鳥苷酸結合蛋白偶聯受體(GPCRs)是一類膜受體超家族, 被視為最好的藥物靶點。在糖尿病視網膜病變(DR)進程中有大量不同亞型GPCRs參與。其中, 視紫紅質類和卷曲蛋白(Frizzled)受體廣受關注, 研究方向主要為視網膜炎癥反應、新生血管生成、神經元和神經膠質細胞損傷等。血管緊張素Ⅱ受體是最為熟知的視紫紅質類受體亞家族。應用血管緊張素Ⅱ受體1拮抗劑可顯著降低1型糖尿病患者發生DR的可能性, 但無法減緩已并發DR患者的病變進展; 可減緩并發輕中度DR的2型糖尿病患者的病變進展。其他的視紫紅質類受體還有趨化因子受體、大麻素相關受體、GPR91、GPR109A、APJ受體等。Frizzled受體是Wnt信號通路重要的膜受體等。在DR動物模型中, 使用Wnt通路阻斷劑Dickkopf homolog 1能改善視網膜炎癥、血管滲出、新生血管生成等。但Wnt通路參與DR進展的具體機制有待研究。隨著對GPCRs與DR關系了解的加深, 未來將有更多以GPCRs為治療靶點的藥物應用于臨床, 為DR患者帶來福音。
引用本文： 傅平平, 吳強. 視紫紅質類及卷曲蛋白受體在糖尿病視網膜病變發生發展中的作用. 中華眼底病雜志, 2014, 30(4): 431-434. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2014.04.030 復制
鳥苷酸結合蛋白(G蛋白)偶聯受體(GPCRs)是一類膜受體超家族，廣泛存在于從真菌到哺乳生物的所有生物體中，其結構特點是細胞膜內段都有G蛋白的結合位點，可通過與G蛋白偶聯向細胞內傳遞信號[1, 2]。當受到鈣離子、氨基酸、肽類、蛋白質等細胞外信號刺激時，GPCRs能夠偶聯不同的G蛋白，調節其活性，將細胞外信號傳至細胞內，行使多種生理和病理功能。幾乎所有的人類疾病都與GPCRs相關，因此，這一受體超家族一直被視為最好的藥物靶點[3-5]。目前已報道的參與糖尿病視網膜病變(DR)的GPCRs大多屬于視紫紅質類受體亞家族及卷曲蛋白(Frizzled)受體亞家族。現就這兩類GPCRs在DR中的研究進展進行綜述。
1 視紫紅質類受體亞家族
1.1 血管緊張素Ⅱ(ANGⅡ)受體(AGTR)
AGTR包括AGTR1和AGTR2，二者均為GPCRs，屬于視紫紅質樣受體亞家族[6]。ANGⅡ與這兩種受體結合發揮作用[7, 8]。考慮到ANGⅡ在新生血管生成中所起的作用，其對眼底新生血管性疾病，包括DR的潛在治療靶點已得到廣泛的研究。
血管緊張素原、ANGⅡ等在視網膜神經膠質細胞中均有表達[9, 10]。視網膜ANGⅡ通過結合AGTR1和AGTR2發揮作用，這兩類受體在眼內均有表達[11, 12]。AGTR1表達于星形膠質細胞、Müller細胞、血管內皮細胞、雙極細胞，而AGTR2僅在視網膜神經元及神經膠質細胞中表達[11]。此外，研究顯示，腎素、腎素原、ANGⅡ濃度在DR患者玻璃體中明顯上升[13]，并且與非增生型DR相比，增生型DR患者玻璃體樣本中血管緊張素原含量明顯升高[14]。這些結果說明DR患者眼內存在腎素血管緊張素系統(RAS)功能紊亂，且隨疾病的進展而加劇。作為RAS系統重要成分，血管緊張素受體參與DR進展的機制是多方面的。其一，研究結果表明，阻斷AGTR1可減輕血管基底膜的增厚[15, 16]，減少周細胞丟失[15]。由鏈脲霉素(STZ)誘導建立的糖尿病小鼠模型，2周后觀察到小鼠視網膜血流異常，給予AGTR1拮抗劑可改善視網膜血流，且治療作用呈劑量依賴性[17]。而AGTR1拮抗劑可減緩DR小鼠視網膜血管通透性增加的現象[18-20]。其二，AGTR1拮抗劑氯沙坦可改善DR視網膜血管中白細胞停滯現象、抑制細胞間黏附因子-1表達[21]，減少糖基化終末產物生成[22]，從而改善視網膜炎癥現象。其三，ANGⅡ促進血管內皮生長因子(VEGF)表達功能是通過其與AGTR1結合實現。DR小鼠動物模型中，早期即可觀察到VEGF水平上升[23]。阻斷腎素原或血管緊張素轉換酶可降低ANGⅡ濃度，從而減少眼內VEGF表達。而使用AGTR1拮抗劑亦可達到相同效果[12]。最后，AGTR1拮抗劑可改善DR神經元和膠質細胞功能異常等DR早期非血管病變。Bui等[24]利用視網膜電圖觀察STZ誘導的糖尿病小鼠，發現早期即存在桿細胞功能異常，而使用AGTR1拮抗劑治療可部分改善視桿細胞功能。
近年來，就血管緊張素受體藥物治療DR效果已進行了臨床試驗。由丹麥歐登塞大學牽頭在全球309個中心開展了一項關于AGTR1拮抗劑的前瞻性臨床試驗，糖尿病視網膜病變坎地沙坦酯試驗。該研究結果顯示，AGTR1拮抗劑坎地沙坦酯可顯著降低1型糖尿病患者發生DR的可能性，但無法減緩已并發DR的1型糖尿病患者的疾病進展[25]。在2型糖尿病患者中，對照組和實驗組入選者均為輕中度DR，其中，坎地沙坦酯治療組中發展為重度DR患者的比例較對照組減少34%，且兩組間不良事件發生率比較，差異無統計學意義，提示坎地沙坦酯可減緩2型糖尿病輕中度DR進展[26]。
1.2 趨化因子受體
趨化因子是一系列結構相似、具有控制細胞定向遷移功能的細胞因子，其功能是由趨化因子受體所介導的[4]。趨化因子受體屬GPCRs視紫紅質樣受體亞家族[27]。
趨化因子的基本功能是對具有相應趨化因子受體的細胞定向趨化[4, 27]。免疫細胞在體液和組織間穿行過程中，趨化因子控制著滲出細胞的選擇性以及被選擇細胞的穩固黏附性[4, 27]。Adamis[28]發現，DR早期視網膜毛細血管內白細胞黏附增加，認為炎癥因素中的CXC趨化因子在DR發病中起重要作用，趨化因子誘導白細胞黏附，并通過內皮細胞屏障進入視網膜，導致炎癥發生，促進DR的進展。趨化因子具有除調節免疫趨化以外的其他功能，如CXCR亞家族在血管發生方面受到了較大的關注[29]。在CXC類趨化因子中，就其CXC的N-端是否存在Glu-Leu-Arg(ELR)序列將之分為2個亞類，即ELR+ CXC和ELR- CXC[29]。其中，ELR+ CXC類趨化因子具有促血管生成作用，能趨化培養的內皮細胞定向移動，并能提升家兔角膜新生血管的數量，這類因子有白細胞介素(IL)-8、MGSA等[30]；而ELR- CXC類趨化因子具有抑制血管生成作用，如γ干擾素誘導蛋白10(IP-10)、γ干擾素誘導單核因子、血小板因子4，它們在體外趨化試驗中能夠拮抗ELR+ CXC類趨化因子對內皮細胞的趨化作用，抑制ELR+ CXC類趨化因子的促家兔角膜血管生成作用[30]。在DR中，已觀察到趨化因子IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12、IL-22、IP-10水平均有升高[31]。因此，我們認為，趨化因子促血管生成的功能可能在DR新生血管生成中亦具有重要作用。
1.3 其他視紫紅質樣受體
內源性大麻素通過受體依賴性和非依賴性途徑經一系列細胞內信號傳導通路，可發揮多種重要的心血管效應，如舒張血管、降低血壓和抑制心肌收縮等[32]。它還參與抗炎、保護內皮細胞過程[33]。近年來有研究結果表明，內源性大麻素在糖尿病及其相關并發癥中具有重要作用[34-36]。內源性大麻素相關受體為GPCRs，包括大麻素受體(CB)1(CB1)和CB2。CB1受體蛋白由CB1基因(CNR1)編碼。有學者研究了CNR1基因G1359A多態性與2型糖尿病的關系，發現并發DR者與無DR者之間CNR1基因G1359A多態性存在顯著性差異[37]。高糖條件下視網膜色素上皮細胞膜CB1受體表達上調，并引起該細胞凋亡[38]。動物模型研究結果表明，CB1受體拮抗劑可保護視網膜細胞，避免其死亡[39]。
低氧條件下，視網膜神經節細胞可分泌VEGF，促進DR的發展[40]。研究結果表明，位于視網膜神經節細胞膜上的GPCRs亞型GPR91在其中扮演重要角色[40-42]。具體機制可能是通過抑制ERK1/2通路和MAPK通路，調節高糖誘導下該細胞釋放VEGF[43]。這些研究結果提示，GPR91可能是DR的一個很有價值的潛在治療靶點[44]。
GPR109A是另一種近年來進入研究者視野的GPCRs。小鼠和人類視網膜色素上皮細胞均表達GPR109A，且GPR109A水平在DR小鼠模型及人眼標本中均上調[45, 46]。研究結果表明，在腫瘤壞死因子-α的刺激下，GPR109A表達增加[45]。GPR109A具有抗炎作用[47, 48]，而炎癥反應是DR病理進程的重要方面，GPR109A及其配體β-羥丁酸在糖尿病時均上調表達，可能是機體對抗炎癥反應的一種表現。因此，GPR109A可能成為DR的另一個治療靶點[45]。
APJ受體與其內源性配體apelin結合，可以發揮內皮依賴性的舒血管、降血壓、增強心肌收縮力等生理作用[49, 50]。APJ和apelin廣泛分布于人和鼠的多種組織器官[51]。研究結果表明，apelin/APJ系統可能參與病理性視網膜新生血管生成[52, 53]。在apelin/APJ低表達的情況下，上調VEGF或促紅細胞生成素mRNA均不能使低氧誘導的視網膜異常新生血管增加[53]。這些研究結果表明，apelin/APJ系統是低氧誘導的新生血管發生先決條件。據此可以推斷，阻斷apelin/APJ系統能夠阻止異常血管的快速增長，而不影響正常血管的增長，理論上說這是一系列缺血性視網膜病變的一個很好的治療靶點。
2 Frizzled受體
Frizzled受體是Wnt信號通路重要的膜受體，它擁有7次跨膜結構，屬于GPCRs家族亞型之一[54]。Wnt信號通路是調控機體胚胎及器官發育的重要信號通路之一，在細胞增生、分化、極化、黏附和運動等生理過程中發揮重要作用[55, 56]。
Wnt信號通路異常與多種疾病有關，如腫瘤發生、先天畸形等[55, 57]。其中Norrin/Frizzled4通路是近年來被發現的調控視網膜血管生成的信號通路之一[58, 59]。Norrin蛋白由Müller細胞產生，當它與內皮細胞膜上的Frizzled4受體結合后，啟動經典Wnt信號通路，調控視網膜血管發育，其中包括內皮細胞增生、遷移、進入視網膜，以及動靜脈識別、定位等[58]。
目前已知的與該通路有關的視網膜疾病是家族性滲出性玻璃體視網膜病變[60]。部分該疾病患者存在編碼Frizzled4的基因突變，導致Frizzled4受體異常，使Wnt通路信號傳導不能正常進行，進而導致血管發育異常，最終致病[60]。
在非先天性視網膜疾病中，已有研究報道Wnt通路在人類DR和動物DR模型中被激活，且在DR動物模型中使用Wnt通路阻斷劑Dickkopf homolog 1能改善視網膜炎癥、血管滲出、新生血管生成等現象[61]。但Wnt通路參與DR進展具體機制有待進一步研究。
3 展望
DR是最常見的糖尿病慢性并發癥，防止DR發生、抑制DR進展、減輕視力損害等仍然面臨許多挑戰。GPCRs是重要的信號通路受體，明確相關的信號通路作用機制，對于了解DR發生、進展均大有益處。GPCRs與DR的確切關系需進一步進行研究探討，如血管緊張素受體與DR血管和神經病理損害的關系，趨化因子受體如何調節內皮細胞行為，Frizzled受體介導的Wnt通路參與DR發病的具體機制，以及是否有新的、未知的GPCRs參與DR發病及病程進展等等。
據ClinicTrials.gov網站登記顯示，有多項GPCRs在炎性疾病、血管性疾病方面的臨床試驗正在進行。法國University Hospital進行了一項有關不同亞型GPCRs在炎性疾病中的活躍度的研究，探索GPCRs作為生物標記在診斷和治療上的價值[ClinicalTrials.gov Identifier(序列號)：NCT00793676]。國內正在進行有關GPCRs激酶4基因多態性與坎地沙坦酯治療高血壓療效相關性的臨床研究(ClinicalTrials.gov序列號：NCT01629225)。這些臨床試驗表明，GPCRs在炎性疾病、血管性疾病方面的作用引起了廣泛關注。隨著對GPCRs與DR關系了解的加深，必將有更多以GPCRs為治療靶點的藥物應用于臨床，為DR患者帶來福音。
鳥苷酸結合蛋白(G蛋白)偶聯受體(GPCRs)是一類膜受體超家族，廣泛存在于從真菌到哺乳生物的所有生物體中，其結構特點是細胞膜內段都有G蛋白的結合位點，可通過與G蛋白偶聯向細胞內傳遞信號[1, 2]。當受到鈣離子、氨基酸、肽類、蛋白質等細胞外信號刺激時，GPCRs能夠偶聯不同的G蛋白，調節其活性，將細胞外信號傳至細胞內，行使多種生理和病理功能。幾乎所有的人類疾病都與GPCRs相關，因此，這一受體超家族一直被視為最好的藥物靶點[3-5]。目前已報道的參與糖尿病視網膜病變(DR)的GPCRs大多屬于視紫紅質類受體亞家族及卷曲蛋白(Frizzled)受體亞家族。現就這兩類GPCRs在DR中的研究進展進行綜述。
1 視紫紅質類受體亞家族
1.1 血管緊張素Ⅱ(ANGⅡ)受體(AGTR)
AGTR包括AGTR1和AGTR2，二者均為GPCRs，屬于視紫紅質樣受體亞家族[6]。ANGⅡ與這兩種受體結合發揮作用[7, 8]。考慮到ANGⅡ在新生血管生成中所起的作用，其對眼底新生血管性疾病，包括DR的潛在治療靶點已得到廣泛的研究。
血管緊張素原、ANGⅡ等在視網膜神經膠質細胞中均有表達[9, 10]。視網膜ANGⅡ通過結合AGTR1和AGTR2發揮作用，這兩類受體在眼內均有表達[11, 12]。AGTR1表達于星形膠質細胞、Müller細胞、血管內皮細胞、雙極細胞，而AGTR2僅在視網膜神經元及神經膠質細胞中表達[11]。此外，研究顯示，腎素、腎素原、ANGⅡ濃度在DR患者玻璃體中明顯上升[13]，并且與非增生型DR相比，增生型DR患者玻璃體樣本中血管緊張素原含量明顯升高[14]。這些結果說明DR患者眼內存在腎素血管緊張素系統(RAS)功能紊亂，且隨疾病的進展而加劇。作為RAS系統重要成分，血管緊張素受體參與DR進展的機制是多方面的。其一，研究結果表明，阻斷AGTR1可減輕血管基底膜的增厚[15, 16]，減少周細胞丟失[15]。由鏈脲霉素(STZ)誘導建立的糖尿病小鼠模型，2周后觀察到小鼠視網膜血流異常，給予AGTR1拮抗劑可改善視網膜血流，且治療作用呈劑量依賴性[17]。而AGTR1拮抗劑可減緩DR小鼠視網膜血管通透性增加的現象[18-20]。其二，AGTR1拮抗劑氯沙坦可改善DR視網膜血管中白細胞停滯現象、抑制細胞間黏附因子-1表達[21]，減少糖基化終末產物生成[22]，從而改善視網膜炎癥現象。其三，ANGⅡ促進血管內皮生長因子(VEGF)表達功能是通過其與AGTR1結合實現。DR小鼠動物模型中，早期即可觀察到VEGF水平上升[23]。阻斷腎素原或血管緊張素轉換酶可降低ANGⅡ濃度，從而減少眼內VEGF表達。而使用AGTR1拮抗劑亦可達到相同效果[12]。最后，AGTR1拮抗劑可改善DR神經元和膠質細胞功能異常等DR早期非血管病變。Bui等[24]利用視網膜電圖觀察STZ誘導的糖尿病小鼠，發現早期即存在桿細胞功能異常，而使用AGTR1拮抗劑治療可部分改善視桿細胞功能。
近年來，就血管緊張素受體藥物治療DR效果已進行了臨床試驗。由丹麥歐登塞大學牽頭在全球309個中心開展了一項關于AGTR1拮抗劑的前瞻性臨床試驗，糖尿病視網膜病變坎地沙坦酯試驗。該研究結果顯示，AGTR1拮抗劑坎地沙坦酯可顯著降低1型糖尿病患者發生DR的可能性，但無法減緩已并發DR的1型糖尿病患者的疾病進展[25]。在2型糖尿病患者中，對照組和實驗組入選者均為輕中度DR，其中，坎地沙坦酯治療組中發展為重度DR患者的比例較對照組減少34%，且兩組間不良事件發生率比較，差異無統計學意義，提示坎地沙坦酯可減緩2型糖尿病輕中度DR進展[26]。
1.2 趨化因子受體
趨化因子是一系列結構相似、具有控制細胞定向遷移功能的細胞因子，其功能是由趨化因子受體所介導的[4]。趨化因子受體屬GPCRs視紫紅質樣受體亞家族[27]。
趨化因子的基本功能是對具有相應趨化因子受體的細胞定向趨化[4, 27]。免疫細胞在體液和組織間穿行過程中，趨化因子控制著滲出細胞的選擇性以及被選擇細胞的穩固黏附性[4, 27]。Adamis[28]發現，DR早期視網膜毛細血管內白細胞黏附增加，認為炎癥因素中的CXC趨化因子在DR發病中起重要作用，趨化因子誘導白細胞黏附，并通過內皮細胞屏障進入視網膜，導致炎癥發生，促進DR的進展。趨化因子具有除調節免疫趨化以外的其他功能，如CXCR亞家族在血管發生方面受到了較大的關注[29]。在CXC類趨化因子中，就其CXC的N-端是否存在Glu-Leu-Arg(ELR)序列將之分為2個亞類，即ELR+ CXC和ELR- CXC[29]。其中，ELR+ CXC類趨化因子具有促血管生成作用，能趨化培養的內皮細胞定向移動，并能提升家兔角膜新生血管的數量，這類因子有白細胞介素(IL)-8、MGSA等[30]；而ELR- CXC類趨化因子具有抑制血管生成作用，如γ干擾素誘導蛋白10(IP-10)、γ干擾素誘導單核因子、血小板因子4，它們在體外趨化試驗中能夠拮抗ELR+ CXC類趨化因子對內皮細胞的趨化作用，抑制ELR+ CXC類趨化因子的促家兔角膜血管生成作用[30]。在DR中，已觀察到趨化因子IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12、IL-22、IP-10水平均有升高[31]。因此，我們認為，趨化因子促血管生成的功能可能在DR新生血管生成中亦具有重要作用。
1.3 其他視紫紅質樣受體
內源性大麻素通過受體依賴性和非依賴性途徑經一系列細胞內信號傳導通路，可發揮多種重要的心血管效應，如舒張血管、降低血壓和抑制心肌收縮等[32]。它還參與抗炎、保護內皮細胞過程[33]。近年來有研究結果表明，內源性大麻素在糖尿病及其相關并發癥中具有重要作用[34-36]。內源性大麻素相關受體為GPCRs，包括大麻素受體(CB)1(CB1)和CB2。CB1受體蛋白由CB1基因(CNR1)編碼。有學者研究了CNR1基因G1359A多態性與2型糖尿病的關系，發現并發DR者與無DR者之間CNR1基因G1359A多態性存在顯著性差異[37]。高糖條件下視網膜色素上皮細胞膜CB1受體表達上調，并引起該細胞凋亡[38]。動物模型研究結果表明，CB1受體拮抗劑可保護視網膜細胞，避免其死亡[39]。
低氧條件下，視網膜神經節細胞可分泌VEGF，促進DR的發展[40]。研究結果表明，位于視網膜神經節細胞膜上的GPCRs亞型GPR91在其中扮演重要角色[40-42]。具體機制可能是通過抑制ERK1/2通路和MAPK通路，調節高糖誘導下該細胞釋放VEGF[43]。這些研究結果提示，GPR91可能是DR的一個很有價值的潛在治療靶點[44]。
GPR109A是另一種近年來進入研究者視野的GPCRs。小鼠和人類視網膜色素上皮細胞均表達GPR109A，且GPR109A水平在DR小鼠模型及人眼標本中均上調[45, 46]。研究結果表明，在腫瘤壞死因子-α的刺激下，GPR109A表達增加[45]。GPR109A具有抗炎作用[47, 48]，而炎癥反應是DR病理進程的重要方面，GPR109A及其配體β-羥丁酸在糖尿病時均上調表達，可能是機體對抗炎癥反應的一種表現。因此，GPR109A可能成為DR的另一個治療靶點[45]。
APJ受體與其內源性配體apelin結合，可以發揮內皮依賴性的舒血管、降血壓、增強心肌收縮力等生理作用[49, 50]。APJ和apelin廣泛分布于人和鼠的多種組織器官[51]。研究結果表明，apelin/APJ系統可能參與病理性視網膜新生血管生成[52, 53]。在apelin/APJ低表達的情況下，上調VEGF或促紅細胞生成素mRNA均不能使低氧誘導的視網膜異常新生血管增加[53]。這些研究結果表明，apelin/APJ系統是低氧誘導的新生血管發生先決條件。據此可以推斷，阻斷apelin/APJ系統能夠阻止異常血管的快速增長，而不影響正常血管的增長，理論上說這是一系列缺血性視網膜病變的一個很好的治療靶點。
2 Frizzled受體
Frizzled受體是Wnt信號通路重要的膜受體，它擁有7次跨膜結構，屬于GPCRs家族亞型之一[54]。Wnt信號通路是調控機體胚胎及器官發育的重要信號通路之一，在細胞增生、分化、極化、黏附和運動等生理過程中發揮重要作用[55, 56]。
Wnt信號通路異常與多種疾病有關，如腫瘤發生、先天畸形等[55, 57]。其中Norrin/Frizzled4通路是近年來被發現的調控視網膜血管生成的信號通路之一[58, 59]。Norrin蛋白由Müller細胞產生，當它與內皮細胞膜上的Frizzled4受體結合后，啟動經典Wnt信號通路，調控視網膜血管發育，其中包括內皮細胞增生、遷移、進入視網膜，以及動靜脈識別、定位等[58]。
目前已知的與該通路有關的視網膜疾病是家族性滲出性玻璃體視網膜病變[60]。部分該疾病患者存在編碼Frizzled4的基因突變，導致Frizzled4受體異常，使Wnt通路信號傳導不能正常進行，進而導致血管發育異常，最終致病[60]。
在非先天性視網膜疾病中，已有研究報道Wnt通路在人類DR和動物DR模型中被激活，且在DR動物模型中使用Wnt通路阻斷劑Dickkopf homolog 1能改善視網膜炎癥、血管滲出、新生血管生成等現象[61]。但Wnt通路參與DR進展具體機制有待進一步研究。
3 展望
DR是最常見的糖尿病慢性并發癥，防止DR發生、抑制DR進展、減輕視力損害等仍然面臨許多挑戰。GPCRs是重要的信號通路受體，明確相關的信號通路作用機制，對于了解DR發生、進展均大有益處。GPCRs與DR的確切關系需進一步進行研究探討，如血管緊張素受體與DR血管和神經病理損害的關系，趨化因子受體如何調節內皮細胞行為，Frizzled受體介導的Wnt通路參與DR發病的具體機制，以及是否有新的、未知的GPCRs參與DR發病及病程進展等等。
據ClinicTrials.gov網站登記顯示，有多項GPCRs在炎性疾病、血管性疾病方面的臨床試驗正在進行。法國University Hospital進行了一項有關不同亞型GPCRs在炎性疾病中的活躍度的研究，探索GPCRs作為生物標記在診斷和治療上的價值[ClinicalTrials.gov Identifier(序列號)：NCT00793676]。國內正在進行有關GPCRs激酶4基因多態性與坎地沙坦酯治療高血壓療效相關性的臨床研究(ClinicalTrials.gov序列號：NCT01629225)。這些臨床試驗表明，GPCRs在炎性疾病、血管性疾病方面的作用引起了廣泛關注。隨著對GPCRs與DR關系了解的加深，必將有更多以GPCRs為治療靶點的藥物應用于臨床，為DR患者帶來福音。