原發性玻璃體視網膜淋巴瘤（PVRL）是非霍奇金淋巴瘤的罕見類型，預后差，治療尚無統一方案。既往或正在使用的治療方法包括眼球摘除、眼部放射治療（放療）、全身化學藥物治療（化療）、眼內化療等。其中，眼部放療能有效清除腫瘤細胞但復發率高；全身化療為目前主流的治療選擇，但仍存在眼內病灶不能完全緩解或復發率高問題；眼內化療作為全身化療的輔助治療，可提高緩解率，眼內復發率較眼部放療低，嚴重并發癥少，在清除腫瘤細胞同時可保留患者視功能。眼內化療藥物選擇、給藥方案，對于初發PVRL是否可只行眼內化療以及眼內化療的作用是改善視力抑或是提高患者生存率仍值得進一步研究。
引用本文： 陳秀菊, 常青. 原發性玻璃體視網膜淋巴瘤眼內化學藥物治療. 中華眼底病雜志, 2016, 32(6): 667-670. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2016.06.030 復制
原發性玻璃體視網膜淋巴瘤(PVRL)是一種少見但惡性程度較高的非霍奇金淋巴瘤，多為彌漫大B細胞淋巴瘤，少數為T細胞來源；老年人多見且預后差[1, 2]。PVRL與原發性中樞神經系統淋巴瘤(PCNSL)關系密切，65%~90% PVRL患者最終患有PCNSL，而15%~25%的PCNSL患者確診時已伴有PVRL[3]。眼部和顱內的腫瘤細胞形態學和免疫組織化學特征相似[4, 5]。PVRL治療的目的是減少或延緩PCNSL的發生和(或)復發，消除眼內病灶，緩解臨床癥狀，保存視力[6]。PVRL的治療尚無統一方案。治療方法有眼部放射治療(放療)、全身化學藥物治療(化療)、眼內化療等。眼部放療能有效清除腫瘤細胞但復發率高；目前靜脈大劑量甲氨蝶呤(MTX)化療為主要治療方案，但血眼屏障的存在使得眼內藥物濃度偏低，眼部病灶存在緩解率低或復發率高的問題；眼內化療作為全身化療后眼部病灶仍未緩解的補救治療，提高眼部緩解率，降低復發率，延長了患者無瘤生存期[2]。目前眼內化療藥物選擇、給藥方案及治療時機尚無統一的標準，值得進一步研究。
1 PVRL治療現狀及眼內化療的提出
上世紀七十年代以前，眼球摘除是PVRL的主要治療方法。隨著眼部放療的出現，一般40Gy的照射量后眼內腫瘤細胞清除，眼球得以保留[7]。腫瘤細胞對放療敏感，緩解率相對較高。眼部放療曾被認為是控制PVRL發展及保持視力的首選方案[7, 8]。Teckie和Yahalom[9]觀察18例單純行眼部放療的PVRL患者，結果7例患者在30個月內保持無瘤狀態，然而長期隨訪發現眼部放療復發率高，與單純行全身化療相比，聯合眼部放療延長了患者無瘤狀態時間，但總生存時間不變，多數PVRL患者最終有PCNSL。眼部放療的常見并發癥包括干眼癥、角膜上皮缺損、白內障、玻璃體積血、放射性視網膜病變等，目前已不作為一線治療方案[10]。
PRVL發病機制尚不明確，可能是全身起源的惡性淋巴細胞特異性趨向眼部和腦部組織，在相應部位的微環境下誘導突變，致使腫瘤細胞的形成和復制，故部分學者認為全身化療有助于清除外周血中潛在的惡變細胞[11]。由于血眼屏障的存在，多數化療藥物難以進入眼內，而阿糖胞嘧啶(Ara-C)和MTX有較強的穿透血眼屏障的能力，成為PVRL患者全身化療的主要用藥[2]。Sullivan和Dallow[12]首次報道了經靜脈大劑量Ara-C (2~3 g/m2)全身化療，多次療程后患者病情完全得到緩解。也有學者報道靜脈使用Ara-C及MTX聯合眼部放療能使PVRL患者眼內病情達到完全緩解，可能與眼部放療部分破壞血眼屏障有關[13]。體外實驗結果表明，MTX對63種不同細胞株的有效毒性濃度為0.10~1.00 μmol/L，平均半效抑制濃度為0.32 μmol/L。Batchelor等[14]對9例伴或不伴有PCNSL的PVRL患者靜脈使用大劑量MTX (8 g/m2)單藥治療，4 h后房水和玻璃體液藥物濃度均大于1.0 μmol/L，其中房水藥物濃度高于玻璃體液。9例患者中，4例患者達到完全緩解，5例患者經聯合放療后達到緩解。對于部分難治性或復發的PVRL，單純全身化療不足以控制疾病進展，需要聯合局部治療才能緩解。Ferreri等[15]對22例PVRL患者(21例伴PCNSL)的不同治療方案進行比較，發現全身化療聯合眼部放療的眼部病灶取得較好的控制，且眼部復發的PVRL患者與2年生存率呈負相關。對于尚無顱內病灶的PVRL患者，全身大劑量化療是否有必要，能否防止中樞神經系統的累及尚無定論。一項歐洲17個中心的回顧性研究發現，對于初發PVRL患者，全身化療并未降低PCNSL的發生率。對78例PVRL患者平均49個月的隨訪中，31例行眼部放療和(或)化療的患者中，10例患者發展為PCNSL，占32%；21例行全身化療的患者中有9例患者發展為PCNSL，占41%；23例行全身化療伴或不伴局部治療的患者中，9例發展為PCNSL，占39%[16]。大劑量化療藥物的不良反應常見有惡心、嘔吐和胃腸不適等，嚴重并發癥包括急性腎功能衰竭和骨髓抑制等[6]。
Ericson等[17]在兔眼玻璃體腔注射噻替哌、氮芥、環磷酰胺及MTX等，驗證其眼內安全性后，率先對視網膜母細胞瘤患者進行玻璃體腔注射噻替哌化療。de Smet等[18]報道了1例難治性PVRL伴PCNSL的患者，在進行MTX為基礎的全身化療及鞘內注射(鞘注) Ara-C+MTX化療后，顱內病灶清除；眼內腫瘤細胞在每次全身化療后減少，化療間期又有所增加，最終行玻璃體腔注射MTX和噻替哌輔助治療后，眼部病灶才達到完全緩解。Velez等[19]對復發的PVRL患者進行玻璃體腔注射MTX后，病灶緩解，視力保持，視網膜電圖檢查顯示治療前后視網膜功能均無明顯異常。Fishburne等[20]將玻璃體腔注射MTX作為PCNSL的輔助治療方法，4例患者的7只患眼均達到緩解，且未見明顯毒性反應。Smith等[21]回顧性分析16例行眼內MTX化療的PVRL患者的治療效果，所有患眼經過最多12次的注射后病灶均緩解，其中3例眼部復發患者經再次眼內化療方案治療后病灶緩解。Frenkel等[22]對26例伴或不伴PCNSL的PVRL患者進行眼內MTX化療，平均6.4次注射后眼部病灶完全緩解，95%的患眼接受最多13次注射后病灶清除，在41~107個月的隨訪期間無眼部復發者。該研究中多數患者視力保持不變或輕度提高，少數患者因角膜上皮病變出現短暫的視力下降。上述研究均證實眼內化療的安全性和有效性，能否延長患者的生存期有待進一步研究。
2 眼內化療方案
靜脈大劑量MTX化療時，眼內藥物濃度僅為血清的1%且眼內有效藥物濃度維持時間短[23]。在對PCNSL的治療中，鞘注化療藥物可使得腦膜腔達到較高的藥物濃度。根據腦膜腔容積設定藥物峰值濃度為0.1 mg/0.1 ml, 計算出單次注射的藥物劑量。參照鞘注方案，人眼玻璃體腔注射MTX的劑量為0.4 mg/0.1 ml，5 d后玻璃體液的藥物濃度仍大于1.0 μmol/L，為有效腫瘤毒性濃度；玻璃體腔藥物代謝呈一級動力學[18, 24]。de Smet等[18]采取每周2次的注射頻率，直到玻璃體液細胞學檢查陰性后，改為每周1次。Fishburne等[20]采取每周2次的注射頻率，常規玻璃體視網膜檢查未見腫瘤細胞后，改為每周1次。Frenkel等[22]采取誘導期-維持期-鞏固期的治療方案，注射頻率分別為每周2次維持1個月；每周1次維持2個月；每一個月1次持續9個月，共計注射25次，為期1年。目前此方案應用最為廣泛，但仍存在不同的治療方案。Velez等[19]對1例復發的PVRL患者于1、5、8 d玻璃體腔注射0.2 mg/0.1 ml的MTX，9 d Tenon囊下注射7.5 mg/0.3 ml的地塞米松，每一個療程周期間隔4~6周，5個月后患者雙眼病灶均完全緩解，在未行全身化療和(或)放療的情況下，全身無瘤狀態持續了2年。實驗研究結果表明，兔眼玻璃體腔注射0.4 mg MTX后48~72 h內玻璃體液的藥物濃度仍大于0.5 μmol/L[25]。基于動物實驗和臨床數據的建模分析，Frenkel等的治療方案的誘導期藥物濃度均大于1.0 μmol/L，鞏固期藥物濃度大部分時間均保持在有效藥物濃度以上(＞0.1 μmol/L)[26]。單次注射劑量需權衡藥物有效濃度維持時間和峰值濃度對視網膜組織的毒性作用。根據不同患者的腫瘤侵潤程度及治療目的，一般選用0.2~0.8 mg/次的劑量。玻璃體腔藥物緩釋裝置可避免頻繁的眼內注射和藥物濃度波動，當緩釋率為0.2~2.0 μg/d時藥物濃度維持在0.1~1.0 μmol/L[26]。
MTX為目前眼內化療最常用的藥物，但對于復發的PVRL，有學者建議多藥聯合進行眼內化療以減少腫瘤細胞的耐藥性[27]。MTX和5-氟尿嘧啶等抗腫瘤藥物作用于分裂期的腫瘤細胞；地塞米松則非特異性地清除部分未處于分裂期的腫瘤細胞，同時減輕腫瘤細胞壞死后的炎癥反應[19, 20]。對于不耐受頻繁眼內注射MTX或MTX耐藥的患眼，可改用或聯合眼內注射利妥昔單抗(RTX)。RTX是靶向CD20陽性的B淋巴細胞單克隆抗體，為生物性大分子，難以透過血眼屏障，需眼內注射才能達到有效濃度[28]。實驗研究結果表明，兔眼玻璃體腔注射1.0 mg/0.1 ml的RTX后，房水和玻璃體液的藥物濃度均大于10 ng/ml，且可維持72 d以上；藥物半衰期為5 d，單次玻璃體腔注射后療效可持續3~4周[28]。RTX能夠穿透視網膜全層，光學顯微鏡下組織學切片未見視網膜細胞毒性損害[29]。Hashida等[30]對13例因眼內注射MTX引起角膜上皮病變的CD20陽性的PVRL患者, 改為每周玻璃體腔注射1.0 mg/0.1 ml的RTX，為期4周，眼內腫瘤細胞消失，角膜上皮病變緩解。然而單獨使用RTX治療，眼部復發率高(55%)，故RTX尚不能完全替代MTX，建議聯合使用MTX和RTX。RTX的并發癥主要有眼壓升高和眼內肉芽腫性炎癥[6]。
3 療效評價及隨訪指標
PVRL的典型表現為玻璃體炎和視網膜下黃白色病灶。完全緩解的判斷標準為檢眼鏡下觀察玻璃體腔和視網膜均無腫瘤細胞侵潤。隨訪中應散瞳檢查玻璃體腔特別是周邊部有無腫瘤細胞；眼底光相干斷層掃描(OCT)可以直觀顯示視網膜病灶的變化[31]。腫瘤細胞的存在可能會破壞血眼屏障，故有學者使用房水閃輝測量儀間接評價腫瘤細胞侵潤情況，當腫瘤細胞清除后，測量值降至50 pc/ms以下[32, 33]。若玻璃體腔尚有細胞，但不能確定其性質和活性時，細胞學檢查為金標準[19]。白細胞介素(IL)-10(為惡性B淋巴細胞大量分泌指標，而IL-6主要為炎癥細胞分泌指標，當IL-10/IL-6比值大于1則高度提示PVRL[34]。研究發現，IL-10水平與眼內腫瘤細胞數呈正相關，IL-10水平及IL-10/IL-6比值變化可以作為眼內化療的監測指標[35]。有學者報道，在臨床未見腫瘤細胞的患眼IL-10處于高水平，隨后出現眼內復發，指出IL-10作為PVRL隨訪指標的臨床應用價值[36]。房水和玻璃體液中IL-10水平及IL-10/IL-6比值呈正相關，相較于抽取玻璃體液，前房穿刺操作創傷性較低[37]。最佳矯正視力也是重要隨訪指標，Frenkel等[22]的研究指出，眼內化療不會大幅度改善視力，但對受累的患眼及時治療，視力低下的情況可以得到顯著改善。
4 并發癥
玻璃體腔注射MTX的常見并發癥有角膜上皮病變, 為MTX影響角膜緣干細胞分裂增生所致，常出現在注射頻繁的誘導期，維持期時大多可緩解，使用含葉酸的滴眼液或口服小劑量葉酸治療可有效緩解癥狀[38]。眼內注射藥物可能會加快白內障進展，但部分出現白內障進展的患者合并有玻璃體切割手術史[22]。部分患者出現虹膜新生血管性青光眼，可能與腫瘤細胞分泌新生血管因子有關或腫瘤細胞浸潤視網膜造成視網膜血流灌注降低有關，眼內注射抗新生血管藥物可使虹膜新生血管消退；若在藥物不足以控制眼壓的情況下，小梁射頻消融手術可在改善濾過功能的同時避免青光眼手術導致的腫瘤細胞播散[22, 39]。其他較為少見的并發癥有玻璃體積血、視神經萎縮、黃斑病變、無菌性眼內炎等，但這些并發癥并未證實與MTX藥物本身毒性相關[20, 21]。
原發性玻璃體視網膜淋巴瘤(PVRL)是一種少見但惡性程度較高的非霍奇金淋巴瘤，多為彌漫大B細胞淋巴瘤，少數為T細胞來源；老年人多見且預后差[1, 2]。PVRL與原發性中樞神經系統淋巴瘤(PCNSL)關系密切，65%~90% PVRL患者最終患有PCNSL，而15%~25%的PCNSL患者確診時已伴有PVRL[3]。眼部和顱內的腫瘤細胞形態學和免疫組織化學特征相似[4, 5]。PVRL治療的目的是減少或延緩PCNSL的發生和(或)復發，消除眼內病灶，緩解臨床癥狀，保存視力[6]。PVRL的治療尚無統一方案。治療方法有眼部放射治療(放療)、全身化學藥物治療(化療)、眼內化療等。眼部放療能有效清除腫瘤細胞但復發率高；目前靜脈大劑量甲氨蝶呤(MTX)化療為主要治療方案，但血眼屏障的存在使得眼內藥物濃度偏低，眼部病灶存在緩解率低或復發率高的問題；眼內化療作為全身化療后眼部病灶仍未緩解的補救治療，提高眼部緩解率，降低復發率，延長了患者無瘤生存期[2]。目前眼內化療藥物選擇、給藥方案及治療時機尚無統一的標準，值得進一步研究。
1 PVRL治療現狀及眼內化療的提出
上世紀七十年代以前，眼球摘除是PVRL的主要治療方法。隨著眼部放療的出現，一般40Gy的照射量后眼內腫瘤細胞清除，眼球得以保留[7]。腫瘤細胞對放療敏感，緩解率相對較高。眼部放療曾被認為是控制PVRL發展及保持視力的首選方案[7, 8]。Teckie和Yahalom[9]觀察18例單純行眼部放療的PVRL患者，結果7例患者在30個月內保持無瘤狀態，然而長期隨訪發現眼部放療復發率高，與單純行全身化療相比，聯合眼部放療延長了患者無瘤狀態時間，但總生存時間不變，多數PVRL患者最終有PCNSL。眼部放療的常見并發癥包括干眼癥、角膜上皮缺損、白內障、玻璃體積血、放射性視網膜病變等，目前已不作為一線治療方案[10]。
PRVL發病機制尚不明確，可能是全身起源的惡性淋巴細胞特異性趨向眼部和腦部組織，在相應部位的微環境下誘導突變，致使腫瘤細胞的形成和復制，故部分學者認為全身化療有助于清除外周血中潛在的惡變細胞[11]。由于血眼屏障的存在，多數化療藥物難以進入眼內，而阿糖胞嘧啶(Ara-C)和MTX有較強的穿透血眼屏障的能力，成為PVRL患者全身化療的主要用藥[2]。Sullivan和Dallow[12]首次報道了經靜脈大劑量Ara-C (2~3 g/m2)全身化療，多次療程后患者病情完全得到緩解。也有學者報道靜脈使用Ara-C及MTX聯合眼部放療能使PVRL患者眼內病情達到完全緩解，可能與眼部放療部分破壞血眼屏障有關[13]。體外實驗結果表明，MTX對63種不同細胞株的有效毒性濃度為0.10~1.00 μmol/L，平均半效抑制濃度為0.32 μmol/L。Batchelor等[14]對9例伴或不伴有PCNSL的PVRL患者靜脈使用大劑量MTX (8 g/m2)單藥治療，4 h后房水和玻璃體液藥物濃度均大于1.0 μmol/L，其中房水藥物濃度高于玻璃體液。9例患者中，4例患者達到完全緩解，5例患者經聯合放療后達到緩解。對于部分難治性或復發的PVRL，單純全身化療不足以控制疾病進展，需要聯合局部治療才能緩解。Ferreri等[15]對22例PVRL患者(21例伴PCNSL)的不同治療方案進行比較，發現全身化療聯合眼部放療的眼部病灶取得較好的控制，且眼部復發的PVRL患者與2年生存率呈負相關。對于尚無顱內病灶的PVRL患者，全身大劑量化療是否有必要，能否防止中樞神經系統的累及尚無定論。一項歐洲17個中心的回顧性研究發現，對于初發PVRL患者，全身化療并未降低PCNSL的發生率。對78例PVRL患者平均49個月的隨訪中，31例行眼部放療和(或)化療的患者中，10例患者發展為PCNSL，占32%；21例行全身化療的患者中有9例患者發展為PCNSL，占41%；23例行全身化療伴或不伴局部治療的患者中，9例發展為PCNSL，占39%[16]。大劑量化療藥物的不良反應常見有惡心、嘔吐和胃腸不適等，嚴重并發癥包括急性腎功能衰竭和骨髓抑制等[6]。
Ericson等[17]在兔眼玻璃體腔注射噻替哌、氮芥、環磷酰胺及MTX等，驗證其眼內安全性后，率先對視網膜母細胞瘤患者進行玻璃體腔注射噻替哌化療。de Smet等[18]報道了1例難治性PVRL伴PCNSL的患者，在進行MTX為基礎的全身化療及鞘內注射(鞘注) Ara-C+MTX化療后，顱內病灶清除；眼內腫瘤細胞在每次全身化療后減少，化療間期又有所增加，最終行玻璃體腔注射MTX和噻替哌輔助治療后，眼部病灶才達到完全緩解。Velez等[19]對復發的PVRL患者進行玻璃體腔注射MTX后，病灶緩解，視力保持，視網膜電圖檢查顯示治療前后視網膜功能均無明顯異常。Fishburne等[20]將玻璃體腔注射MTX作為PCNSL的輔助治療方法，4例患者的7只患眼均達到緩解，且未見明顯毒性反應。Smith等[21]回顧性分析16例行眼內MTX化療的PVRL患者的治療效果，所有患眼經過最多12次的注射后病灶均緩解，其中3例眼部復發患者經再次眼內化療方案治療后病灶緩解。Frenkel等[22]對26例伴或不伴PCNSL的PVRL患者進行眼內MTX化療，平均6.4次注射后眼部病灶完全緩解，95%的患眼接受最多13次注射后病灶清除，在41~107個月的隨訪期間無眼部復發者。該研究中多數患者視力保持不變或輕度提高，少數患者因角膜上皮病變出現短暫的視力下降。上述研究均證實眼內化療的安全性和有效性，能否延長患者的生存期有待進一步研究。
2 眼內化療方案
靜脈大劑量MTX化療時，眼內藥物濃度僅為血清的1%且眼內有效藥物濃度維持時間短[23]。在對PCNSL的治療中，鞘注化療藥物可使得腦膜腔達到較高的藥物濃度。根據腦膜腔容積設定藥物峰值濃度為0.1 mg/0.1 ml, 計算出單次注射的藥物劑量。參照鞘注方案，人眼玻璃體腔注射MTX的劑量為0.4 mg/0.1 ml，5 d后玻璃體液的藥物濃度仍大于1.0 μmol/L，為有效腫瘤毒性濃度；玻璃體腔藥物代謝呈一級動力學[18, 24]。de Smet等[18]采取每周2次的注射頻率，直到玻璃體液細胞學檢查陰性后，改為每周1次。Fishburne等[20]采取每周2次的注射頻率，常規玻璃體視網膜檢查未見腫瘤細胞后，改為每周1次。Frenkel等[22]采取誘導期-維持期-鞏固期的治療方案，注射頻率分別為每周2次維持1個月；每周1次維持2個月；每一個月1次持續9個月，共計注射25次，為期1年。目前此方案應用最為廣泛，但仍存在不同的治療方案。Velez等[19]對1例復發的PVRL患者于1、5、8 d玻璃體腔注射0.2 mg/0.1 ml的MTX，9 d Tenon囊下注射7.5 mg/0.3 ml的地塞米松，每一個療程周期間隔4~6周，5個月后患者雙眼病灶均完全緩解，在未行全身化療和(或)放療的情況下，全身無瘤狀態持續了2年。實驗研究結果表明，兔眼玻璃體腔注射0.4 mg MTX后48~72 h內玻璃體液的藥物濃度仍大于0.5 μmol/L[25]。基于動物實驗和臨床數據的建模分析，Frenkel等的治療方案的誘導期藥物濃度均大于1.0 μmol/L，鞏固期藥物濃度大部分時間均保持在有效藥物濃度以上(＞0.1 μmol/L)[26]。單次注射劑量需權衡藥物有效濃度維持時間和峰值濃度對視網膜組織的毒性作用。根據不同患者的腫瘤侵潤程度及治療目的，一般選用0.2~0.8 mg/次的劑量。玻璃體腔藥物緩釋裝置可避免頻繁的眼內注射和藥物濃度波動，當緩釋率為0.2~2.0 μg/d時藥物濃度維持在0.1~1.0 μmol/L[26]。
MTX為目前眼內化療最常用的藥物，但對于復發的PVRL，有學者建議多藥聯合進行眼內化療以減少腫瘤細胞的耐藥性[27]。MTX和5-氟尿嘧啶等抗腫瘤藥物作用于分裂期的腫瘤細胞；地塞米松則非特異性地清除部分未處于分裂期的腫瘤細胞，同時減輕腫瘤細胞壞死后的炎癥反應[19, 20]。對于不耐受頻繁眼內注射MTX或MTX耐藥的患眼，可改用或聯合眼內注射利妥昔單抗(RTX)。RTX是靶向CD20陽性的B淋巴細胞單克隆抗體，為生物性大分子，難以透過血眼屏障，需眼內注射才能達到有效濃度[28]。實驗研究結果表明，兔眼玻璃體腔注射1.0 mg/0.1 ml的RTX后，房水和玻璃體液的藥物濃度均大于10 ng/ml，且可維持72 d以上；藥物半衰期為5 d，單次玻璃體腔注射后療效可持續3~4周[28]。RTX能夠穿透視網膜全層，光學顯微鏡下組織學切片未見視網膜細胞毒性損害[29]。Hashida等[30]對13例因眼內注射MTX引起角膜上皮病變的CD20陽性的PVRL患者, 改為每周玻璃體腔注射1.0 mg/0.1 ml的RTX，為期4周，眼內腫瘤細胞消失，角膜上皮病變緩解。然而單獨使用RTX治療，眼部復發率高(55%)，故RTX尚不能完全替代MTX，建議聯合使用MTX和RTX。RTX的并發癥主要有眼壓升高和眼內肉芽腫性炎癥[6]。
3 療效評價及隨訪指標
PVRL的典型表現為玻璃體炎和視網膜下黃白色病灶。完全緩解的判斷標準為檢眼鏡下觀察玻璃體腔和視網膜均無腫瘤細胞侵潤。隨訪中應散瞳檢查玻璃體腔特別是周邊部有無腫瘤細胞；眼底光相干斷層掃描(OCT)可以直觀顯示視網膜病灶的變化[31]。腫瘤細胞的存在可能會破壞血眼屏障，故有學者使用房水閃輝測量儀間接評價腫瘤細胞侵潤情況，當腫瘤細胞清除后，測量值降至50 pc/ms以下[32, 33]。若玻璃體腔尚有細胞，但不能確定其性質和活性時，細胞學檢查為金標準[19]。白細胞介素(IL)-10(為惡性B淋巴細胞大量分泌指標，而IL-6主要為炎癥細胞分泌指標，當IL-10/IL-6比值大于1則高度提示PVRL[34]。研究發現，IL-10水平與眼內腫瘤細胞數呈正相關，IL-10水平及IL-10/IL-6比值變化可以作為眼內化療的監測指標[35]。有學者報道，在臨床未見腫瘤細胞的患眼IL-10處于高水平，隨后出現眼內復發，指出IL-10作為PVRL隨訪指標的臨床應用價值[36]。房水和玻璃體液中IL-10水平及IL-10/IL-6比值呈正相關，相較于抽取玻璃體液，前房穿刺操作創傷性較低[37]。最佳矯正視力也是重要隨訪指標，Frenkel等[22]的研究指出，眼內化療不會大幅度改善視力，但對受累的患眼及時治療，視力低下的情況可以得到顯著改善。
4 并發癥
玻璃體腔注射MTX的常見并發癥有角膜上皮病變, 為MTX影響角膜緣干細胞分裂增生所致，常出現在注射頻繁的誘導期，維持期時大多可緩解，使用含葉酸的滴眼液或口服小劑量葉酸治療可有效緩解癥狀[38]。眼內注射藥物可能會加快白內障進展，但部分出現白內障進展的患者合并有玻璃體切割手術史[22]。部分患者出現虹膜新生血管性青光眼，可能與腫瘤細胞分泌新生血管因子有關或腫瘤細胞浸潤視網膜造成視網膜血流灌注降低有關，眼內注射抗新生血管藥物可使虹膜新生血管消退；若在藥物不足以控制眼壓的情況下，小梁射頻消融手術可在改善濾過功能的同時避免青光眼手術導致的腫瘤細胞播散[22, 39]。其他較為少見的并發癥有玻璃體積血、視神經萎縮、黃斑病變、無菌性眼內炎等，但這些并發癥并未證實與MTX藥物本身毒性相關[20, 21]。