引用本文： 連海燕, 宋艷萍, 丁琴. 玻璃體腔注射雷珠單抗治療滲出型老年性黃斑變性患眼隨訪 2 年終末視力與基線特征相關性觀察. 中華眼底病雜志, 2017, 33(1): 40-43. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2017.01.011 復制
玻璃體腔注射雷珠單抗可減少滲出型老年性黃斑變性（AMD）患眼的脈絡膜新生血管（CNV）生成，穩定或改善視力[1,2]。但并非所有滲出型AMD患眼對玻璃體腔注射雷珠單抗均表現出良好的視力預后。基線視力以及熒光素眼底血管造影（FFA）、吲哚青綠血管造影（ICGA）、光相干斷層掃描檢查結果不同者，其視力預后可能也存在較大差異。充分了解影響滲出型AMD患眼雷珠單抗治療后視力的相關因素，增強玻璃體腔注射雷珠單抗治療的針對性，提高其臨床應用效果具有重要意義。為此，我們觀察探討了玻璃體腔注射雷珠單抗治療滲出型AMD患眼隨訪 2 年終末視力與基線視力、黃斑中心凹視網膜厚度（CFT）及CNV熒光素滲漏面積等基線特征的相關性。現將結果報道如下。
1 對象和方法
本研究為回顧性研究；經醫院倫理委員會批準，并獲得患者知情同意。2012年 8 月至2014年 3 月在廣州軍區武漢總醫院眼科中心初診為滲出型AMD的44例患者44只眼納入本研究。雙眼發病患者僅選取先治療的患眼納入研究。患者中，男性19例19只眼，女性25例25只眼。年齡64～92歲，平均年齡78歲。所有患者均行最佳矯正視力（BCVA）、眼底彩色照相、FFA、ICGA和OCT檢查。BCVA檢查采用早期治療糖尿病視網膜病變研究視力表進行。FFA及ICGA檢查采用海德堡眼底血管造影儀進行。FFA及ICGA檢查完成后，采用計算機圖像分析系統計算同一時間ICGA檢查靜脈晚期（30～35 min）CNV的熒光素滲漏面積[3]。OCT檢查采用拓普康OCT-1000儀進行。OCT檢查以黃斑為中心，掃描深度2 mm，掃描范圍6 mm×6 mm，圖像像素512×128。測量的CFT為視網膜色素上皮（RPE）層內表面到黃斑中心凹視網膜神經上皮層內表面垂直距離。所有測量均由兩位眼底病醫師完成，取平均值。患者臨床表現及檢查結果符合滲出型AMD診斷標準[4]。排除標準：（1）AMD繼發CNV伴有萎縮性瘢痕或視網膜下纖維化；（2）白內障、青光眼、糖尿病視網膜病變、萎縮型AMD、牽拉所致黃斑水腫、病理性近視等其他影響視力的視網膜疾病；（3）曾行視網膜激光光凝、光動力療法、抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物治療及其他內眼手術。
患眼平均BCVA為（50.36±14.43）個字母數。參照文獻[5]的方法，將患眼BCVA字母數分為≤35、36～55、≥56個共 3 個等級。44只眼中，BCVA字母數≤35、36～55、≥56個分別為9、22、13只眼，平均BCVA分別為（28.00±5.66）、（44.23±4.95）、（60.92±14.83）個字母數。患眼平均CFT為（291.95±96.19）μm；平均CNV熒光素滲漏面積為（7.61±5.84）mm2。參照文獻[5]的方法將CNV分為 1、2 型，分別為28、14只眼，其平均BCVA分別為（48.51±12.98）、（51.13±13.32）個字母數。1、2 型CNV患眼BCVA比較，差異無統計學差異（t=?0.36，P＞0.05）。
所有患眼均采用每一個月注射 1 次、連續注射 3 個月后按需治療（3+PRN）的方案行玻璃體腔注射雷珠單抗治療。注射前 3 d左氧氟沙星滴眼液滴眼，4 次/d。手術室內按照內眼手術要求常規消毒鋪巾。鹽酸奧布卡因滴眼液表面麻醉，以 1 ml注射器于患眼顳下或鼻下方距角鞏緣3.5～4.0 mm處垂直于鞏膜面刺入眼內，向玻璃體腔緩慢注入10 mg/ml的雷珠單抗注射液0.05 ml（含雷珠單抗0.5 mg）。參照文獻[6]的標準，滿足以下情況的任意一種均給予重復治療：（1）CFT增加≥100 μm；（2）出現新的或持續性視網膜囊樣改變、視網膜下積液或RPE脫離；（3）與前一次視力檢查結果比較，BCVA下降≥5個字母數；（4）有新的CNV形成或黃斑出血；（5）FFA及ICGA檢查發現熒光素滲漏增加或有新病灶出現。患眼隨訪第 1 年平均注射次數為（5.52±1.78）次，第 2 年平均注射次數為（4.61±2.18）次。
治療后隨訪時間24～29個月，平均隨訪時間25.6個月。治療后 1、2、3、6、12、18、24個月重復行BCVA及OCT檢查；治療后 3、 6、12、18、24個月重復行FFA及ICGA檢查。對比觀察治療前后BCVA、CFT及CNV熒光素滲漏面積的變化。以治療后24個月為視力預后判定時間點，以BCVA提高或降低＞15個字母數為視力提高或降低，提高或降低在15個字母數以內為視力穩定。分析患眼隨訪終末BCVA與基線BCVA、CFT及CNV熒光素滲漏面積的相關性。
采用SPSS19.0統計軟件進行統計學分析，計量資料以均數±標準差（ ）表示。治療前后BCVA、CFT、CNV熒光素滲漏面積及比較采用配對t 檢驗。采用Pearson相關性分析法分析隨訪終末BCVA與基線BCVA、CFT、CNV熒光素滲漏面積的相關性。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
治療后 1、2、3、6、12、18、24個月患眼平均BCVA均較治療前有不同程度提高，差異有統計學意義（t=?1.89、?3.51、?4.61、?4.04、?5.77、?4.69，P＜0.05）。治療后 3 個月，視力提高 8 只眼，占18.18%；視力穩定36只眼，占81.82%。字母數平均增加（6.67±9.06）個。治療后12個月，視力提高15只眼，占34.09%；視力穩定29只眼，占65.91%。字母數平均增加（11.40±13.23）個。治療后24個月，視力提高12只眼，占27.27%；視力穩定28只眼，占63.64%；視力下降 4 只眼，占9.09%。字母數平均增加（14.27±14.15）個。治療前BCVA字母數≤35、36～55、≥56個的患眼，治療后24個月平均BCVA分別為（45.50±4.95）、（60.92±14.83）、（71.85±10.1）個字母數，較治療前平均提高16.50、11.32、3.17個字母數（圖 1）。治療后24個月，1、2 型CNV患眼平均BCVA分別為（60.15±9.71）、（65.43±12.61）個字母數；兩者比較，差異無統計學意義（t=?1.25，P＞0.05）。
圖1
治療前BCVA字母數≤35、36～55、≥56個的患眼治療后BCVA變化曲線
治療后 1、2、3、6、12、18、24個月患眼平均CFT較治療前有不同程度下降，差異均有統計學意義（t=1.51、2.30、3.40、3.28、3.54、3.88、3.73，P＜0.05）（圖 2）。
圖2
患眼治療后CFT變化曲線
治療后 3、6、12、18、24個月患眼CNV平均熒光素滲漏面積較治療前均有不同程度減小，差異均有統計學意義（t=2.12、2.90、3.51、4.12、4.06，P＜0.05）（圖 3）。
圖3
患眼治療后CNV熒光素滲漏面積變化曲線
相關性分析結果顯示，治療前BCVA越差，治療后BCVA提高越多。隨訪終末BCVA的提高程度與治療前BCVA、CNV熒光素滲漏面積均呈負相關（r=0.505、?0.550，P＜0.05）（圖 4，5）；與治療前CFT無相關性（r=0.210，P＞0.05）。
圖4
隨訪終末BCVA與治療前BCVA相關分析散點圖
圖5
隨訪終末BCVA與治療前CNV熒光素滲漏面積相關分析散點圖
治療后有 3 只眼出現輕度結膜下出血，于治療后 1 周消失。整個隨訪期間，所有患眼均未發生眼內炎、玻璃體積血、視網膜脫離、白內障及心血管疾病等并發癥。眼壓為10～12 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。
3 討論
本研究結果顯示，治療后 2 年27.27%的患眼視力提高，63.64%的患眼視力穩定。說明3+PRN治療方案在較長隨訪時間內對控制疾病、提高視力有一定療效。有研究結果顯示，治療前BCVA越差，治療后視力提高越明顯，兩者呈負相關[7]。本研究依據治療前BCVA字母數將患眼分為≤35、36～55、≥56個字母數 3 類，結果顯示患眼治療前BCVA越差，治療后BCVA提高越多；治療后BCVA的提高程度與治療前視力呈負相關。說明基線視力較好者視力提高可能性較小，基線視力較差者視力下降可能性更小。但視力增加更多不表示最終視力好，盡管基線視力較差者視力提高相對多，但基線視力較好者最終視力仍高于基線視力較差者。這提示臨床應明確治療的反應性與有效性，在評估視力增加的同時也要評估最終視力。
本研究結果顯示，治療后 6、12、18、24個月患眼CFT均較治療前明顯下降。這說明玻璃體腔注射雷珠單抗治療滲出型AMD可有效減輕視網膜水腫。
我們還發現，治療后 3、6、12、18、24個月患眼CNV熒光素滲漏面積較治療前明顯減小；治療后BCVA與治療前CNV熒光素滲漏面積呈負相關。這說明基線時CNV熒光素滲漏面積越小，其治療后視力預后更好。Shah和Priore[8]發現，CNV病變類型對于BCVA沒有影響；相對于 1 型CNV存在于RPE下，2 型CNV在視網膜下緊鄰光感受器，對于視網膜感覺層損傷更嚴重。本研究結果顯示，1、2 型CNV患眼治療前后BCVA之間的差異均無統計學意義。我們分析可能原因是視網膜下液、RPE撕裂等因素對BCVA影響更大[8,9]。但這一觀點尚需更多臨床試驗證實。
Rosenfeld等[10]和Brown等[2]隨訪 2 年觀察發現，滲出型AMD患眼經抗VEGF藥物治療后BCVA平均提高7.2、10.7個字母數。與之比較，本研究患眼隨訪 2 年的BCVA平均提高字母數更高，為14.27個字母數。我們分析認為這可能與本組患眼注射次數較多有關；除此之外，本研究排除了伴有萎縮性瘢痕或視網膜下纖維化AMD患者也可能是其原因之一。
本研究結果表明，在 2 年的隨訪期內，玻璃體腔注射雷珠單抗3+PRN方案治療滲出型AMD患眼可不同程度穩定或提高患眼視力，降低CFT，減小CNV面積；隨訪終末視力與治療前基線視力及CNV熒光素滲漏面積有相關性，與治療前CFT無相關性。但由于本研究為回顧性研究，樣本量較小且缺乏對照，同時也未能進一步探討分析部分患眼視力未提高的原因，其結果的可靠性還有待大樣本的前瞻性對照研究加以驗證。
玻璃體腔注射雷珠單抗可減少滲出型老年性黃斑變性（AMD）患眼的脈絡膜新生血管（CNV）生成，穩定或改善視力[1,2]。但并非所有滲出型AMD患眼對玻璃體腔注射雷珠單抗均表現出良好的視力預后。基線視力以及熒光素眼底血管造影（FFA）、吲哚青綠血管造影（ICGA）、光相干斷層掃描檢查結果不同者，其視力預后可能也存在較大差異。充分了解影響滲出型AMD患眼雷珠單抗治療后視力的相關因素，增強玻璃體腔注射雷珠單抗治療的針對性，提高其臨床應用效果具有重要意義。為此，我們觀察探討了玻璃體腔注射雷珠單抗治療滲出型AMD患眼隨訪 2 年終末視力與基線視力、黃斑中心凹視網膜厚度（CFT）及CNV熒光素滲漏面積等基線特征的相關性。現將結果報道如下。
1 對象和方法
本研究為回顧性研究；經醫院倫理委員會批準，并獲得患者知情同意。2012年 8 月至2014年 3 月在廣州軍區武漢總醫院眼科中心初診為滲出型AMD的44例患者44只眼納入本研究。雙眼發病患者僅選取先治療的患眼納入研究。患者中，男性19例19只眼，女性25例25只眼。年齡64～92歲，平均年齡78歲。所有患者均行最佳矯正視力（BCVA）、眼底彩色照相、FFA、ICGA和OCT檢查。BCVA檢查采用早期治療糖尿病視網膜病變研究視力表進行。FFA及ICGA檢查采用海德堡眼底血管造影儀進行。FFA及ICGA檢查完成后，采用計算機圖像分析系統計算同一時間ICGA檢查靜脈晚期（30～35 min）CNV的熒光素滲漏面積[3]。OCT檢查采用拓普康OCT-1000儀進行。OCT檢查以黃斑為中心，掃描深度2 mm，掃描范圍6 mm×6 mm，圖像像素512×128。測量的CFT為視網膜色素上皮（RPE）層內表面到黃斑中心凹視網膜神經上皮層內表面垂直距離。所有測量均由兩位眼底病醫師完成，取平均值。患者臨床表現及檢查結果符合滲出型AMD診斷標準[4]。排除標準：（1）AMD繼發CNV伴有萎縮性瘢痕或視網膜下纖維化；（2）白內障、青光眼、糖尿病視網膜病變、萎縮型AMD、牽拉所致黃斑水腫、病理性近視等其他影響視力的視網膜疾病；（3）曾行視網膜激光光凝、光動力療法、抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物治療及其他內眼手術。
患眼平均BCVA為（50.36±14.43）個字母數。參照文獻[5]的方法，將患眼BCVA字母數分為≤35、36～55、≥56個共 3 個等級。44只眼中，BCVA字母數≤35、36～55、≥56個分別為9、22、13只眼，平均BCVA分別為（28.00±5.66）、（44.23±4.95）、（60.92±14.83）個字母數。患眼平均CFT為（291.95±96.19）μm；平均CNV熒光素滲漏面積為（7.61±5.84）mm2。參照文獻[5]的方法將CNV分為 1、2 型，分別為28、14只眼，其平均BCVA分別為（48.51±12.98）、（51.13±13.32）個字母數。1、2 型CNV患眼BCVA比較，差異無統計學差異（t=?0.36，P＞0.05）。
所有患眼均采用每一個月注射 1 次、連續注射 3 個月后按需治療（3+PRN）的方案行玻璃體腔注射雷珠單抗治療。注射前 3 d左氧氟沙星滴眼液滴眼，4 次/d。手術室內按照內眼手術要求常規消毒鋪巾。鹽酸奧布卡因滴眼液表面麻醉，以 1 ml注射器于患眼顳下或鼻下方距角鞏緣3.5～4.0 mm處垂直于鞏膜面刺入眼內，向玻璃體腔緩慢注入10 mg/ml的雷珠單抗注射液0.05 ml（含雷珠單抗0.5 mg）。參照文獻[6]的標準，滿足以下情況的任意一種均給予重復治療：（1）CFT增加≥100 μm；（2）出現新的或持續性視網膜囊樣改變、視網膜下積液或RPE脫離；（3）與前一次視力檢查結果比較，BCVA下降≥5個字母數；（4）有新的CNV形成或黃斑出血；（5）FFA及ICGA檢查發現熒光素滲漏增加或有新病灶出現。患眼隨訪第 1 年平均注射次數為（5.52±1.78）次，第 2 年平均注射次數為（4.61±2.18）次。
治療后隨訪時間24～29個月，平均隨訪時間25.6個月。治療后 1、2、3、6、12、18、24個月重復行BCVA及OCT檢查；治療后 3、 6、12、18、24個月重復行FFA及ICGA檢查。對比觀察治療前后BCVA、CFT及CNV熒光素滲漏面積的變化。以治療后24個月為視力預后判定時間點，以BCVA提高或降低＞15個字母數為視力提高或降低，提高或降低在15個字母數以內為視力穩定。分析患眼隨訪終末BCVA與基線BCVA、CFT及CNV熒光素滲漏面積的相關性。
采用SPSS19.0統計軟件進行統計學分析，計量資料以均數±標準差（ ）表示。治療前后BCVA、CFT、CNV熒光素滲漏面積及比較采用配對t 檢驗。采用Pearson相關性分析法分析隨訪終末BCVA與基線BCVA、CFT、CNV熒光素滲漏面積的相關性。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
治療后 1、2、3、6、12、18、24個月患眼平均BCVA均較治療前有不同程度提高，差異有統計學意義（t=?1.89、?3.51、?4.61、?4.04、?5.77、?4.69，P＜0.05）。治療后 3 個月，視力提高 8 只眼，占18.18%；視力穩定36只眼，占81.82%。字母數平均增加（6.67±9.06）個。治療后12個月，視力提高15只眼，占34.09%；視力穩定29只眼，占65.91%。字母數平均增加（11.40±13.23）個。治療后24個月，視力提高12只眼，占27.27%；視力穩定28只眼，占63.64%；視力下降 4 只眼，占9.09%。字母數平均增加（14.27±14.15）個。治療前BCVA字母數≤35、36～55、≥56個的患眼，治療后24個月平均BCVA分別為（45.50±4.95）、（60.92±14.83）、（71.85±10.1）個字母數，較治療前平均提高16.50、11.32、3.17個字母數（圖 1）。治療后24個月，1、2 型CNV患眼平均BCVA分別為（60.15±9.71）、（65.43±12.61）個字母數；兩者比較，差異無統計學意義（t=?1.25，P＞0.05）。
圖1
治療前BCVA字母數≤35、36～55、≥56個的患眼治療后BCVA變化曲線
治療后 1、2、3、6、12、18、24個月患眼平均CFT較治療前有不同程度下降，差異均有統計學意義（t=1.51、2.30、3.40、3.28、3.54、3.88、3.73，P＜0.05）（圖 2）。
圖2
患眼治療后CFT變化曲線
治療后 3、6、12、18、24個月患眼CNV平均熒光素滲漏面積較治療前均有不同程度減小，差異均有統計學意義（t=2.12、2.90、3.51、4.12、4.06，P＜0.05）（圖 3）。
圖3
患眼治療后CNV熒光素滲漏面積變化曲線
相關性分析結果顯示，治療前BCVA越差，治療后BCVA提高越多。隨訪終末BCVA的提高程度與治療前BCVA、CNV熒光素滲漏面積均呈負相關（r=0.505、?0.550，P＜0.05）（圖 4，5）；與治療前CFT無相關性（r=0.210，P＞0.05）。
圖4
隨訪終末BCVA與治療前BCVA相關分析散點圖
圖5
隨訪終末BCVA與治療前CNV熒光素滲漏面積相關分析散點圖
治療后有 3 只眼出現輕度結膜下出血，于治療后 1 周消失。整個隨訪期間，所有患眼均未發生眼內炎、玻璃體積血、視網膜脫離、白內障及心血管疾病等并發癥。眼壓為10～12 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。
3 討論
本研究結果顯示，治療后 2 年27.27%的患眼視力提高，63.64%的患眼視力穩定。說明3+PRN治療方案在較長隨訪時間內對控制疾病、提高視力有一定療效。有研究結果顯示，治療前BCVA越差，治療后視力提高越明顯，兩者呈負相關[7]。本研究依據治療前BCVA字母數將患眼分為≤35、36～55、≥56個字母數 3 類，結果顯示患眼治療前BCVA越差，治療后BCVA提高越多；治療后BCVA的提高程度與治療前視力呈負相關。說明基線視力較好者視力提高可能性較小，基線視力較差者視力下降可能性更小。但視力增加更多不表示最終視力好，盡管基線視力較差者視力提高相對多，但基線視力較好者最終視力仍高于基線視力較差者。這提示臨床應明確治療的反應性與有效性，在評估視力增加的同時也要評估最終視力。
本研究結果顯示，治療后 6、12、18、24個月患眼CFT均較治療前明顯下降。這說明玻璃體腔注射雷珠單抗治療滲出型AMD可有效減輕視網膜水腫。
我們還發現，治療后 3、6、12、18、24個月患眼CNV熒光素滲漏面積較治療前明顯減小；治療后BCVA與治療前CNV熒光素滲漏面積呈負相關。這說明基線時CNV熒光素滲漏面積越小，其治療后視力預后更好。Shah和Priore[8]發現，CNV病變類型對于BCVA沒有影響；相對于 1 型CNV存在于RPE下，2 型CNV在視網膜下緊鄰光感受器，對于視網膜感覺層損傷更嚴重。本研究結果顯示，1、2 型CNV患眼治療前后BCVA之間的差異均無統計學意義。我們分析可能原因是視網膜下液、RPE撕裂等因素對BCVA影響更大[8,9]。但這一觀點尚需更多臨床試驗證實。
Rosenfeld等[10]和Brown等[2]隨訪 2 年觀察發現，滲出型AMD患眼經抗VEGF藥物治療后BCVA平均提高7.2、10.7個字母數。與之比較，本研究患眼隨訪 2 年的BCVA平均提高字母數更高，為14.27個字母數。我們分析認為這可能與本組患眼注射次數較多有關；除此之外，本研究排除了伴有萎縮性瘢痕或視網膜下纖維化AMD患者也可能是其原因之一。
本研究結果表明，在 2 年的隨訪期內，玻璃體腔注射雷珠單抗3+PRN方案治療滲出型AMD患眼可不同程度穩定或提高患眼視力，降低CFT，減小CNV面積；隨訪終末視力與治療前基線視力及CNV熒光素滲漏面積有相關性，與治療前CFT無相關性。但由于本研究為回顧性研究，樣本量較小且缺乏對照，同時也未能進一步探討分析部分患眼視力未提高的原因，其結果的可靠性還有待大樣本的前瞻性對照研究加以驗證。
