎性細胞因子及炎性內容物[15]。此過程即炎性凋亡的共同下游通路。
與細胞凋亡相似，炎性凋亡亦伴隨染色體DNA的破壞。DNA的水解是由一種被Caspase1活化的未知核酶的催化的，但不會產生細胞凋亡過程中出現的寡聚形式的DNA。炎性凋亡中DNA的水解伴隨明顯的核固縮，但細胞核仍保持完整性，這一點可將其與細胞凋亡區分。
1.3 炎性凋亡的意義
Caspase1和Caspase11的低水平活化可介導適量炎性細胞因子的產生，刺激細胞生存，控制細胞內細菌生長，僅當其活化程度超過一定水平，細胞才會發生炎性凋亡，并釋放出炎性細胞內容物。盡管輕度的Caspase活化與炎性凋亡可能成為一種保護性的宿主反應，然而Caspase的活化及其誘發的炎性凋亡大多與心肌梗死、腦缺血和神經變性疾病等多種疾病的病理機制有關，敲除NLRP3、ASC或Caspase1基因或抑制劑的使用可產生抗炎作用，細胞存活增多，逆轉疾病的病理過程[16]。這表明過度的炎性凋亡是一種破壞性而非保護性因素。
2 炎性凋亡與視網膜疾病
多種視網膜疾病中存在多種細胞死亡形式，而細胞凋亡及壞死性凋亡在其病理過程中的作用已被闡述[17]。相關疾病的患者視網膜下液中可檢測到IL-1β等炎癥因子水平的變化，提示炎性凋亡在視網膜細胞中發揮作用的可能性。隨著對炎性凋亡的分子通路的認識不斷深入，一些研究也逐漸聚焦于炎性凋亡在視網膜細胞死亡中的作用機制的探索。
2.1 炎性凋亡與AMD
萎縮型AMD晚期可出現地圖樣萎縮（GA），其以RPE細胞進行性退化為特點，可進一步導致相應光感受器細胞死亡并引起視覺損害[18]。
對于炎性誘導信號的探究，Klein等[19]首先在實驗中觀察到玻璃膜疣附近呈空泡型腫脹的RPE細胞，并進一步證實玻璃膜疣中成分的自發性釋放可引起GA中RPE細胞的死亡。Doyle等[20]繼而發現玻璃膜疣中的補體成分C1q可作為一種NLRP3炎性小體的活化信號。其他學者進一步研究發現C5a和膜攻擊復合體等多種補體也可產生相似的活化作用[21, 22]。此外，淀粉樣蛋白、氧化副產物、遺傳性變性等皆可成為GA中炎性凋亡通路的活化誘導信號。對于炎性凋亡下游通路的研究，已證實GA中可檢測到人眼RPE內的NLRP3炎性小體的活化，以及玻璃體內及全身的IL-1β和IL-18水平的上升。Tarallo等[23]在敲除DICER1基因或Alu RNA誘發的GA中，觀察到NLRP3、ASC、Caspase1、IL-18的水平皆上升，通過對炎性小體組分進行基因學手段或拮抗劑抑制后，可顯著減少RPE細胞變性。說明GA中的細胞毒性作用是通過激活NLRP3炎性小體實現。Brandstetter等[24]在體外實驗中發現，NLRP3炎性小體被IL-1α或C5a激活后，可誘導細胞死亡模式由凋亡轉變為炎性凋亡，并使細胞更易受到脂褐素的毒性損傷作用。
炎癥在萎縮型AMD中的作用逐漸得到重視，而與炎癥反應密切相關的炎性小體、炎性因子極有可能與病變過程密切相關。近年的研究總體揭示出，玻璃膜疣中的補體等成分可誘導NLRP3炎性小體的活化，提高下游Caspase1與炎性因子IL-1β、IL-18的水平，同時引起RPE細胞的變性凋亡。上述炎性凋亡機制在促進GA發展中必然存在，但其他的細胞凋亡、壞死性凋亡等機制亦協同發揮作用，其相互間作用及轉變仍有待進一步研究。
2.2 炎性凋亡與RP
視蛋白相關基因突變是最常見的引起常染色體顯性遺傳RP（adRP）的致病因素。adRP患者表現為夜盲、慢性進行性視野缺損、視力下降，其癥狀與視錐細胞的死亡有關。
Appelbaum等[25]在4種犬類RP模型中均發現NLRP3炎性復合體組分，包括NLRP3、ASC、Caspase1的基因表達的上調，以及TLR、IL-1β和IL-18水平的增加；在遲發型的性連鎖進行性視網膜萎縮（xlpra1）模型中發現促炎基因的表達上調現象早于結構性眼底病變的出現，且抗炎治療可推遲退行性病變的發生。該研究揭示了炎性凋亡在RP的光感受器細胞死亡中的作用，針對炎性小體復合物的活化的早期抗炎治療可能阻止炎性凋亡的細胞損害作用。而Viringipurampeer等[26]應用P23H-1視蛋白基因突變的視網膜變性大鼠模型，同樣檢測到視錐細胞內炎性凋亡通路相關分子的表達上調，且敲除NLRP3基因的大鼠的視錐細胞存活率明顯增加，表明炎性小體的活化及炎性凋亡是視錐細胞死亡的主要原因。更為關鍵的是，實驗中發現視錐細胞的炎性凋亡是繼發性的。病變早期視桿細胞在壞死性凋亡后釋放出細胞內容物，包括ATP和損傷相關分子模式分子，通過作用于鄰近視錐細胞表面的嘌呤能受體P2X7激活NLRP3炎性小體復合物的組裝[26]。
上述研究解釋了為何單純靶向于突變蛋白或壞死性凋亡的關鍵分子RIP1、RIP3的治療策略無法長期阻止RP進展。近年研究發現，繼發的視錐細胞的炎性凋亡途徑是RP病變中導致視錐細胞死亡，引發視力障礙的重要環節。若要徹底阻止光感受器細胞長期變性與死亡，可能需要同時針對突變蛋白、壞死性凋亡、炎性凋亡多條通路進行靶向性的抑制。
2.3 炎性凋亡與CMVR
CMVR是一種進展緩慢的致盲性視網膜疾病，常發生于艾滋病患者中。Chien等[27]發現在小鼠感染鼠CMV后，炎性凋亡通路的關鍵分子Caspase1、IL-1β、IL-18的表達水平在節細胞層、光感受器細胞層中顯著上調并于感染后第6天達到峰值，提示了炎性凋亡通路參與CMVR的發病過程的可能性。Dix等[28]進一步在培養的ARPE-19和外周血單核細胞感染CMV后檢測到前述炎性凋亡通路分子的水平上調，而永生化人T淋巴細胞和人肺纖維母細胞未得到相同發現，表明應答CMV感染的炎性凋亡為細胞種屬依賴性。
考慮到Caspase1與IL-1β分子為通路下游分子，其活化無法完全證實這是由炎性小體復合物介導的炎性凋亡作用，直至Dix等[29]直接檢測到AIM2、NLRP1b、NLRP3和NLRC4這幾種炎性小體在感染CMV小鼠視網膜的表達上調，闡明炎性小體的活化與炎性凋亡通路在CMVR病變中確有重要作用。相較于其他炎性小體，AIM2作為應答雙鏈DNA的炎性小體對于病毒感染性視網膜炎的意義更為關鍵，通過利用Aim2基因缺陷型小鼠的研究有望進一步明確炎性凋亡在CMVR中的具體機制。但炎性凋亡通路的活化作為對病毒感染的應答途徑，起保護性還是損害性作用仍未可知。適度的炎性微環與炎性凋亡有助于控制CMV感染，清除病變視網膜細胞病毒，但過度的光感受器細胞、節細胞的死亡可能會引起不可逆的視覺損害，因此對CMVR中炎性凋亡水平的調控仍有待進一步研究。
2.4 炎性凋亡與其他視網膜疾病
除上述3種視網膜疾病外，炎性凋亡在其他多種視網膜疾病中也發揮作用。Kataoka等[30]在視網膜脫離小鼠模型的視網膜下腔巨噬細胞中檢測到炎性凋亡分子通路的成分表達上調，認為上調發生在視網膜脫離后的早期階段；同時發現Caspase1抑制劑YVAD或中和性IL-1β抗體可顯著抑制光感受器細胞死亡。Mohr等[31]在糖尿病視網膜病變小鼠模型中證實高血糖可通過上調Caspase1的水平引發Müller細胞發生炎性凋亡。 Rao和Saraswathy[32]在線粒體氧化應激的小鼠模型中發現NLRC4及下游分子Caspase1和IL-1β、IL-18水平顯著上升，引起光感受器細胞的炎性凋亡，利用siRNA可沉默NLRC4基因的表達可抑制炎性小體復合物對炎性凋亡的誘導作用。
光感受器細胞、視網膜色素上皮（RPE）細胞等視網膜細胞的死亡與老年性黃斑變性（AMD）、視網膜色素變性（RP）、巨細胞病毒（CMV）性視網膜炎（CMVR）等致盲眼底疾病引起的視力缺陷密切相關。既往研究中細胞凋亡被視為最為經典的細胞死亡機制，其后壞死性凋亡與自噬也逐漸被闡明其在細胞死亡中占據重要意義；然而對這幾種細胞死亡機制的調控與干預不足以阻止光感受器細胞和RPE細胞的死亡以及逆轉視網膜病變的發生與發展[1, 2]。而病變視網膜中上調的炎癥相關分子水平，如臨床視網膜下液樣本中炎癥因子水平的變化，使學者逐漸重視并探究炎癥反應對視網膜細胞的損害作用。炎性凋亡，亦稱為炎癥性凋亡或細胞焦亡，作為一種與炎癥反應密切相關的死亡機制，在機體多種器官的疾病中發揮作用。近年來，炎性凋亡在視網膜疾病中的作用機制與意義也受到越來越多的關注。本文就炎性凋亡的機制與其在AMD、RP、CMVR等視網膜疾病的細胞死亡中的作用進行綜述。
1 炎性凋亡及其機制
1.1 炎性凋亡的發現
組織學上根據不同的形態特點，細胞死亡被分為細胞凋亡、壞死性凋亡、炎性凋亡等多種形式。細胞凋亡曾被認為是程序性細胞死亡的唯一形式，以細胞皺縮、質膜出泡及凋亡小體的形成為形態學特點[3]。其后發現的壞死性凋亡被認為是程序性細胞死亡的另一種方式，通過屬于受體相互作用蛋白家族（RIP）的兩種激酶RIP1和RIP3介導細胞的死亡[4]。
炎性凋亡于1992年在被弗氏志賀菌感染后的巨噬細胞中首次發現，當時認為是細胞凋亡的一種形式[5]。隨后Brennan和Cookson[6]觀察到其與細胞凋亡在形態學、生物特性等方面的不同，如炎性凋亡表現為細胞的腫脹，并以質膜迅速破裂、釋放促炎細胞內容物為形態學特點，因此2001年正式命名為pyroptosis[7]。盡管炎性凋亡最早僅在巨噬細胞和樹突細胞中被描述，但是實驗證據逐漸表明其他細胞中也存在相關的分子機制。因此，學者們逐漸開始深入研究炎性凋亡的具體分子通路及其作用。
1.2 炎性凋亡的分子機制
炎性小體是介導半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspase)活化的一種重要的多蛋白復合物，是一類識別細胞內病原相關分子模式（PAMP）或損傷相關分子模式（DAMP）的信號分子復合體。NOD樣受體和黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）是炎性小體的常見組分，其活化可將Caspase前體裂解為有活性的形式，進而促進白細胞介素（IL）-1β和IL-18的成熟與分泌，誘發炎性凋亡[8]。
目前已知多種外源性微生物可作為PAMP引起細胞的炎性凋亡，包括弗朗西斯菌、軍團菌、綠膿桿菌等[9]。同時，細胞在損傷條件下產生的某些物質如尿酸和三磷酸腺苷（ATP），可作為內源性的DAMP信號引發炎性小體的活化[10]。對于多種內外源性的刺激的識別依賴于細胞膜表面或胞質內的受體，如NOD樣受體和Toll樣受體（TLR）等，繼而引發炎性凋亡中的共同下游通路。有趣的是，TLR雖非炎性小體的組分，但可激活下游核因子-κB、絲裂原活化蛋白激酶等多種途徑產生大量促炎因子，協助炎性小體增強其介導的Caspase活化反應對刺激信號的易感性，起放大作用。近年有學者發現，TLR也可通過其下游的分子IL-1受體相關激酶在反應早期直接激活NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白（NLRP）3炎性小體，更迅速地啟動炎性凋亡[11]。
1.2.1 NLRP3炎性小體
NLRP3炎性小體復合物由NLRP3、凋亡相關斑點樣蛋白（ASC）和Caspase1組成，主要應答病毒雙鏈RNA、細菌毒素及內源性損害信號如ATP、活性氧的刺激。ASC是一種連接炎性小體與Caspase1的關鍵銜接蛋白，由1個熱蛋白結構域（PYD）和1個Caspase活化和募集結構域（CARD）構成，前者與NLRP3中的PYD發生同質性結合，后者為Caspase1前體的結合位點，募集Caspase1前體并使其活化[12]。上述即NLRP3炎性小體復合物的組裝過程。同時，ASC可通過PYD-PYD間與CARD-CARD間的相互作用募集更多ASC分子，形成級聯瀑布效應，利于多個Caspase1分子的活化。
1.2.2 NLRP1、NLR家族含CARD結構域蛋白49(NLRC4)炎性小體
人體內僅表達1種NLRP1，可應答微生物細胞壁酰二肽的刺激；NLRC4則應答諸如鞭毛蛋白的細菌蛋白成分或細菌Ⅲ型分泌系統的刺激。此類NLR的特點是包含CARD結構域，可直接募集Caspase1前體，無需ASC的銜接作用。但研究表明NLRP1和NLRC4亦可通過CARD-CARD間的結合募集ASC，放大信號通路，增強其對Caspase1的活化能力[13]。
1.2.3 AIM2炎性小體
AIM2分子是固有免疫系統中的一種DNA感受器，通過其C端的干擾素誘導p200蛋白結構域識別病原微生物的雙鏈DNA，經ASC的銜接作用募集組裝炎性復合體，并進一步誘導Caspase1的激活與IL-1β和IL-18的成熟與釋放[14]。AIM2炎性小體作為固有免疫系統中的一員，對抵抗胞內微生物感染有重要作用。
1.2.4 炎性凋亡的下游通路
多種類型的炎性小體復合物形成并激活Caspase1和Caspase11后，Caspase可裂解IL-1β前體、IL-18前體。同時Caspase1可水解Gasdermin D，誘導其N端經寡聚化作用移位至質膜表面，在質膜上形成非選擇性小孔，消除離子梯度，引起非離子型滲透物和水進入細胞，細胞發生滲透性溶脹并破裂，釋放出胞內的炎性細胞因子及炎性內容物[15]。此過程即炎性凋亡的共同下游通路。
與細胞凋亡相似，炎性凋亡亦伴隨染色體DNA的破壞。DNA的水解是由一種被Caspase1活化的未知核酶的催化的，但不會產生細胞凋亡過程中出現的寡聚形式的DNA。炎性凋亡中DNA的水解伴隨明顯的核固縮，但細胞核仍保持完整性，這一點可將其與細胞凋亡區分。
1.3 炎性凋亡的意義
Caspase1和Caspase11的低水平活化可介導適量炎性細胞因子的產生，刺激細胞生存，控制細胞內細菌生長，僅當其活化程度超過一定水平，細胞才會發生炎性凋亡，并釋放出炎性細胞內容物。盡管輕度的Caspase活化與炎性凋亡可能成為一種保護性的宿主反應，然而Caspase的活化及其誘發的炎性凋亡大多與心肌梗死、腦缺血和神經變性疾病等多種疾病的病理機制有關，敲除NLRP3、ASC或Caspase1基因或抑制劑的使用可產生抗炎作用，細胞存活增多，逆轉疾病的病理過程[16]。這表明過度的炎性凋亡是一種破壞性而非保護性因素。
2 炎性凋亡與視網膜疾病
多種視網膜疾病中存在多種細胞死亡形式，而細胞凋亡及壞死性凋亡在其病理過程中的作用已被闡述[17]。相關疾病的患者視網膜下液中可檢測到IL-1β等炎癥因子水平的變化，提示炎性凋亡在視網膜細胞中發揮作用的可能性。隨著對炎性凋亡的分子通路的認識不斷深入，一些研究也逐漸聚焦于炎性凋亡在視網膜細胞死亡中的作用機制的探索。
2.1 炎性凋亡與AMD
萎縮型AMD晚期可出現地圖樣萎縮（GA），其以RPE細胞進行性退化為特點，可進一步導致相應光感受器細胞死亡并引起視覺損害[18]。
對于炎性誘導信號的探究，Klein等[19]首先在實驗中觀察到玻璃膜疣附近呈空泡型腫脹的RPE細胞，并進一步證實玻璃膜疣中成分的自發性釋放可引起GA中RPE細胞的死亡。Doyle等[20]繼而發現玻璃膜疣中的補體成分C1q可作為一種NLRP3炎性小體的活化信號。其他學者進一步研究發現C5a和膜攻擊復合體等多種補體也可產生相似的活化作用[21, 22]。此外，淀粉樣蛋白、氧化副產物、遺傳性變性等皆可成為GA中炎性凋亡通路的活化誘導信號。對于炎性凋亡下游通路的研究，已證實GA中可檢測到人眼RPE內的NLRP3炎性小體的活化，以及玻璃體內及全身的IL-1β和IL-18水平的上升。Tarallo等[23]在敲除DICER1基因或Alu RNA誘發的GA中，觀察到NLRP3、ASC、Caspase1、IL-18的水平皆上升，通過對炎性小體組分進行基因學手段或拮抗劑抑制后，可顯著減少RPE細胞變性。說明GA中的細胞毒性作用是通過激活NLRP3炎性小體實現。Brandstetter等[24]在體外實驗中發現，NLRP3炎性小體被IL-1α或C5a激活后，可誘導細胞死亡模式由凋亡轉變為炎性凋亡，并使細胞更易受到脂褐素的毒性損傷作用。
炎癥在萎縮型AMD中的作用逐漸得到重視，而與炎癥反應密切相關的炎性小體、炎性因子極有可能與病變過程密切相關。近年的研究總體揭示出，玻璃膜疣中的補體等成分可誘導NLRP3炎性小體的活化，提高下游Caspase1與炎性因子IL-1β、IL-18的水平，同時引起RPE細胞的變性凋亡。上述炎性凋亡機制在促進GA發展中必然存在，但其他的細胞凋亡、壞死性凋亡等機制亦協同發揮作用，其相互間作用及轉變仍有待進一步研究。
2.2 炎性凋亡與RP
視蛋白相關基因突變是最常見的引起常染色體顯性遺傳RP（adRP）的致病因素。adRP患者表現為夜盲、慢性進行性視野缺損、視力下降，其癥狀與視錐細胞的死亡有關。
Appelbaum等[25]在4種犬類RP模型中均發現NLRP3炎性復合體組分，包括NLRP3、ASC、Caspase1的基因表達的上調，以及TLR、IL-1β和IL-18水平的增加；在遲發型的性連鎖進行性視網膜萎縮（xlpra1）模型中發現促炎基因的表達上調現象早于結構性眼底病變的出現，且抗炎治療可推遲退行性病變的發生。該研究揭示了炎性凋亡在RP的光感受器細胞死亡中的作用，針對炎性小體復合物的活化的早期抗炎治療可能阻止炎性凋亡的細胞損害作用。而Viringipurampeer等[26]應用P23H-1視蛋白基因突變的視網膜變性大鼠模型，同樣檢測到視錐細胞內炎性凋亡通路相關分子的表達上調，且敲除NLRP3基因的大鼠的視錐細胞存活率明顯增加，表明炎性小體的活化及炎性凋亡是視錐細胞死亡的主要原因。更為關鍵的是，實驗中發現視錐細胞的炎性凋亡是繼發性的。病變早期視桿細胞在壞死性凋亡后釋放出細胞內容物，包括ATP和損傷相關分子模式分子，通過作用于鄰近視錐細胞表面的嘌呤能受體P2X7激活NLRP3炎性小體復合物的組裝[26]。
上述研究解釋了為何單純靶向于突變蛋白或壞死性凋亡的關鍵分子RIP1、RIP3的治療策略無法長期阻止RP進展。近年研究發現，繼發的視錐細胞的炎性凋亡途徑是RP病變中導致視錐細胞死亡，引發視力障礙的重要環節。若要徹底阻止光感受器細胞長期變性與死亡，可能需要同時針對突變蛋白、壞死性凋亡、炎性凋亡多條通路進行靶向性的抑制。
2.3 炎性凋亡與CMVR
CMVR是一種進展緩慢的致盲性視網膜疾病，常發生于艾滋病患者中。Chien等[27]發現在小鼠感染鼠CMV后，炎性凋亡通路的關鍵分子Caspase1、IL-1β、IL-18的表達水平在節細胞層、光感受器細胞層中顯著上調并于感染后第6天達到峰值，提示了炎性凋亡通路參與CMVR的發病過程的可能性。Dix等[28]進一步在培養的ARPE-19和外周血單核細胞感染CMV后檢測到前述炎性凋亡通路分子的水平上調，而永生化人T淋巴細胞和人肺纖維母細胞未得到相同發現，表明應答CMV感染的炎性凋亡為細胞種屬依賴性。
考慮到Caspase1與IL-1β分子為通路下游分子，其活化無法完全證實這是由炎性小體復合物介導的炎性凋亡作用，直至Dix等[29]直接檢測到AIM2、NLRP1b、NLRP3和NLRC4這幾種炎性小體在感染CMV小鼠視網膜的表達上調，闡明炎性小體的活化與炎性凋亡通路在CMVR病變中確有重要作用。相較于其他炎性小體，AIM2作為應答雙鏈DNA的炎性小體對于病毒感染性視網膜炎的意義更為關鍵，通過利用Aim2基因缺陷型小鼠的研究有望進一步明確炎性凋亡在CMVR中的具體機制。但炎性凋亡通路的活化作為對病毒感染的應答途徑，起保護性還是損害性作用仍未可知。適度的炎性微環與炎性凋亡有助于控制CMV感染，清除病變視網膜細胞病毒，但過度的光感受器細胞、節細胞的死亡可能會引起不可逆的視覺損害，因此對CMVR中炎性凋亡水平的調控仍有待進一步研究。
2.4 炎性凋亡與其他視網膜疾病
除上述3種視網膜疾病外，炎性凋亡在其他多種視網膜疾病中也發揮作用。Kataoka等[30]在視網膜脫離小鼠模型的視網膜下腔巨噬細胞中檢測到炎性凋亡分子通路的成分表達上調，認為上調發生在視網膜脫離后的早期階段；同時發現Caspase1抑制劑YVAD或中和性IL-1β抗體可顯著抑制光感受器細胞死亡。Mohr等[31]在糖尿病視網膜病變小鼠模型中證實高血糖可通過上調Caspase1的水平引發Müller細胞發生炎性凋亡。 Rao和Saraswathy[32]在線粒體氧化應激的小鼠模型中發現NLRC4及下游分子Caspase1和IL-1β、IL-18水平顯著上升，引起光感受器細胞的炎性凋亡，利用siRNA可沉默NLRC4基因的表達可抑制炎性小體復合物對炎性凋亡的誘導作用。