糖尿病性視網膜病變（DR）是2型糖尿病（T2DM）患者最常見的并發癥之一，是近年來成年人致盲的主要眼部疾病。目前，胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）類藥物因其優良的降糖、降脂、降壓及心血管獲益效果，已成為治療糖尿病的主要藥物。大量研究表明，GLP-1RA類藥物在治療糖尿病的同時，可以通過多種途徑保護眼底微血管及神經，但也有研究發現，以司美格魯肽為代表的GLP-1RA類藥物可能會導致DR的進展。因此，對重度非增生型DR及增生型DR患者還是應當謹慎使用GLP-1RA類藥物。不論T2DM患者是否合并DR，使用GLP-1RA類藥物后應定期監測眼底視網膜情況，當DR發生和發展時及時采取應對措施。糖尿病患者使用GLP-1RA類藥物的收益是有目共睹的，科學合理用藥，防止DR的發生及進展，可以更好地造福DR患者。
據國際糖尿病聯盟2021年糖尿病患病情況最新統計結果顯示，我國糖尿病患者數量超過1.4億，位居世界第一[1]。糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病患者不容忽視的遠期并發癥，據統計約34.6%的糖尿病患者患有DR，其中2型糖尿病（T2DM）患者的DR終生患病風險為50%～60%，而DR也是近年來成年人致盲的主要眼科疾病[2-3]。高血糖是DR發生和發展的主要病因，將血糖控制至理想范圍是防治DR的關鍵。此外，不少糖尿病患者全身情況不佳，常合并血壓、血脂的異常，這些是導致DR發生及進展的重要危險因素。因此，DR的防治需同時兼顧控制血糖、血脂和血壓等多方面，對多重危險因素進行綜合管理。
胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體（GLP-1R）激動劑（GLP-1RA）類藥物為目前熱門的新型降糖藥物，由于它可高效降低血糖，控制血壓血脂，同時減輕體重并減少心血管不良事件的發生，受到了許多內分泌科醫師及糖尿病患者的青睞[4]。《中國成人2型糖尿病合并心腎疾病患者降糖藥物臨床應用專家共識》及美國糖尿病學會《心血管疾病和風險管理：糖尿病醫療保健標準（2022）》均推薦合并心血管高危因素的T2DM患者使用GLP-1RA類藥物[5-6]。隨著GLP-1RA類藥物在臨床上的廣泛使用，我們可以明確GLP-1RA類藥物在全身及眼部的獲益，但GLP-1RA類藥物可能導致DR的早期進展[7]。現就GLP-1RA類藥物在眼部的可能作用及機制作一綜述，探索GLP-1RA類藥物在治療T2DM時對眼部可能產生的影響，了解GLP-1RA類藥物對DR的防治作用。
1 GLP-1RA的作用機理
GLP-1是一種腸源性促胰島素激動劑，GLP-1R分布于人體胰腺（α、β和δ細胞）、胃腸消化道、心肺和中樞神經系統等部位，廣泛分布的受體決定了GLP-1生理作用的多樣性。GLP-1通過靶向作用于胰島α、胰島β細胞，抑制胰高血糖素釋放，同時刺激胰島素分泌從而降低血糖[8]；通過作用于下丘腦抑制食欲中樞，延遲胃排空，減少攝入從而降低餐后血糖；長期用藥還可以降低血脂，減輕體重[9]。此外，GLP-1穿過血腦屏障可以對中樞神經發揮保護作用，一定程度上減少神經細胞凋亡[10]。人們通過對GLP-1的結構和組成進行修飾后，得到了各種GLP-1RA類藥物，過去GLP-1RA類藥物以日制劑為主，如艾塞那肽、利拉魯肽，主要通過延遲胃排空來降低餐后血糖。現隨著GLP-1RA類藥物的不斷更新，其半衰期不斷延長，以度拉糖肽、司美格魯肽為代表的周制劑問世，更好地通過增加胰島素生成、抑制胰高血糖素生成來降低餐后血糖和空腹血糖[11]。司美格魯肽是最新的GLP-1RA類藥物，它于2021年4月正式在中國上市，目前已成為許多T2DM患者的首選藥物[12]。
2 GLP-1RA類藥物對DR的防治作用
2.1 GLP-1RA類藥物對DR危險因素的影響
2.1.1 改善血糖
血糖升高被認為是DR發生的重要危險因素，高血糖導致微循環血液瘀滯，視網膜血管周圍細胞缺氧，觸發多元醇異常代謝通路、自由基和晚期糖基化終產物堆積、氧化應激等多種機制損害視網膜微血管。研究表明，糖化血紅蛋白（HbA1c）每增加1%，DR的發生風險增加35%，由DR導致視力下降的患者比例增加25%，視力喪失的患者比例增加15%[13]。事實上，大多數T2DM患者血糖控制情況不理想，據統計僅53%的患者能達到HbA1c＜7.0%的控制目標[14]。
GLP-1RA類藥物的降糖效果顯著，無論單獨用藥還是聯合用藥均有較好的控制血糖的效果。在全球多中心大型臨床試驗中，將司美格魯肽與甘精胰島素、西格列汀、艾塞那肽微球、度拉糖肽、卡格列凈及利拉魯肽等多種降糖藥物比較，結果證明司美格魯肽可以更有效地降低患者血糖水平，給患者帶來更大獲益[15-20]。在以中國T2DM患者為研究對象的臨床試驗中，司美格魯肽治療可以使患者HbA1c降幅達1.8%，使86.1%的患者達到HbA1c＜7.0%的血糖控制目標[20]。GLP-1RA類藥物的降糖表現為葡萄糖濃度依賴型降糖，無論T2DM患者是高基線的HbA1c或是接近于正常的HbA1c，均表現為按需降低HbA1c，降低低血糖的概率。
2.1.2 降低血壓
視網膜血管作為循環終末血管，對血壓變化非常敏感。高血壓本身是導致視網膜疾病發生的一個獨立危險因素，T2DM患者合并高血壓時可以加速DR的發生及發展。高血壓導致的高灌注損傷血管內皮細胞，通過氧化應激、炎癥反應、腎素-血管緊張素系統的激活等途徑破壞血視網膜屏障（BRB），損害視網膜微循環的同時損害視網膜神經纖維層[21]。在患有高血壓的T2DM患者中，嚴格控制血壓可以延緩DR的進展和視敏度的惡化。研究報道，收縮壓每增加10 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），可以導致DR發生風險增加約10%[22]。
在高血壓的小鼠模型實驗和糖尿病患者的臨床試驗中，均觀察到了GLP-1RA類藥物的降壓作用。小鼠模型研究表明，GLP-1RA類藥物可以通過促進心房心肌細胞分泌心房鈉肽、降低血管緊張素Ⅱ濃度等方式降低T2DM患者的血壓[23-24]。利拉魯肽和度拉糖肽的臨床試驗顯示，1.2、1.8 mg/d單獨的利拉魯肽治療可使T2DM患者收縮壓分別降低約2.1 mm Hg、3.6 mm Hg，每周1次0.75 mg、1.50 mg單獨的度拉糖肽治療可使T2DM患者收縮壓分別降低約1.9、2.6 mm Hg[25]。司美格魯肽的臨床試驗顯示，每周1次1.0 mg的司美格魯肽可使T2DM患者收縮壓下降達4.7 mm Hg，具有明確的心血管獲益[19]。
2.1.3 調控血脂
糖尿病患者大多都伴有血脂異常，高脂狀態下血液的黏滯度增加、血流速度減慢，加重T2DM患者視網膜組織的缺血缺氧，更容易形成微血栓。美國威斯康星州的DR流行病學研究發現，DR與總膽固醇和三酰甘油水平密切相關，DR發生早期的硬性滲出即為發生在視網膜外叢狀層的脂蛋白滲出，和血清膽固醇之間具有一定相關性[26]。糖尿病黃斑水腫的發生同樣也被觀察到與血脂升高相關[27-28]。近年來，越來越多的證據表明非傳統血脂指標（例如載脂蛋白A和B）異常是比總膽固醇和三酰甘油水平更強的DR風險標志[29-30]。
GLP-1RA類藥物的減脂效應已得到臨床驗證，主要通過作用于下丘腦的食欲中樞，延緩胃排空，達到減少食物攝入的作用，從而降低總膽固醇、低密度脂蛋白和三酰甘油，降低血液中游離脂肪酸水平，減少脂肪并調節脂肪重新分布。馬玉梅等[31]建立糖尿病大鼠模型，證明在利拉魯肽治療后，大鼠的血清總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白-膽固醇等指標均明顯下降。在接受標準他汀類藥物治療的新發糖尿病患者中，利拉魯肽聯合二甲雙胍治療可以改善血脂水平及分布[32]。在血糖控制相當的條件下，利拉魯肽（1.2 mg/d）相比二甲雙胍（1.5 g/d）有更好的調脂作用，同時在利拉魯肽（1.8 mg/d）單藥與利拉魯肽（1.2 mg/d）聯合二甲雙胍（1.5 g/d）雙藥的比較中利拉魯肽單藥表現出更好的調脂作用[33]。司美格魯肽除了強效降糖外還可以改善血脂。此外，超重是DR的潛在危險因素，GLP-1RA類藥物還有一定程度的減重效應，GLP-1RA類藥物可使T2DM患者體重下降2.9～4.3 kg，體重指數下降1.10 kg/m2[34]。
2.2 GLP-1RA類藥物對眼底的保護作用
通過建立糖尿病小鼠模型，予小鼠利拉魯肽滴眼2 h后行視網膜組織免疫組織化學染色檢測，證明利拉魯肽局部給藥可以到達視網膜，并可以預防膠質細胞的機化和凋亡，表現出與皮下給藥相同水平的預防DR的作用[35]。但是藥物的局部使用并不能通過體循環改善全身狀況，進而發揮眼底保護作用，這表明GLP-1RA類藥物可能對視網膜有直接的作用，推測與激活視網膜內GLP-1R有關[36-37]。
2.2.1 保護眼底微血管
DR的病理特征表現為BRB的破壞以及隨后發生的視網膜血管滲漏。BRB是維持視網膜正常生理功能的特殊結構，其內屏障由視網膜毛細血管內皮細胞及其連接組成，外屏障由視網膜色素上皮（RPE）細胞及其連接組成。
研究表明，高血糖、高血脂和高血壓均可直接損傷視網膜內皮細胞，導致內屏障的破壞，且異常的代謝環境導致組織缺血缺氧，隨之而來的氧化應激及炎癥反應將進一步破壞BRB。Gon?alves等[38]通過缺血再灌注誘導大鼠BRB破壞模型，證明GLP-1RA類藥物可以通過抑制小膠質細胞活化降低炎癥反應，從而保護BRB。Fan等[39]對T2DM大鼠行玻璃體腔注射GLP-1RA類藥物，視網膜內GLP-1R激活，從而抑制胎盤生長因子及細胞間黏附分子-1的過度表達，穩定血管內皮細胞間的緊密連接蛋白，維持BRB內屏障的完整性。Wei等[40]研究表明，GLP-1RA類藥物對視網膜的保護作用可能通過GLP-1R -Rho GTP酶（RHO）/Rho激酶（ROCK）-磷酸化肌球蛋白輕鏈（p-MLC）信號通路實現，高葡萄糖增加DR小鼠視網膜中RHO/ROCK信號通路的活性，表現為ROCK和p-MLC蛋白的上調，導致血管通透性增加，屏障功能減弱，而在實驗者GLP-1RA類藥物的處理下，兩種蛋白質下調。證明GLP-1RA可能是通過抑制ROCK和p-MLC的上調從而發揮對DR小鼠內屏障的潛在保護作用。
RPE是BRB外屏障的主要組成部分，同時也是重要的視覺感受器。Hernández等[35]采用蛋白免疫印跡法和免疫組織化學染色等手段研究發現，糖尿病患者與非糖尿病患者視網膜組織中有GLP-1R的表達，主要表達于RPE細胞，GLP-1R的信使RNA在糖尿病患者和正常人之間沒有明顯差異，但GLP-1的信使RNA在糖尿病患者中的表達明顯低于正常人。這表明GLP-1RA類藥物或許可以阻止糖尿病患者眼部RPE的凋亡，從而阻止BRB外屏障的破壞，防止視力下降。
2.2.2 保護眼底視神經
盡管傳統上DR被視為微血管疾病，但DR早期往往無明顯微血管異常表現，視網膜電圖檢查中振蕩電位的降低是糖尿病患者視網膜功能的第一個可測量的變化[41]。目前，視網膜神經退行性病變是DR發病機制中的早期事件已被廣泛認可。
視神經對缺血缺氧非常敏感，DR的早期即可出現視神經的病變。GLP-1RA類藥物可以通過改善全身血糖、血壓、血脂，進而改善眼部微血管狀態，改善視神經的缺血缺氧抑制氧化應激、炎癥和神經細胞凋亡[42-43]；也可以直接通過血腦屏障，進入中樞神經系統與GLP-1R結合減緩神經細胞的凋亡，發揮視神經保護作用[44]。
細胞外谷氨酸堆積是DR神經退行性變的重要致病因素，糖尿病導致Müller細胞的谷氨酸/天冬氨酸轉運蛋白（GLAST）功能下調，導致谷氨酸積累，而GLP-1RA類藥物可以消除GLAST功能的下調，阻止谷氨酸積累，從而降低其對視網膜神經細胞的興奮性毒性[35]。存在于腦部的GLP-1R參與神經突觸傳遞和細胞凋亡，其過度表達可增強神經保護作用，缺乏則會增加神經氧化應激和變性凋亡的機會，糖尿病患者內源性GLP-1含量低，經血腦屏障到進入中樞神經系統的GLP-1也相應降低，神經氧化應激及變性凋亡機會增加。GLP-1RA類藥物對帕金森病和阿爾茨海默病患者已明確有一定程度的神經保護作用，與此同時，司美格魯肽具有提高神經退行性疾病患者的認知能力和營養神經的作用也被報道[45]，推測GLP-1RA類藥物在糖尿病患者中可能也有一定程度的視神經保護作用。張茸等[46]通過大鼠視神經鉗夾模型的實驗，證明玻璃體腔注射GLP-1類藥物可以有效提高視網膜神經節細胞的存活率。GLP-1R目前被認為是探索具有更好的神經保護的有效靶點，GLP-1RA類藥物在中樞神經系統的運用逐漸受到關注，但GLP-1RA類藥物能否通過血腦屏障仍待考證，其更深層的作用機制尚不明確。
3 GLP-1RA類藥物對DR作用的爭議及循證依據
盡管GLP-1RA類藥物對DR有如上許多益處，目前臨床已大量運用于T2DM患者。但在其治療糖尿病時，對于DR的獲益還存在爭議。在臨床運用中，GLP-1RA類藥物被觀察到有加重DR進程的可能，尤其是療效最為顯著的司美格魯肽，在司美格魯肽的說明書中DR被列為嚴重不良反應，并寫入安全用藥的注意事項。
3.1 GLP-1RA類藥物臨床試驗研究結果
目前已有多項關于GLP-1RA類藥物的國際多中心大型臨床試驗完成，獲得了大量有或無DR的糖尿病患者的眼部資料。在納入3 297例T2DM患者的臨床試驗中，司美格魯肽表現出明確的心血管及腎臟保護作用，但對于同是糖尿病微血管并發癥的DR，司美格魯肽不僅沒有表現出對視網膜微血管的保護作用，還被觀察到了更高的DR發生率。司美格魯肽治療組DR發生率顯著高于安慰劑組，這提示使用司美格魯肽有早期加速DR的可能性[7]。此外，對4項主要的GLP-1RA類藥物的臨床研究進行meta分析也顯示GLP-1RA類藥物的使用與DR進展有關[47-48]。但以上臨床研究都存在一定的局限性，其主要研究終點為心血管結局，DR沒有作為研究終點，在研究過程中可能存在基線不統一或漏報的現象，因此GLP-1RA類藥物導致DR風險增加的結論仍存在爭議。
此外，有多個研究表明GLP-1RA類藥物的使用并不會導致DR的進展，甚至與DR發病風險降低有關。在其余臨床研究中，并沒有觀察到DR不良事件的增加[17]。在英國1項關于DR和不同降糖藥物的相關性研究中，對比使用GLP-1RA類藥物與使用2種或2種以上口服降糖藥物，發現使用GLP-1RA類藥物并不會增加DR的發生風險；對比使用GLP-1RA類藥物與使用胰島素，發現GLP-1RA類藥物與DR發病風險降低有關[49]。在國內1項以非增生型DR患者為研究對象的試驗中，對比使用利拉魯肽與使用常規降糖方式，發現使用利拉魯肽可以延緩DR的進展[50]。
現有1項為期5年的關于司美格魯肽的大型臨床試驗（NCT03811561）正在進行，預計納入1 500例T2DM患者，計劃于2027年完成，期待屆時能更好地明確GLP-1RA類藥物對DR的作用[51]。
3.2 強效降糖對DR的影響
DR可隨著血糖的快速下降而惡化，這在既往胰島素治療、妊娠和減肥手術中都有報道。GLP-1RA類藥物治療可顯著改善T2DM患者的血糖，降低HbA1c。165例T2DM患者接受艾塞那肽治療超過6個月，30%的患者出現DR進展，其中96%的患者HbA1c下降，且隨著HbA1c的降低，DR進展的患者比例增高；但在此后約1.2年的持續治療隨訪中，80%的患者DR狀態趨于改善或穩定[53-54]。研究者發現GLP-1RA類藥物的治療可能暫時性增加DR的發生風險，風險增加的時間間隔對應于患者HbA1c下降最大的時間段[55]。GLP-1RA類藥物的降糖作用表現為快速顯著降低血糖至正常范圍，是胰島素降糖外的另一種快速降糖方式，與胰島素降糖不同的是，GLP-1RA類藥物降糖表現為血糖依賴性降糖，即發生低血糖概率小，但血糖越高的患者在治療中血糖下降幅度越大。
目前血糖快速下降導致DR早期惡化的機制尚未完全明確，主要有以下解釋，滲透壓理論，即葡萄糖是一種滲透活性分子，血糖快速下降導致血管內滲透壓迅速降低，進而發生血管滲漏、出血[56]。低氧環境下嚴格的血糖控制可能導致血管內皮生長因子（VEGF）表達上調，在人體和牛視網膜細胞的一系列體外實驗中，缺氧和葡萄糖的缺乏導致VEGF的表達顯著上調，而缺氧和過量葡萄糖的結合導致VEGF表達下調[57]。血糖快速下降可導致胰島素樣生長因子-1（IGF-1）升高，與視網膜微血管上的IGF-1受體作用生成VEGF誘導新血管形成，進而DR惡化[58]。Casson等[59]通過大鼠實驗研究低血糖與缺血性視網膜病變之間的關系，發現血糖水平降低或低血糖可導致玻璃體葡萄糖濃度顯著降低，從而加重缺血性視網膜損傷。
3.3 GLP-1RA類藥物不良事件信號挖掘
基于美國食品藥品管理局不良事件報告系統數據庫的司美格魯肽相關報告挖掘不良事件，經報告比值法檢測得到的不良反應中，視網膜疾病是排名第2位的不良反應，這提示服用司美格魯肽這一行為與DR的發生有一定關聯[12, 52]。
3.4 其他證據
研究表明，人體內GLP-1的水平與DR的發生和發展有密切關系， GLP-1水平下降是DR發病的獨立危險因素，空腹血清GLP-1水平可能是T2DM患者合并DR的預測指標[60]。高血糖會使得胰島β細胞表面的GLP-1R功能下調，導致高血糖和低GLP-1的惡性循環，應用GLP-1RA類藥物是目前治療T2DM的新手段[61]。
GLP-1RA類藥物在明確可以改善DR危險因素、保護眼底神經血管的情況下，也可能導致DR進展，分析原因主要有以下幾點：（1）血糖快速下降可導致DR的早期進展。但事實上，DR的發展是一個進行性過程，GLP-1RA類藥物的持續治療，及長期有效的血糖控制可延緩DR的進展。（2）現有的臨床試驗受觀察時間局限，并大多以心血管結局為主要研究終點，關于DR的研究可能存在混雜因素，并不能完全明確其關于DR的作用。（3）考慮到人視網膜細胞中有GLP-1R的表達，不能排除GLP-1RA類藥物對視網膜的直接作用。其對眼部的作用機制還有待繼續研究。
4 小結與展望
綜上，大量臨床前研究表明，GLP-1RA類藥物對DR有強大且多重的保護作用，但多個大型臨床試驗及數據挖掘分析提示，其關于DR的保護作用尚存在爭議。因此，在GLP-1RA類藥物與DR之間相關研究完善之前，對重度非增生型DR及增生型DR患者還是應當謹慎使用GLP-1RA類藥物，特別是降糖效果顯著的司美格魯肽。建議不論T2DM患者是否合并DR，使用GLP-1RA類藥物后應定期監測眼底視網膜情況，當DR發生或進展時及時采取應對措施。糖尿病患者使用GLP-1RA類藥物的收益是有目共睹的，科學合理用藥，防止DR的發生及進展，可以更好地造福DR患者。
據國際糖尿病聯盟2021年糖尿病患病情況最新統計結果顯示，我國糖尿病患者數量超過1.4億，位居世界第一[1]。糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病患者不容忽視的遠期并發癥，據統計約34.6%的糖尿病患者患有DR，其中2型糖尿病（T2DM）患者的DR終生患病風險為50%～60%，而DR也是近年來成年人致盲的主要眼科疾病[2-3]。高血糖是DR發生和發展的主要病因，將血糖控制至理想范圍是防治DR的關鍵。此外，不少糖尿病患者全身情況不佳，常合并血壓、血脂的異常，這些是導致DR發生及進展的重要危險因素。因此，DR的防治需同時兼顧控制血糖、血脂和血壓等多方面，對多重危險因素進行綜合管理。
胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體（GLP-1R）激動劑（GLP-1RA）類藥物為目前熱門的新型降糖藥物，由于它可高效降低血糖，控制血壓血脂，同時減輕體重并減少心血管不良事件的發生，受到了許多內分泌科醫師及糖尿病患者的青睞[4]。《中國成人2型糖尿病合并心腎疾病患者降糖藥物臨床應用專家共識》及美國糖尿病學會《心血管疾病和風險管理：糖尿病醫療保健標準（2022）》均推薦合并心血管高危因素的T2DM患者使用GLP-1RA類藥物[5-6]。隨著GLP-1RA類藥物在臨床上的廣泛使用，我們可以明確GLP-1RA類藥物在全身及眼部的獲益，但GLP-1RA類藥物可能導致DR的早期進展[7]。現就GLP-1RA類藥物在眼部的可能作用及機制作一綜述，探索GLP-1RA類藥物在治療T2DM時對眼部可能產生的影響，了解GLP-1RA類藥物對DR的防治作用。
1 GLP-1RA的作用機理
GLP-1是一種腸源性促胰島素激動劑，GLP-1R分布于人體胰腺（α、β和δ細胞）、胃腸消化道、心肺和中樞神經系統等部位，廣泛分布的受體決定了GLP-1生理作用的多樣性。GLP-1通過靶向作用于胰島α、胰島β細胞，抑制胰高血糖素釋放，同時刺激胰島素分泌從而降低血糖[8]；通過作用于下丘腦抑制食欲中樞，延遲胃排空，減少攝入從而降低餐后血糖；長期用藥還可以降低血脂，減輕體重[9]。此外，GLP-1穿過血腦屏障可以對中樞神經發揮保護作用，一定程度上減少神經細胞凋亡[10]。人們通過對GLP-1的結構和組成進行修飾后，得到了各種GLP-1RA類藥物，過去GLP-1RA類藥物以日制劑為主，如艾塞那肽、利拉魯肽，主要通過延遲胃排空來降低餐后血糖。現隨著GLP-1RA類藥物的不斷更新，其半衰期不斷延長，以度拉糖肽、司美格魯肽為代表的周制劑問世，更好地通過增加胰島素生成、抑制胰高血糖素生成來降低餐后血糖和空腹血糖[11]。司美格魯肽是最新的GLP-1RA類藥物，它于2021年4月正式在中國上市，目前已成為許多T2DM患者的首選藥物[12]。
2 GLP-1RA類藥物對DR的防治作用
2.1 GLP-1RA類藥物對DR危險因素的影響
2.1.1 改善血糖
血糖升高被認為是DR發生的重要危險因素，高血糖導致微循環血液瘀滯，視網膜血管周圍細胞缺氧，觸發多元醇異常代謝通路、自由基和晚期糖基化終產物堆積、氧化應激等多種機制損害視網膜微血管。研究表明，糖化血紅蛋白（HbA1c）每增加1%，DR的發生風險增加35%，由DR導致視力下降的患者比例增加25%，視力喪失的患者比例增加15%[13]。事實上，大多數T2DM患者血糖控制情況不理想，據統計僅53%的患者能達到HbA1c＜7.0%的控制目標[14]。
GLP-1RA類藥物的降糖效果顯著，無論單獨用藥還是聯合用藥均有較好的控制血糖的效果。在全球多中心大型臨床試驗中，將司美格魯肽與甘精胰島素、西格列汀、艾塞那肽微球、度拉糖肽、卡格列凈及利拉魯肽等多種降糖藥物比較，結果證明司美格魯肽可以更有效地降低患者血糖水平，給患者帶來更大獲益[15-20]。在以中國T2DM患者為研究對象的臨床試驗中，司美格魯肽治療可以使患者HbA1c降幅達1.8%，使86.1%的患者達到HbA1c＜7.0%的血糖控制目標[20]。GLP-1RA類藥物的降糖表現為葡萄糖濃度依賴型降糖，無論T2DM患者是高基線的HbA1c或是接近于正常的HbA1c，均表現為按需降低HbA1c，降低低血糖的概率。
2.1.2 降低血壓
視網膜血管作為循環終末血管，對血壓變化非常敏感。高血壓本身是導致視網膜疾病發生的一個獨立危險因素，T2DM患者合并高血壓時可以加速DR的發生及發展。高血壓導致的高灌注損傷血管內皮細胞，通過氧化應激、炎癥反應、腎素-血管緊張素系統的激活等途徑破壞血視網膜屏障（BRB），損害視網膜微循環的同時損害視網膜神經纖維層[21]。在患有高血壓的T2DM患者中，嚴格控制血壓可以延緩DR的進展和視敏度的惡化。研究報道，收縮壓每增加10 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），可以導致DR發生風險增加約10%[22]。
在高血壓的小鼠模型實驗和糖尿病患者的臨床試驗中，均觀察到了GLP-1RA類藥物的降壓作用。小鼠模型研究表明，GLP-1RA類藥物可以通過促進心房心肌細胞分泌心房鈉肽、降低血管緊張素Ⅱ濃度等方式降低T2DM患者的血壓[23-24]。利拉魯肽和度拉糖肽的臨床試驗顯示，1.2、1.8 mg/d單獨的利拉魯肽治療可使T2DM患者收縮壓分別降低約2.1 mm Hg、3.6 mm Hg，每周1次0.75 mg、1.50 mg單獨的度拉糖肽治療可使T2DM患者收縮壓分別降低約1.9、2.6 mm Hg[25]。司美格魯肽的臨床試驗顯示，每周1次1.0 mg的司美格魯肽可使T2DM患者收縮壓下降達4.7 mm Hg，具有明確的心血管獲益[19]。
2.1.3 調控血脂
糖尿病患者大多都伴有血脂異常，高脂狀態下血液的黏滯度增加、血流速度減慢，加重T2DM患者視網膜組織的缺血缺氧，更容易形成微血栓。美國威斯康星州的DR流行病學研究發現，DR與總膽固醇和三酰甘油水平密切相關，DR發生早期的硬性滲出即為發生在視網膜外叢狀層的脂蛋白滲出，和血清膽固醇之間具有一定相關性[26]。糖尿病黃斑水腫的發生同樣也被觀察到與血脂升高相關[27-28]。近年來，越來越多的證據表明非傳統血脂指標（例如載脂蛋白A和B）異常是比總膽固醇和三酰甘油水平更強的DR風險標志[29-30]。
GLP-1RA類藥物的減脂效應已得到臨床驗證，主要通過作用于下丘腦的食欲中樞，延緩胃排空，達到減少食物攝入的作用，從而降低總膽固醇、低密度脂蛋白和三酰甘油，降低血液中游離脂肪酸水平，減少脂肪并調節脂肪重新分布。馬玉梅等[31]建立糖尿病大鼠模型，證明在利拉魯肽治療后，大鼠的血清總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白-膽固醇等指標均明顯下降。在接受標準他汀類藥物治療的新發糖尿病患者中，利拉魯肽聯合二甲雙胍治療可以改善血脂水平及分布[32]。在血糖控制相當的條件下，利拉魯肽（1.2 mg/d）相比二甲雙胍（1.5 g/d）有更好的調脂作用，同時在利拉魯肽（1.8 mg/d）單藥與利拉魯肽（1.2 mg/d）聯合二甲雙胍（1.5 g/d）雙藥的比較中利拉魯肽單藥表現出更好的調脂作用[33]。司美格魯肽除了強效降糖外還可以改善血脂。此外，超重是DR的潛在危險因素，GLP-1RA類藥物還有一定程度的減重效應，GLP-1RA類藥物可使T2DM患者體重下降2.9～4.3 kg，體重指數下降1.10 kg/m2[34]。
2.2 GLP-1RA類藥物對眼底的保護作用
通過建立糖尿病小鼠模型，予小鼠利拉魯肽滴眼2 h后行視網膜組織免疫組織化學染色檢測，證明利拉魯肽局部給藥可以到達視網膜，并可以預防膠質細胞的機化和凋亡，表現出與皮下給藥相同水平的預防DR的作用[35]。但是藥物的局部使用并不能通過體循環改善全身狀況，進而發揮眼底保護作用，這表明GLP-1RA類藥物可能對視網膜有直接的作用，推測與激活視網膜內GLP-1R有關[36-37]。
2.2.1 保護眼底微血管
DR的病理特征表現為BRB的破壞以及隨后發生的視網膜血管滲漏。BRB是維持視網膜正常生理功能的特殊結構，其內屏障由視網膜毛細血管內皮細胞及其連接組成，外屏障由視網膜色素上皮（RPE）細胞及其連接組成。
研究表明，高血糖、高血脂和高血壓均可直接損傷視網膜內皮細胞，導致內屏障的破壞，且異常的代謝環境導致組織缺血缺氧，隨之而來的氧化應激及炎癥反應將進一步破壞BRB。Gon?alves等[38]通過缺血再灌注誘導大鼠BRB破壞模型，證明GLP-1RA類藥物可以通過抑制小膠質細胞活化降低炎癥反應，從而保護BRB。Fan等[39]對T2DM大鼠行玻璃體腔注射GLP-1RA類藥物，視網膜內GLP-1R激活，從而抑制胎盤生長因子及細胞間黏附分子-1的過度表達，穩定血管內皮細胞間的緊密連接蛋白，維持BRB內屏障的完整性。Wei等[40]研究表明，GLP-1RA類藥物對視網膜的保護作用可能通過GLP-1R -Rho GTP酶（RHO）/Rho激酶（ROCK）-磷酸化肌球蛋白輕鏈（p-MLC）信號通路實現，高葡萄糖增加DR小鼠視網膜中RHO/ROCK信號通路的活性，表現為ROCK和p-MLC蛋白的上調，導致血管通透性增加，屏障功能減弱，而在實驗者GLP-1RA類藥物的處理下，兩種蛋白質下調。證明GLP-1RA可能是通過抑制ROCK和p-MLC的上調從而發揮對DR小鼠內屏障的潛在保護作用。
RPE是BRB外屏障的主要組成部分，同時也是重要的視覺感受器。Hernández等[35]采用蛋白免疫印跡法和免疫組織化學染色等手段研究發現，糖尿病患者與非糖尿病患者視網膜組織中有GLP-1R的表達，主要表達于RPE細胞，GLP-1R的信使RNA在糖尿病患者和正常人之間沒有明顯差異，但GLP-1的信使RNA在糖尿病患者中的表達明顯低于正常人。這表明GLP-1RA類藥物或許可以阻止糖尿病患者眼部RPE的凋亡，從而阻止BRB外屏障的破壞，防止視力下降。
2.2.2 保護眼底視神經
盡管傳統上DR被視為微血管疾病，但DR早期往往無明顯微血管異常表現，視網膜電圖檢查中振蕩電位的降低是糖尿病患者視網膜功能的第一個可測量的變化[41]。目前，視網膜神經退行性病變是DR發病機制中的早期事件已被廣泛認可。
視神經對缺血缺氧非常敏感，DR的早期即可出現視神經的病變。GLP-1RA類藥物可以通過改善全身血糖、血壓、血脂，進而改善眼部微血管狀態，改善視神經的缺血缺氧抑制氧化應激、炎癥和神經細胞凋亡[42-43]；也可以直接通過血腦屏障，進入中樞神經系統與GLP-1R結合減緩神經細胞的凋亡，發揮視神經保護作用[44]。
細胞外谷氨酸堆積是DR神經退行性變的重要致病因素，糖尿病導致Müller細胞的谷氨酸/天冬氨酸轉運蛋白（GLAST）功能下調，導致谷氨酸積累，而GLP-1RA類藥物可以消除GLAST功能的下調，阻止谷氨酸積累，從而降低其對視網膜神經細胞的興奮性毒性[35]。存在于腦部的GLP-1R參與神經突觸傳遞和細胞凋亡，其過度表達可增強神經保護作用，缺乏則會增加神經氧化應激和變性凋亡的機會，糖尿病患者內源性GLP-1含量低，經血腦屏障到進入中樞神經系統的GLP-1也相應降低，神經氧化應激及變性凋亡機會增加。GLP-1RA類藥物對帕金森病和阿爾茨海默病患者已明確有一定程度的神經保護作用，與此同時，司美格魯肽具有提高神經退行性疾病患者的認知能力和營養神經的作用也被報道[45]，推測GLP-1RA類藥物在糖尿病患者中可能也有一定程度的視神經保護作用。張茸等[46]通過大鼠視神經鉗夾模型的實驗，證明玻璃體腔注射GLP-1類藥物可以有效提高視網膜神經節細胞的存活率。GLP-1R目前被認為是探索具有更好的神經保護的有效靶點，GLP-1RA類藥物在中樞神經系統的運用逐漸受到關注，但GLP-1RA類藥物能否通過血腦屏障仍待考證，其更深層的作用機制尚不明確。
3 GLP-1RA類藥物對DR作用的爭議及循證依據
盡管GLP-1RA類藥物對DR有如上許多益處，目前臨床已大量運用于T2DM患者。但在其治療糖尿病時，對于DR的獲益還存在爭議。在臨床運用中，GLP-1RA類藥物被觀察到有加重DR進程的可能，尤其是療效最為顯著的司美格魯肽，在司美格魯肽的說明書中DR被列為嚴重不良反應，并寫入安全用藥的注意事項。
3.1 GLP-1RA類藥物臨床試驗研究結果
目前已有多項關于GLP-1RA類藥物的國際多中心大型臨床試驗完成，獲得了大量有或無DR的糖尿病患者的眼部資料。在納入3 297例T2DM患者的臨床試驗中，司美格魯肽表現出明確的心血管及腎臟保護作用，但對于同是糖尿病微血管并發癥的DR，司美格魯肽不僅沒有表現出對視網膜微血管的保護作用，還被觀察到了更高的DR發生率。司美格魯肽治療組DR發生率顯著高于安慰劑組，這提示使用司美格魯肽有早期加速DR的可能性[7]。此外，對4項主要的GLP-1RA類藥物的臨床研究進行meta分析也顯示GLP-1RA類藥物的使用與DR進展有關[47-48]。但以上臨床研究都存在一定的局限性，其主要研究終點為心血管結局，DR沒有作為研究終點，在研究過程中可能存在基線不統一或漏報的現象，因此GLP-1RA類藥物導致DR風險增加的結論仍存在爭議。
此外，有多個研究表明GLP-1RA類藥物的使用并不會導致DR的進展，甚至與DR發病風險降低有關。在其余臨床研究中，并沒有觀察到DR不良事件的增加[17]。在英國1項關于DR和不同降糖藥物的相關性研究中，對比使用GLP-1RA類藥物與使用2種或2種以上口服降糖藥物，發現使用GLP-1RA類藥物并不會增加DR的發生風險；對比使用GLP-1RA類藥物與使用胰島素，發現GLP-1RA類藥物與DR發病風險降低有關[49]。在國內1項以非增生型DR患者為研究對象的試驗中，對比使用利拉魯肽與使用常規降糖方式，發現使用利拉魯肽可以延緩DR的進展[50]。
現有1項為期5年的關于司美格魯肽的大型臨床試驗（NCT03811561）正在進行，預計納入1 500例T2DM患者，計劃于2027年完成，期待屆時能更好地明確GLP-1RA類藥物對DR的作用[51]。
3.2 強效降糖對DR的影響
DR可隨著血糖的快速下降而惡化，這在既往胰島素治療、妊娠和減肥手術中都有報道。GLP-1RA類藥物治療可顯著改善T2DM患者的血糖，降低HbA1c。165例T2DM患者接受艾塞那肽治療超過6個月，30%的患者出現DR進展，其中96%的患者HbA1c下降，且隨著HbA1c的降低，DR進展的患者比例增高；但在此后約1.2年的持續治療隨訪中，80%的患者DR狀態趨于改善或穩定[53-54]。研究者發現GLP-1RA類藥物的治療可能暫時性增加DR的發生風險，風險增加的時間間隔對應于患者HbA1c下降最大的時間段[55]。GLP-1RA類藥物的降糖作用表現為快速顯著降低血糖至正常范圍，是胰島素降糖外的另一種快速降糖方式，與胰島素降糖不同的是，GLP-1RA類藥物降糖表現為血糖依賴性降糖，即發生低血糖概率小，但血糖越高的患者在治療中血糖下降幅度越大。
目前血糖快速下降導致DR早期惡化的機制尚未完全明確，主要有以下解釋，滲透壓理論，即葡萄糖是一種滲透活性分子，血糖快速下降導致血管內滲透壓迅速降低，進而發生血管滲漏、出血[56]。低氧環境下嚴格的血糖控制可能導致血管內皮生長因子（VEGF）表達上調，在人體和牛視網膜細胞的一系列體外實驗中，缺氧和葡萄糖的缺乏導致VEGF的表達顯著上調，而缺氧和過量葡萄糖的結合導致VEGF表達下調[57]。血糖快速下降可導致胰島素樣生長因子-1（IGF-1）升高，與視網膜微血管上的IGF-1受體作用生成VEGF誘導新血管形成，進而DR惡化[58]。Casson等[59]通過大鼠實驗研究低血糖與缺血性視網膜病變之間的關系，發現血糖水平降低或低血糖可導致玻璃體葡萄糖濃度顯著降低，從而加重缺血性視網膜損傷。
3.3 GLP-1RA類藥物不良事件信號挖掘
基于美國食品藥品管理局不良事件報告系統數據庫的司美格魯肽相關報告挖掘不良事件，經報告比值法檢測得到的不良反應中，視網膜疾病是排名第2位的不良反應，這提示服用司美格魯肽這一行為與DR的發生有一定關聯[12, 52]。
3.4 其他證據
研究表明，人體內GLP-1的水平與DR的發生和發展有密切關系， GLP-1水平下降是DR發病的獨立危險因素，空腹血清GLP-1水平可能是T2DM患者合并DR的預測指標[60]。高血糖會使得胰島β細胞表面的GLP-1R功能下調，導致高血糖和低GLP-1的惡性循環，應用GLP-1RA類藥物是目前治療T2DM的新手段[61]。
GLP-1RA類藥物在明確可以改善DR危險因素、保護眼底神經血管的情況下，也可能導致DR進展，分析原因主要有以下幾點：（1）血糖快速下降可導致DR的早期進展。但事實上，DR的發展是一個進行性過程，GLP-1RA類藥物的持續治療，及長期有效的血糖控制可延緩DR的進展。（2）現有的臨床試驗受觀察時間局限，并大多以心血管結局為主要研究終點，關于DR的研究可能存在混雜因素，并不能完全明確其關于DR的作用。（3）考慮到人視網膜細胞中有GLP-1R的表達，不能排除GLP-1RA類藥物對視網膜的直接作用。其對眼部的作用機制還有待繼續研究。
4 小結與展望
綜上，大量臨床前研究表明，GLP-1RA類藥物對DR有強大且多重的保護作用，但多個大型臨床試驗及數據挖掘分析提示，其關于DR的保護作用尚存在爭議。因此，在GLP-1RA類藥物與DR之間相關研究完善之前，對重度非增生型DR及增生型DR患者還是應當謹慎使用GLP-1RA類藥物，特別是降糖效果顯著的司美格魯肽。建議不論T2DM患者是否合并DR，使用GLP-1RA類藥物后應定期監測眼底視網膜情況，當DR發生或進展時及時采取應對措施。糖尿病患者使用GLP-1RA類藥物的收益是有目共睹的，科學合理用藥，防止DR的發生及進展，可以更好地造福DR患者。