表觀遺傳學認為，DNA序列不發生改變的情況下，基因表達和功能可發生改變并產生可遺傳的表型。主要調控模式包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA調節。表觀遺傳學機制在糖尿病視網膜病變(DR)發生發展過程中的作用也日漸明確。使用分子生物學手段，通過調節表觀遺傳學機制維持線粒體穩態，可能有助于阻止DR發生發展。基于表觀遺傳學機制相關的治療手段研究或將成為DR靶向治療的新方向。
引用本文： 劉鶴南, 李迅, 陸巖, 陳曉隆. 糖尿病視網膜病變表觀遺傳學研究現狀與進展. 中華眼底病雜志, 2016, 32(2): 218-221. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2016.02.027 復制
糖尿病視網膜病變(DR)發病機制復雜，血糖、血壓、血脂等全身因素以及遺傳因素、環境因素均參與了DR的病理生理學過程。除了經典的4條致病分子通路外，統一機制、炎癥反應、神經元退行性病變和血糖代謝記憶等多因素相互協同或拮抗以及上下游因子級聯式的龐大網絡均會導致表觀遺傳調控的異常，從而影響染色質結構和基因表達，而這些染色質表觀遺傳修飾的持續存在最終影響DR的發生和發展[1, 2]。同時，表觀遺傳學機制對各個通路的調控也發揮了重要作用，可能對DR的發病機制和靶向治療提供理論依據。現就DR表觀遺傳學的研究現狀與進展作一綜述。
1 表觀遺傳學
表觀遺傳學是多細胞真核生物的重要生物學現象，是研究基因演繹為表型的過程和機制的一門新興學科，主要內容包括DNA序列不改變的基因表達過程和調控可遺傳修飾的過程，主要發生在基因轉錄過程中和轉錄過程后，主要調控模式包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA調節等[3-5]。表觀遺傳調控對生物體各種類型細胞的生長和分化至關重要，它所引起的選擇性基因失活解釋了盡管每個個體細胞含有相同的基因組，但特定基因的表達卻具有時間和空間特異性[6]。除直接的基因表達調控外，表觀遺傳修飾可以模擬、加劇甚至引起遺傳突變，這使表觀遺傳學機制在一些復雜的多因素疾病，如DR的發病機制中發揮了重要作用[5, 6]。
1.1 DNA甲基化
DNA甲基化是現階段認識比較充分的表觀遺傳學機制。DNA甲基化是指生物體在DNA甲基轉移酶的催化下，以S-腺苷甲硫氨酸為甲基供體，將甲基轉移到特定堿基上的過程[7]。研究發現，DNA甲基化能夠引起染色質結構、DNA構象、DNA穩定性及DNA與蛋白質相互作用方式的改變，從而調控基因的表達[8]。因此，DNA甲基化在正常生長發育、基因組穩定性和細胞繁殖中均起重要作用。
1.2 組蛋白修飾
組蛋白修飾是表觀遺傳學機制的另一個重要內容。組蛋白是染色體基本結構核小體的重要組成部分，可產生甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化和二磷酸腺苷核糖基化等共價修飾，被修飾的氨基酸種類、位置及修飾的類型構成組蛋白密碼，并由此決定基因表達調控的狀態[9]。組蛋白修飾通過影響核小體中組蛋白與DNA雙鏈的親和性而改變染色質的疏松或凝集狀態；或通過影響轉錄因子與結構基因啟動子的親和性而發揮基因的調控作用[9]。組蛋白乙酰化修飾是一個快速動態修飾的過程，主要是在組蛋白乙酰轉移酶和組蛋白去乙酰化酶的協調作用下進行[10]。組蛋白乙酰化呈多樣性，核小體上有多個位點可提供乙酰化，而特定基因部位的組蛋白乙酰化和去乙酰化以一種非隨機的、位置特異的方式進行，兩者在組蛋白相同殘基上的動態平衡過程通過組蛋白乙酰轉移酶和組蛋白去乙酰化酶的調節來實現[10]。組蛋白甲基化是指發生在組蛋白N端精氨酸或賴氨酸殘基上的甲基化，由組蛋白甲基轉移酶和去甲基化酶1動態調節[11]。與組蛋白乙酰化不同，組蛋白甲基化更加穩定和持久。
1.3 非編碼RNA調節
非編碼RNA是指除信使RNA(mRNA)、轉移RNA和核糖體RNA以外，不編碼蛋白質的RNA[12]。研究顯示，非編碼RNA在細菌、真菌和哺乳動物等多種生物體的重要生命活動中發揮著極廣泛的調控作用[12]。其中微小RNA(miRNA)在DR的發病機制研究中最為廣泛，而長鏈非編碼RNA(lncRNA)日益受到重視，并成為非編碼RNA的研究前沿。miRNA是一種重要的非編碼RNA，是真核生物中一類長度約為22個核苷酸的高度保守的內源性非編碼小分子單鏈RNA，通過與靶基因序列特異性相互作用在轉錄水平調節基因表達，參與多種生物學過程[13]。miRNA基因大多位于染色體內含子、基因間區域或不編碼mRNA的外顯子，無論其來自何處，生物學合成過程都是相同的[14]。miRNA通過與RNA誘導的沉默復合物中的靶mRNA 3′端非翻譯區互補結合，通過翻譯阻抑或者降解靶基因的mRNA，從而發揮轉錄后水平上基因表達的負調控[15]。而lncRNA是一類轉錄本長度在200 nt至100 kb之間的RNA，缺乏少于100個氨基酸長度的可讀框，以RNA的形式在多種層面上調控基因的表達水平但并不編碼蛋白[16]。雖然lncRNA起初被認為是不具有生物學功能的，但隨著研究的深入，已有研究表明lncRNA可調節細胞內外的生物活動，且作用機制多樣；異常表達的lncRNA在多種疾病中被檢測到，并且通過基因調控參與細胞增生、凋亡、分化等多種生物學過程[17]。
2 DR的表觀遺傳學
2.1 DR與DNA甲基化
在DR這一多因素疾病中，DNA甲基化的表觀遺傳學機制的研究還處于初步階段。研究表明，DR的發生與編碼聚合酶γ基因調控區的CpG島甲基化以及線粒體DNA的復制缺陷有關，相關的機制可能是在聚合酶γ調控區的CpG位點發生持續的甲基化，進而影響其與線粒體結合，并且影響其轉錄活性，這種異常的DNA甲基化也參與了代謝記憶現象，即當血糖恢復正常后，視網膜血管內皮細胞的損傷也不能逆轉[18]。另外，DNA甲基化與基因轉錄的調控密切相關，一項研究對象為2型糖尿病患者的病例對照研究顯示，全基因組DNA甲基化狀態與視網膜病變相關[19]。盡管DNA甲基化狀態與DR的危險因素如高血糖、高血脂和高血壓等沒有明確關系，但其與視網膜病變的進展卻密切相關[19, 20]。同時，作為內皮功能的保護性因子，二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶2的異常DNA甲基化與內皮祖細胞的功能紊亂存在關聯性[21]。因此，視網膜線粒體DNA復制系統在線粒體功能障礙和DNA損傷中具有重要的作用。血糖重新恢復正常后，DNA甲基化是線粒體DNA發生不可逆性損傷的一個重要機制，并且在與DR持續發展有關的代謝記憶現象中起重要作用，使用分子生物學手段通過調節表觀遺傳學機制來維持線粒體穩態，可能對延緩DR的進一步發展有所幫助。
2.2 DR與組蛋白修飾
除了DNA甲基化，組蛋白修飾機制也是影響DR的重要因素。糖尿病患者中，編碼組蛋白甲基轉移酶的SUV39H2的基因多態性與視網膜病變存在關聯[22]。另外，在高血糖環境中，核因子(NF)-κB啟動子的組蛋白甲基轉移酶set7招募的增加與其轉錄增加密切相關，并且通過激活NF-κB誘導視網膜毛細血管細胞的凋亡[23-26]。研究發現，高血糖環境中，超氧化物歧化酶2(SOD2)抗體啟動子和增強子區域存在H4K20me3、H3K9乙酰化，并伴隨NF-κB p65招募增多，SUV420h2上調，且血糖恢復正常后不能逆轉；SOD2啟動子的H3K4me1和me2減少，去甲基化酶1募集增加，血糖的恢復同樣不能逆轉這些改變[27]。而去甲基化酶1的基因沉默可以減少SOD2啟動子的H3K4甲基化，并阻斷高血糖對SOD2基因的下調作用[28]。因此，在DR的發生發展過程中，SOD2存在廣泛的組蛋白修飾，并且與DR的發生及其持續進展相關的“代謝記憶”現象中發揮重要作用，而針對組蛋白修飾靶向酶的操縱可以調控SOD2的表達，從而對DR起到表觀遺傳學相關的治療作用。DR的體外和體內實驗都已經證明，高血糖條件下的視網膜及其血管內皮細胞的組蛋白去乙酰化酶活化，組蛋白乙酰轉移酶抑制，因而組蛋白乙酰化水平降低[27, 29, 30]。而另一研究表明，高血糖環境中的視網膜組蛋白乙酰化水平顯著增加[31]。所以，組蛋白修飾在DR發生發展過程中的作用仍然需要進一步探索。此外，在高血糖條件下，組蛋白修飾對基質金屬蛋白酶-9的表達也存在著調控作用；同時，硫氧還原蛋白作用蛋白所介導的炎癥反應也同樣涉及具有NF-κB結合位點的環氧合酶啟動子區H3K9甲基化和乙酰化[32, 33]。因此，高血糖狀態下的組蛋白修飾可以通過多種途徑參與DR，并且在DR代謝記憶現象中起重要作用，使用針對組蛋白修飾靶向酶的操縱可以調控相關基因的表達，從而對DR起到阻止其發生發展的作用。
2.3 DR與非編碼RNA調節
隨著視網膜特異性miRNA不斷被鑒定出來，研究人員對這類miRNA表達的研究也不斷深入[34]。通過原位雜交方法對視網膜特異性miRNA進行定位：miR-182和miR-204在視網膜各層均有表達；miR-181在內核層、神經節細胞、內叢狀層和內核層中表達；而miR-29c、miR-30d、miR-96、miR-99b、miR-124a、 miR-182、miR-183、miR-184、miR-381和miR-425等在外核層表達；miR-409-5p、miR-433、miR-541和miR-742等在內核層表達。另外，研究還發現26種在視網膜色素上皮層中特異性表達的miRNA。說明盡管miRNA在種系間高度保守，但存在著組織細胞的空間表達特異性[35-39]。高血糖環境中，在人臍靜脈內皮細胞中，與血管內皮生長因子(VEGF)誘導相關的miR-17-5p、miR-18a、miR-20a、miR-21、miR-31和miR-155表達水平升高[40]。而在糖尿病大鼠視網膜血管內皮細胞中，上述6種miRNA的表達水平明顯高于正常大鼠[41]。通過基因芯片分析，在糖尿病大鼠視網膜中，有11種miRNA(miR-182、miR-96、miR-183、miR-211、miR-204、miR-124、miR-135b、miR-592、 miR-190b、miR-3 和miR-29c)的表達水平上調，而6種miRNA(miR-10b、miR-10a、miR-219-2-3p、miR-144、miR-338和miR-199a-3p)的表達水平下調。實時熒光定量聚合酶鏈反應分析進一步證實，隨著DR 的進展，miR-182、miR-96、miR-183、miR-211、miR-204 和miR-124表達水平顯著升高,而miR-10b、 miR-10a、miR-219-2-3p、miR-144、miR-338和miR-199a-3p 表達水平則會顯著降低[42]。這些表達水平升高的miRNA可能是通過對VEGF的調控參與視網膜新生血管(RNV)的病理過程。有研究利用基因芯片技術對高糖環境中的視網膜血管內皮細胞和糖尿病大鼠視網膜進行對比篩查，發現miR-200b表達水平顯著增高的同時，VEGF的mRNA和蛋白表達水平也顯著增高，并且可能引起氧化應激反應[37, 43]。說明通過基因干擾技術阻斷miR-200b的表達，可明顯抑制VEGF mRNA 和蛋白的表達，從而減少RNV的形成。還有研究表明，miR-146對NF-κB的活性呈負反饋調節作用，miR-146可能會成為DR潛在的治療靶點；miRNA-34表達上調的同時p53也發生活化，miR-34也有望成為治療DR的一個位點[40, 44]。因此，在糖尿病大鼠視網膜中，與RNV形成有關的VEGF、與炎癥有關的NF-κB以及與細胞凋亡有關的p53應答的miRNA表達上調是早期DR病理生理學改變的關鍵信號通路[40-44]。
現階段，DR與lncRNA的研究尚處于起步階段。在早期DR模型中，約303種lncRNA在視網膜中特異性表達，其中表達水平下調有214種，另外89種表達水平上調[45]。在這些異常表達的lncRNA中，lncRNA-肺腺癌轉移相產在轉錄因子1，在高血糖恒河猴脈絡膜視網膜血管內皮細胞模型、DR患者房水樣品以及纖維血管膜中表達均顯著上調[45, 46]。將其敲除后，糖尿病引起的微血管功能障礙明顯減輕，并且抑制內皮細胞的增生、遷移和纖維化[47, 48]。
糖尿病視網膜病變(DR)發病機制復雜，血糖、血壓、血脂等全身因素以及遺傳因素、環境因素均參與了DR的病理生理學過程。除了經典的4條致病分子通路外，統一機制、炎癥反應、神經元退行性病變和血糖代謝記憶等多因素相互協同或拮抗以及上下游因子級聯式的龐大網絡均會導致表觀遺傳調控的異常，從而影響染色質結構和基因表達，而這些染色質表觀遺傳修飾的持續存在最終影響DR的發生和發展[1, 2]。同時，表觀遺傳學機制對各個通路的調控也發揮了重要作用，可能對DR的發病機制和靶向治療提供理論依據。現就DR表觀遺傳學的研究現狀與進展作一綜述。
1 表觀遺傳學
表觀遺傳學是多細胞真核生物的重要生物學現象，是研究基因演繹為表型的過程和機制的一門新興學科，主要內容包括DNA序列不改變的基因表達過程和調控可遺傳修飾的過程，主要發生在基因轉錄過程中和轉錄過程后，主要調控模式包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA調節等[3-5]。表觀遺傳調控對生物體各種類型細胞的生長和分化至關重要，它所引起的選擇性基因失活解釋了盡管每個個體細胞含有相同的基因組，但特定基因的表達卻具有時間和空間特異性[6]。除直接的基因表達調控外，表觀遺傳修飾可以模擬、加劇甚至引起遺傳突變，這使表觀遺傳學機制在一些復雜的多因素疾病，如DR的發病機制中發揮了重要作用[5, 6]。
1.1 DNA甲基化
DNA甲基化是現階段認識比較充分的表觀遺傳學機制。DNA甲基化是指生物體在DNA甲基轉移酶的催化下，以S-腺苷甲硫氨酸為甲基供體，將甲基轉移到特定堿基上的過程[7]。研究發現，DNA甲基化能夠引起染色質結構、DNA構象、DNA穩定性及DNA與蛋白質相互作用方式的改變，從而調控基因的表達[8]。因此，DNA甲基化在正常生長發育、基因組穩定性和細胞繁殖中均起重要作用。
1.2 組蛋白修飾
組蛋白修飾是表觀遺傳學機制的另一個重要內容。組蛋白是染色體基本結構核小體的重要組成部分，可產生甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化和二磷酸腺苷核糖基化等共價修飾，被修飾的氨基酸種類、位置及修飾的類型構成組蛋白密碼，并由此決定基因表達調控的狀態[9]。組蛋白修飾通過影響核小體中組蛋白與DNA雙鏈的親和性而改變染色質的疏松或凝集狀態；或通過影響轉錄因子與結構基因啟動子的親和性而發揮基因的調控作用[9]。組蛋白乙酰化修飾是一個快速動態修飾的過程，主要是在組蛋白乙酰轉移酶和組蛋白去乙酰化酶的協調作用下進行[10]。組蛋白乙酰化呈多樣性，核小體上有多個位點可提供乙酰化，而特定基因部位的組蛋白乙酰化和去乙酰化以一種非隨機的、位置特異的方式進行，兩者在組蛋白相同殘基上的動態平衡過程通過組蛋白乙酰轉移酶和組蛋白去乙酰化酶的調節來實現[10]。組蛋白甲基化是指發生在組蛋白N端精氨酸或賴氨酸殘基上的甲基化，由組蛋白甲基轉移酶和去甲基化酶1動態調節[11]。與組蛋白乙酰化不同，組蛋白甲基化更加穩定和持久。
1.3 非編碼RNA調節
非編碼RNA是指除信使RNA(mRNA)、轉移RNA和核糖體RNA以外，不編碼蛋白質的RNA[12]。研究顯示，非編碼RNA在細菌、真菌和哺乳動物等多種生物體的重要生命活動中發揮著極廣泛的調控作用[12]。其中微小RNA(miRNA)在DR的發病機制研究中最為廣泛，而長鏈非編碼RNA(lncRNA)日益受到重視，并成為非編碼RNA的研究前沿。miRNA是一種重要的非編碼RNA，是真核生物中一類長度約為22個核苷酸的高度保守的內源性非編碼小分子單鏈RNA，通過與靶基因序列特異性相互作用在轉錄水平調節基因表達，參與多種生物學過程[13]。miRNA基因大多位于染色體內含子、基因間區域或不編碼mRNA的外顯子，無論其來自何處，生物學合成過程都是相同的[14]。miRNA通過與RNA誘導的沉默復合物中的靶mRNA 3′端非翻譯區互補結合，通過翻譯阻抑或者降解靶基因的mRNA，從而發揮轉錄后水平上基因表達的負調控[15]。而lncRNA是一類轉錄本長度在200 nt至100 kb之間的RNA，缺乏少于100個氨基酸長度的可讀框，以RNA的形式在多種層面上調控基因的表達水平但并不編碼蛋白[16]。雖然lncRNA起初被認為是不具有生物學功能的，但隨著研究的深入，已有研究表明lncRNA可調節細胞內外的生物活動，且作用機制多樣；異常表達的lncRNA在多種疾病中被檢測到，并且通過基因調控參與細胞增生、凋亡、分化等多種生物學過程[17]。
2 DR的表觀遺傳學
2.1 DR與DNA甲基化
在DR這一多因素疾病中，DNA甲基化的表觀遺傳學機制的研究還處于初步階段。研究表明，DR的發生與編碼聚合酶γ基因調控區的CpG島甲基化以及線粒體DNA的復制缺陷有關，相關的機制可能是在聚合酶γ調控區的CpG位點發生持續的甲基化，進而影響其與線粒體結合，并且影響其轉錄活性，這種異常的DNA甲基化也參與了代謝記憶現象，即當血糖恢復正常后，視網膜血管內皮細胞的損傷也不能逆轉[18]。另外，DNA甲基化與基因轉錄的調控密切相關，一項研究對象為2型糖尿病患者的病例對照研究顯示，全基因組DNA甲基化狀態與視網膜病變相關[19]。盡管DNA甲基化狀態與DR的危險因素如高血糖、高血脂和高血壓等沒有明確關系，但其與視網膜病變的進展卻密切相關[19, 20]。同時，作為內皮功能的保護性因子，二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶2的異常DNA甲基化與內皮祖細胞的功能紊亂存在關聯性[21]。因此，視網膜線粒體DNA復制系統在線粒體功能障礙和DNA損傷中具有重要的作用。血糖重新恢復正常后，DNA甲基化是線粒體DNA發生不可逆性損傷的一個重要機制，并且在與DR持續發展有關的代謝記憶現象中起重要作用，使用分子生物學手段通過調節表觀遺傳學機制來維持線粒體穩態，可能對延緩DR的進一步發展有所幫助。
2.2 DR與組蛋白修飾
除了DNA甲基化，組蛋白修飾機制也是影響DR的重要因素。糖尿病患者中，編碼組蛋白甲基轉移酶的SUV39H2的基因多態性與視網膜病變存在關聯[22]。另外，在高血糖環境中，核因子(NF)-κB啟動子的組蛋白甲基轉移酶set7招募的增加與其轉錄增加密切相關，并且通過激活NF-κB誘導視網膜毛細血管細胞的凋亡[23-26]。研究發現，高血糖環境中，超氧化物歧化酶2(SOD2)抗體啟動子和增強子區域存在H4K20me3、H3K9乙酰化，并伴隨NF-κB p65招募增多，SUV420h2上調，且血糖恢復正常后不能逆轉；SOD2啟動子的H3K4me1和me2減少，去甲基化酶1募集增加，血糖的恢復同樣不能逆轉這些改變[27]。而去甲基化酶1的基因沉默可以減少SOD2啟動子的H3K4甲基化，并阻斷高血糖對SOD2基因的下調作用[28]。因此，在DR的發生發展過程中，SOD2存在廣泛的組蛋白修飾，并且與DR的發生及其持續進展相關的“代謝記憶”現象中發揮重要作用，而針對組蛋白修飾靶向酶的操縱可以調控SOD2的表達，從而對DR起到表觀遺傳學相關的治療作用。DR的體外和體內實驗都已經證明，高血糖條件下的視網膜及其血管內皮細胞的組蛋白去乙酰化酶活化，組蛋白乙酰轉移酶抑制，因而組蛋白乙酰化水平降低[27, 29, 30]。而另一研究表明，高血糖環境中的視網膜組蛋白乙酰化水平顯著增加[31]。所以，組蛋白修飾在DR發生發展過程中的作用仍然需要進一步探索。此外，在高血糖條件下，組蛋白修飾對基質金屬蛋白酶-9的表達也存在著調控作用；同時，硫氧還原蛋白作用蛋白所介導的炎癥反應也同樣涉及具有NF-κB結合位點的環氧合酶啟動子區H3K9甲基化和乙酰化[32, 33]。因此，高血糖狀態下的組蛋白修飾可以通過多種途徑參與DR，并且在DR代謝記憶現象中起重要作用，使用針對組蛋白修飾靶向酶的操縱可以調控相關基因的表達，從而對DR起到阻止其發生發展的作用。
2.3 DR與非編碼RNA調節
隨著視網膜特異性miRNA不斷被鑒定出來，研究人員對這類miRNA表達的研究也不斷深入[34]。通過原位雜交方法對視網膜特異性miRNA進行定位：miR-182和miR-204在視網膜各層均有表達；miR-181在內核層、神經節細胞、內叢狀層和內核層中表達；而miR-29c、miR-30d、miR-96、miR-99b、miR-124a、 miR-182、miR-183、miR-184、miR-381和miR-425等在外核層表達；miR-409-5p、miR-433、miR-541和miR-742等在內核層表達。另外，研究還發現26種在視網膜色素上皮層中特異性表達的miRNA。說明盡管miRNA在種系間高度保守，但存在著組織細胞的空間表達特異性[35-39]。高血糖環境中，在人臍靜脈內皮細胞中，與血管內皮生長因子(VEGF)誘導相關的miR-17-5p、miR-18a、miR-20a、miR-21、miR-31和miR-155表達水平升高[40]。而在糖尿病大鼠視網膜血管內皮細胞中，上述6種miRNA的表達水平明顯高于正常大鼠[41]。通過基因芯片分析，在糖尿病大鼠視網膜中，有11種miRNA(miR-182、miR-96、miR-183、miR-211、miR-204、miR-124、miR-135b、miR-592、 miR-190b、miR-3 和miR-29c)的表達水平上調，而6種miRNA(miR-10b、miR-10a、miR-219-2-3p、miR-144、miR-338和miR-199a-3p)的表達水平下調。實時熒光定量聚合酶鏈反應分析進一步證實，隨著DR 的進展，miR-182、miR-96、miR-183、miR-211、miR-204 和miR-124表達水平顯著升高,而miR-10b、 miR-10a、miR-219-2-3p、miR-144、miR-338和miR-199a-3p 表達水平則會顯著降低[42]。這些表達水平升高的miRNA可能是通過對VEGF的調控參與視網膜新生血管(RNV)的病理過程。有研究利用基因芯片技術對高糖環境中的視網膜血管內皮細胞和糖尿病大鼠視網膜進行對比篩查，發現miR-200b表達水平顯著增高的同時，VEGF的mRNA和蛋白表達水平也顯著增高，并且可能引起氧化應激反應[37, 43]。說明通過基因干擾技術阻斷miR-200b的表達，可明顯抑制VEGF mRNA 和蛋白的表達，從而減少RNV的形成。還有研究表明，miR-146對NF-κB的活性呈負反饋調節作用，miR-146可能會成為DR潛在的治療靶點；miRNA-34表達上調的同時p53也發生活化，miR-34也有望成為治療DR的一個位點[40, 44]。因此，在糖尿病大鼠視網膜中，與RNV形成有關的VEGF、與炎癥有關的NF-κB以及與細胞凋亡有關的p53應答的miRNA表達上調是早期DR病理生理學改變的關鍵信號通路[40-44]。
現階段，DR與lncRNA的研究尚處于起步階段。在早期DR模型中，約303種lncRNA在視網膜中特異性表達，其中表達水平下調有214種，另外89種表達水平上調[45]。在這些異常表達的lncRNA中，lncRNA-肺腺癌轉移相產在轉錄因子1，在高血糖恒河猴脈絡膜視網膜血管內皮細胞模型、DR患者房水樣品以及纖維血管膜中表達均顯著上調[45, 46]。將其敲除后，糖尿病引起的微血管功能障礙明顯減輕，并且抑制內皮細胞的增生、遷移和纖維化[47, 48]。