急性黃斑神經視網膜病變（AMN）是一類臨床少見的視網膜和微血管功能異常疾病，以突發中心或旁中心暗點、黃斑區楔形或“花瓣樣”暗紅棕色病灶為特征[1-3]。其好發于年輕健康女性，部分與口服避孕藥物相關，可導致患者一過性或永久性視力損害[4]。AMN病因包括前驅的呼吸系統或流感樣疾病，隨后發生視網膜深層毛細血管叢（DCP）缺血[3]。Liu等[5]研究發現，AMN患者黃斑外核層和外叢狀層呈強反射，同時DCP血流密度降低。嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型（SARS-CoV-2）引起的新型冠狀病毒感染（COVID-19）主要累及呼吸系統，部分感染者發病初期伴隨發熱可出現視力下降等眼部癥狀，包括角結膜炎、鞏膜炎、虹膜睫狀體炎、葡萄膜炎等[6]。隨著COVID-19流行爆發，包括AMN在內的COVID-19相關視網膜病變相關報道逐步增多[7-8]。本研究回顧分析了一組COVID-19相關AMN患者的臨床和多模式影像特征，現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性研究。2022年12月20日至2023年1月17日于復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院眼科就診的COVID-19相關AMN患者29例58只眼納入本研究。患者發病前或發病時均有高熱（體溫＞37.8 ℃）伴咳嗽、無力、咽痛、鼻塞等流感樣癥狀。自述抑郁癥、有腦供血不足病史者各1例；因腎母細胞瘤于幼年切除一側腎臟者1例。其余患者既往身體健康且無明顯全身系統性疾病；無特殊藥物使用病史。女性患者均無口服避孕藥物史。
納入標準：（1）眼部癥狀出現前14 d內COVID-19聚合酶鏈反應檢測或快速抗原檢測呈陽性；（2）既往無眼部疾病史，本次急性起病；（3）主述視物遮擋感或視物模糊；（4）紅外眼底照相（IR）可見典型中心凹旁楔形或“花瓣樣”病灶；（5）光相干斷層掃描（OCT）可見典型中心凹、旁中心凹“豆苗”征，即自視網膜色素上皮（RPE）層，穿過橢圓體帶（EZ）、嵌合體帶（IZ）以及外界膜，至外核層和外叢狀層（OPL）的強信號病灶，病灶形似自外層向內層豎直發散生長，形態酷似培育中的豆苗（圖1）。
圖1
新型冠狀病毒感染相關急性黃斑神經視網膜病變光相干斷層掃描中心凹“豆苗”征示意圖 中心凹強信號病灶自視網膜色素上皮層穿過EZ、IZ、外界膜，至外核層和外叢狀層，EZ、IZ、外界膜信號中斷，病灶整體形態自視網膜外層向內層豎直發散生長，酷似培育中的豆苗 EZ：橢圓體帶；IZ：嵌合體帶
所有患眼均行最佳矯正視力（BCVA）、醫學驗光、間接檢眼鏡、眼底彩色照相、IR、短波長自身熒光（SW-AF）、近紅外自身熒光（NIR-AF）、OCT、OCT血管成像（OCTA）檢查。BCVA檢查采用小數視力表進行，統計分析時換算成最小分辨角對數（logMAR）視力。采用視微影像VG200D OCTA儀行OCT、OCTA檢查，觀察視網膜各層組織結構和血管分布；測量視網膜DCP、中層毛細血管叢（ICP）的血流密度。DCP定義為內核層至OPL之間的毛細血管；ICP定義為神經纖維層至內核層之間的毛細血管。Bruch膜至OPL為外層視網膜。
所有患者初診后均給予改善微循環藥物口服治療，其中聯合小劑量糖皮質激素口服12例。首診后隨訪1～3個月，完成1個月隨訪共19例38只眼，完成3個月隨訪者10例20只眼。病情好轉定義為：（1）BCVA提高≥0.1；（2）初診時BCVA≥1.0者，以眼前黑斑遮擋或視物遮擋感癥狀改善為好轉依據。觀察患眼視網膜層次結構及DCP、ICP血流密度的變化。
采用Prism 9軟件行統計學分析處理。計量數值以均數±標準差（x±s）表示。兩組間BCVA比較采用非配對t檢驗；多組間BCVA比較采用單因素方差分析。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
29例患者中，男性9例18只眼，女性20例40只眼；均為雙眼發病。年齡（29.9±9.5）（12～47歲）。其中，年齡＜20歲5例、20～40歲20例、＞40歲4例。主訴高熱后急性視力下降、視物模糊、眼前遮擋感28例。患者出現高熱至眼部癥狀出現時間間隔為（2.52±2.01）（0～8 d），其中COVID-19致高熱后7 d突發左眼痛伴視物不清1例，除該例眼痛患者外，其余患者首發癥狀均為單眼或雙眼無痛性視物暗點或視物遮擋感伴視物模糊。所有患者均無肺炎或其他COVID-19引起的全身系統性異常。
58只眼中，小數視力BCVA＜0.1、0.1～0.5、＞0.5者分別為6、17、35只眼。高度近視（近視屈光度≥6 D）、非高度近視（近視屈光度＜6 D）分別為12、46只眼，其logMAR BCVA分別為0.38±0.47、0.33±0.41；高度近視、非高度近視者logMAR BCVA比較，差異無統計學意義（t=0.398，P=0.693）。
58只眼中，眼前節出現相對性傳入性瞳孔障礙（+）2只眼（眼底見視盤水腫）；未見明顯異常56只眼。所有患眼黃斑區可見深紅棕色楔形或“花瓣樣”斑片狀病灶，大小不一（圖2A），其中合并視網膜棉絨斑、視盤水腫、黃斑旁視網膜分支靜脈阻塞分別為5、2、1只眼。IR檢查，中心凹或旁中心凹楔形或類楔形，或“花瓣樣”斑片狀暗區，大小不等，邊界清晰，可多發或單發（圖2B），急性期病灶可見斑駁樣暗區被點狀強反射信號區包圍（圖2C）。SW-AF檢查，未見明顯異常39只眼，與IR一致的弱自身熒光暗區（圖2D）19只眼；NIR-AF檢查，可見點狀或片狀自身熒光暗區（圖2E）。
圖2
新型冠狀病毒感染相關急性黃斑神經視網膜病變患者眼部檢查像 2A示炫彩彩色眼底像，黃斑區暗紅色斑片狀病灶；2B示紅外眼底像，黃斑區楔形、“花瓣樣”病灶暗區；2C示IR像，急性期可見黃斑區斑駁樣暗區被點狀強反射信號區包圍；2D示SW-AF像，與紅外眼底像形態一致的自身熒光暗區；2E示NIR-AF像，與IR、SW-AF像形態一致的自身熒光暗區 IR：紅外眼底照相；SW-AF：短波長自身熒光；NIR-AF：近紅外自身熒光
OCT檢查，急性期IR弱信號病灶相對應區域自RPE層垂直向上擴散的強信號改變，呈典型“豆苗”征，可單灶或多灶（圖3A，3B）。隨訪25 d后，“豆苗”征消失，病灶范圍減小，RPE層、OPL和外核層結構趨于清晰，僅病灶處EZ欠連續（圖3C）。橫斷面OCT（en-face OCT）檢查，發病早期（病程3 d）中心凹RPE-Bruch膜-脈絡膜毛細血管復合體層呈斑駁樣強反射信號（圖3D）；進展期（病程11 d）無明顯變化（圖3E）。
圖3
新型冠狀病毒感染相關急性黃斑神經視網膜病變患者OCT和en-face OCT像 3A示OCT像，EZ向外層和內層視網膜突起，呈向上發展的“豆苗”征；3B示OCT像，“豆苗”征病灶呈多灶性；3C示圖3A同眼隨訪25 d時OCT像，黃斑區EZ丟失，“豆苗”征消失；3D示病程3 d時en-face OCT像，中心凹RPE-Bruch膜-脈絡膜復合體層斑駁樣不均勻弱信號暗區；3E示病程11 d時en-face OCT像，RPE-Bruch膜-脈絡膜復合體層未見明顯異常 OCT：光相干斷層掃描；en-face：橫斷面；EZ：橢圓體帶；RPE：視網膜色素上皮
OCTA檢查，58只眼中，DCP血流密度降低50只眼（86.2%，50/58），范圍與IR和眼底彩色照相病灶一致（圖4A，4B）；en-face OCT顯示ICP病灶暗區范圍與IR一致（圖4C）。BCVA≤0.5的23只眼中，DCP血流密度降低22只眼（95.7%，22/23），其中BCVA較差的15只眼（平均BCVA僅為0.1左右，logMAR BCVA 1.02±0.24），同時檢測出ICP血流密度降低（圖4D），但降低幅度小于DCP。
圖4
新型冠狀病毒感染相關急性黃斑神經視網膜病變患者眼部檢查像 4A示炫彩彩色眼底像，黃斑區見……（請補充4A的影像特征）；4B示OCTA像，與黃斑區病灶相對應的DCP血流密度降低；4C示en-face OCT像，外層視網膜可見與彩色眼底像一致的病灶暗區；4D示OCTA像，ICP血流密度降低不明顯 OCT：光相干斷層掃描；OCTA：OCT血管成像；en-face：橫斷面；DCP：深層毛細血管叢；ICP：中層毛細血管叢
初診后1個月，完成隨訪的38只眼中，病情好轉18只眼（47.4%，18/38）。其中，初診BCVA＞0.5、0.1～0.5、＜0.1者分別為9（47.4%，9/19）、6（46.2%，6/13）、3（50.0%，3/6）只眼。不同初診BCVA患眼視力好轉程度（logMAR值）比較，差異無統計學意義（F=0.099，P=0.983）。OCTA檢查，DCP血流密度均未見明顯改善。初診BCVA≤0.5的23只眼中，初診后1個月BCVA未見提高3只眼，且主訴癥狀無好轉，其OCTA檢查可見黃斑中心凹周圍及各象限DCP、ICP血流密度降低范圍進一步擴大（圖5）；OCT檢查，中心凹外層視網膜結構恢復，但EZ缺失范圍未見改善；眼底彩色照相檢查，病灶未見明顯變化。合并棉絨斑的5只眼，初診后1個月4只眼棉絨斑消失，en-face OCT，可見明顯束狀RNFL缺失，缺失束與初診時棉絨斑位置一致。初診后3個月，完成隨訪的20只眼中，病情較1個月時進一步明顯好轉14只眼；未見明顯變化6只眼。
圖5
新型冠狀病毒感染相關急性黃斑神經視網膜病變患者OCTA像 5A、5B分別示初診時DCP、ICP，……（補充影像特征說明）；5C、5D分別示初診后1個月DCP、ICP，與初診時比較，DCP、ICP血流密度進一步下降 OCTA：光相干斷層掃描血管成像；DCP：深層毛細血管叢；ICP：中層毛細血管叢
完成1個月隨訪的19例38只眼中，同時給予小劑量糖皮質激素治療者9例18只眼。隨訪期間病情好轉10只眼（55.6%，10/18）；未見好轉8只眼（44.4%，8/18）。未給予糖皮質激素治療者10例20只眼。隨訪期間病情好轉8只眼（40.0%，8/20）；未見好轉12只眼（60.0%，12/20）。糖皮質激素使用者與非使用者病情好轉率比較，差異無統計學意義（t=0.945，P=0.351）。糖皮質激素使用者與總體病情好轉率比較（47.4%，18/38），差異亦無統計學意義（t=0.575，P=0.575）。
3 討論
本次COVID-19集中爆發感染前AMN患者臨床少見；同時，由于對該疾病認知欠缺，診斷依據和治療方案的理論基礎缺乏，是眼底疾病日常診療工作中的空白。因此，2022年底至2023年初COVID-19感染高發時段初期，包括我院在內的各診療機構，于第一時間對AMN做出有效診療的能力均有欠缺，臨床醫生需通過完善各類輔助檢查以協助診斷，與急性黃斑旁中心中層視網膜病變（PAMM）、急性區域性隱匿性外層視網膜病變（AZOOR）、多發性一過性白點綜合征（MEWDS）或視神經炎、視神經缺血等疾病相鑒別，檢查時間延長往往會耽誤疾病治療窗口期，增加患者的焦慮感和心理負擔，同時，治療方案也可能出現較大偏差。
從疾病鑒別診斷角度分析，AMN、PAMM的OCT影像學表現類似，均顯示視網膜外核層和OPL內強信號，層間結構欠清晰。2021年至2022年，Iovino等[9]對一組AMN、PAMM患者行OCT檢查，總結出兩者類似病因學因素：即視網膜靜脈損傷，導致視網膜深層毛細血管網血流低灌注，進一步引起Müller細胞或光感受器細胞損傷，此損傷可表現在Henle纖維層。Cabral等[10]認為AMN的病因可能為視網膜深層毛細血管在毛細血管網或靜脈回流層面損傷，DCP缺血進而導致Henle纖維層長度和方向的改變。Henle纖維層異常最早被描述于黃斑旁毛細血管擴張癥中，Henle纖維層包含一束無髓鞘視椎視桿細胞軸突，終止于視網膜OPL中形成突觸的椎弓根和小球[11]。Henle纖維層與Müller細胞突起混合在一起，在靠近中心凹部位，由于光感受器向內遷移，同時神經節細胞向外遷移而發生纖維走向的傾斜[12-13]。因此，Henle纖維層異常提示AMN與Müller膠質細胞損傷和光感受器細胞損傷相關。OCTA中，DCP血供與光感受器細胞層相關，ICP血供與Müller細胞相關。由此，我們推論AMN組織學改變中包含Müller細胞和光感受器細胞的損傷，在OCT表現為視網膜光感受器細胞層和Henle纖維層結構與方向的異常，OCTA可表現為DCP和ICP血流密度降低。
本組29例患者發病前100%出現高熱，發生高熱距離眼部癥狀出現的時間為（2.52±2.01）d，急性起病，證明AMN的急性損傷期與高熱和機體的急性免疫反應相關。因此，我們進一步推論，AMN急性起病早期DCP和ICP血流密度降低可能與免疫系統過度激活引起的細胞因子風暴相關，是機體對血管的一種自身免疫性損傷。本組完成1個月隨訪的患者中，OCT提示視網膜外層病灶“豆苗”征消退，病灶部位見外層EZ不連續；同時，1例雙眼AMN合并單眼視盤水腫患者，隨訪28 d后，視網膜外層病灶和視盤水腫均消退，證明急性免疫炎癥對視網膜微血管的攻擊損害并非持續存在。此外，隨訪中同時觀察到3只眼視網膜DCP和ICP血流密度進一步下降，可能由微血管損傷后的血流低灌注引起，血流低灌注狀態可能隨著血管功能的修復而恢復，也可由于血管壁的不可逆損傷而長期存在，血流低灌注狀態可能與患者的視力預后密切相關。
本組58只眼中合并視網膜棉絨斑5只眼。近年國內外文獻對COVID-19相關的棉絨斑多有報道[14-15]。棉絨斑是視網膜內形態不一、邊界不清的灰白色棉花或絨毛狀斑塊，是毛細血管前小動脈阻塞后、神經纖維層的微小梗死，常見于糖尿病視網膜病變、高血壓性視網膜病變、遠達性視網膜病變等。Marinho等[16]描述了與COVID-19相關視網膜棉絨斑和視網膜內出血。Markan等[17]應用頻域OCT和OCTA對COVID-19相關視網膜病變中棉絨斑進行了縱向分析。COVID-19感染過程中，SARS-CoV-2進入細胞的主要受體是血管緊張素轉換酶2（ACE2），可在人體房水和視網膜中檢測到[18]。有學者指出，COVID-19相關視網膜病變中視網膜棉絨斑可能是由于病毒顆粒直接攻擊視網膜所致[19]，隨訪2個月可完全消退。另有學者支持高凝狀態和微血栓為潛在病因，隨訪6個月后棉絨斑完全消退[20-21]。但是，這些研究均未對棉絨斑消失后的視網膜進行多模式影像學觀察。本研究結果顯示，COVID-19相關AMN合并視網膜棉絨斑共5只眼，初診后1個月隨訪4只眼棉絨斑消退，相應病灶部位眼底彩色照相未見明顯異常，en-face OCT可見神經纖維層呈束狀缺失，其范圍遠大于原棉絨斑病灶范圍。這提示疾病對視網膜神經軸漿流的影響，這種神經纖維層梗死缺失可能由毛細血管前小動脈在急性病毒感染損傷后，出現長期低灌注狀態引起，并且由于血供持續不足而難以恢復。這一發現也對應了DCP、ICP血流密度在AMN急性損傷后1個月持續降低的現象，該結果提示COVID-19相關AMN視網膜深層缺血的概率為86.2%，微血管急性免疫損傷后持續性血流低灌注狀態是可能的原因。
COVID-19爆發前，口服避孕藥物為女性AMN的高危因素[3]。但這一高危因素在我國育齡期女性人群中并不常見，相較于歐美國家育齡期女性高達16.3%，最高達40.0%的藥物避孕使用率，我國僅為1.2%[22]，因此未成為本輪COVID-19相關AMN的病因影響因素。本組29例患者中，除1例自述抑郁癥、1例因腎母細胞瘤于幼年切除一側腎臟、1例自述有腦供血不足病史外，其余患者既往均健康且否認高血壓、糖尿病等全身系統性疾病史。但本研究未對就診患者進行血壓值檢測，是本研究的不足之一。根據多模式影像結果和可能的病因學分析，我們推測AMN初發的急性窗口期給予患者口服糖皮質激素治療，可能具有抑制免疫炎癥，抑制細胞因子風暴進而減少早期急性血管損傷的作用；隨訪25～40 d后，視力改善情況與是否口服糖皮質激素治療無明顯相關性，癥狀是否好轉與初診時患眼視力也無明顯相關性，提示COVID-19相關AMN具有自限性的可能性大。
本研究對COVID-19感染后AMN的診斷、治療和預后提供臨床依據和的診療思路。長期預后、疾病轉歸以及患眼視網膜微循環（DCP、ICP）的血供改變仍需增加隨訪時間，完善隨訪數據和相關統計學分析。
急性黃斑神經視網膜病變（AMN）是一類臨床少見的視網膜和微血管功能異常疾病，以突發中心或旁中心暗點、黃斑區楔形或“花瓣樣”暗紅棕色病灶為特征[1-3]。其好發于年輕健康女性，部分與口服避孕藥物相關，可導致患者一過性或永久性視力損害[4]。AMN病因包括前驅的呼吸系統或流感樣疾病，隨后發生視網膜深層毛細血管叢（DCP）缺血[3]。Liu等[5]研究發現，AMN患者黃斑外核層和外叢狀層呈強反射，同時DCP血流密度降低。嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型（SARS-CoV-2）引起的新型冠狀病毒感染（COVID-19）主要累及呼吸系統，部分感染者發病初期伴隨發熱可出現視力下降等眼部癥狀，包括角結膜炎、鞏膜炎、虹膜睫狀體炎、葡萄膜炎等[6]。隨著COVID-19流行爆發，包括AMN在內的COVID-19相關視網膜病變相關報道逐步增多[7-8]。本研究回顧分析了一組COVID-19相關AMN患者的臨床和多模式影像特征，現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性研究。2022年12月20日至2023年1月17日于復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院眼科就診的COVID-19相關AMN患者29例58只眼納入本研究。患者發病前或發病時均有高熱（體溫＞37.8 ℃）伴咳嗽、無力、咽痛、鼻塞等流感樣癥狀。自述抑郁癥、有腦供血不足病史者各1例；因腎母細胞瘤于幼年切除一側腎臟者1例。其余患者既往身體健康且無明顯全身系統性疾病；無特殊藥物使用病史。女性患者均無口服避孕藥物史。
納入標準：（1）眼部癥狀出現前14 d內COVID-19聚合酶鏈反應檢測或快速抗原檢測呈陽性；（2）既往無眼部疾病史，本次急性起病；（3）主述視物遮擋感或視物模糊；（4）紅外眼底照相（IR）可見典型中心凹旁楔形或“花瓣樣”病灶；（5）光相干斷層掃描（OCT）可見典型中心凹、旁中心凹“豆苗”征，即自視網膜色素上皮（RPE）層，穿過橢圓體帶（EZ）、嵌合體帶（IZ）以及外界膜，至外核層和外叢狀層（OPL）的強信號病灶，病灶形似自外層向內層豎直發散生長，形態酷似培育中的豆苗（圖1）。
圖1
新型冠狀病毒感染相關急性黃斑神經視網膜病變光相干斷層掃描中心凹“豆苗”征示意圖 中心凹強信號病灶自視網膜色素上皮層穿過EZ、IZ、外界膜，至外核層和外叢狀層，EZ、IZ、外界膜信號中斷，病灶整體形態自視網膜外層向內層豎直發散生長，酷似培育中的豆苗 EZ：橢圓體帶；IZ：嵌合體帶
所有患眼均行最佳矯正視力（BCVA）、醫學驗光、間接檢眼鏡、眼底彩色照相、IR、短波長自身熒光（SW-AF）、近紅外自身熒光（NIR-AF）、OCT、OCT血管成像（OCTA）檢查。BCVA檢查采用小數視力表進行，統計分析時換算成最小分辨角對數（logMAR）視力。采用視微影像VG200D OCTA儀行OCT、OCTA檢查，觀察視網膜各層組織結構和血管分布；測量視網膜DCP、中層毛細血管叢（ICP）的血流密度。DCP定義為內核層至OPL之間的毛細血管；ICP定義為神經纖維層至內核層之間的毛細血管。Bruch膜至OPL為外層視網膜。
所有患者初診后均給予改善微循環藥物口服治療，其中聯合小劑量糖皮質激素口服12例。首診后隨訪1～3個月，完成1個月隨訪共19例38只眼，完成3個月隨訪者10例20只眼。病情好轉定義為：（1）BCVA提高≥0.1；（2）初診時BCVA≥1.0者，以眼前黑斑遮擋或視物遮擋感癥狀改善為好轉依據。觀察患眼視網膜層次結構及DCP、ICP血流密度的變化。
采用Prism 9軟件行統計學分析處理。計量數值以均數±標準差（x±s）表示。兩組間BCVA比較采用非配對t檢驗；多組間BCVA比較采用單因素方差分析。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
29例患者中，男性9例18只眼，女性20例40只眼；均為雙眼發病。年齡（29.9±9.5）（12～47歲）。其中，年齡＜20歲5例、20～40歲20例、＞40歲4例。主訴高熱后急性視力下降、視物模糊、眼前遮擋感28例。患者出現高熱至眼部癥狀出現時間間隔為（2.52±2.01）（0～8 d），其中COVID-19致高熱后7 d突發左眼痛伴視物不清1例，除該例眼痛患者外，其余患者首發癥狀均為單眼或雙眼無痛性視物暗點或視物遮擋感伴視物模糊。所有患者均無肺炎或其他COVID-19引起的全身系統性異常。
58只眼中，小數視力BCVA＜0.1、0.1～0.5、＞0.5者分別為6、17、35只眼。高度近視（近視屈光度≥6 D）、非高度近視（近視屈光度＜6 D）分別為12、46只眼，其logMAR BCVA分別為0.38±0.47、0.33±0.41；高度近視、非高度近視者logMAR BCVA比較，差異無統計學意義（t=0.398，P=0.693）。
58只眼中，眼前節出現相對性傳入性瞳孔障礙（+）2只眼（眼底見視盤水腫）；未見明顯異常56只眼。所有患眼黃斑區可見深紅棕色楔形或“花瓣樣”斑片狀病灶，大小不一（圖2A），其中合并視網膜棉絨斑、視盤水腫、黃斑旁視網膜分支靜脈阻塞分別為5、2、1只眼。IR檢查，中心凹或旁中心凹楔形或類楔形，或“花瓣樣”斑片狀暗區，大小不等，邊界清晰，可多發或單發（圖2B），急性期病灶可見斑駁樣暗區被點狀強反射信號區包圍（圖2C）。SW-AF檢查，未見明顯異常39只眼，與IR一致的弱自身熒光暗區（圖2D）19只眼；NIR-AF檢查，可見點狀或片狀自身熒光暗區（圖2E）。
圖2
新型冠狀病毒感染相關急性黃斑神經視網膜病變患者眼部檢查像 2A示炫彩彩色眼底像，黃斑區暗紅色斑片狀病灶；2B示紅外眼底像，黃斑區楔形、“花瓣樣”病灶暗區；2C示IR像，急性期可見黃斑區斑駁樣暗區被點狀強反射信號區包圍；2D示SW-AF像，與紅外眼底像形態一致的自身熒光暗區；2E示NIR-AF像，與IR、SW-AF像形態一致的自身熒光暗區 IR：紅外眼底照相；SW-AF：短波長自身熒光；NIR-AF：近紅外自身熒光
OCT檢查，急性期IR弱信號病灶相對應區域自RPE層垂直向上擴散的強信號改變，呈典型“豆苗”征，可單灶或多灶（圖3A，3B）。隨訪25 d后，“豆苗”征消失，病灶范圍減小，RPE層、OPL和外核層結構趨于清晰，僅病灶處EZ欠連續（圖3C）。橫斷面OCT（en-face OCT）檢查，發病早期（病程3 d）中心凹RPE-Bruch膜-脈絡膜毛細血管復合體層呈斑駁樣強反射信號（圖3D）；進展期（病程11 d）無明顯變化（圖3E）。
圖3
新型冠狀病毒感染相關急性黃斑神經視網膜病變患者OCT和en-face OCT像 3A示OCT像，EZ向外層和內層視網膜突起，呈向上發展的“豆苗”征；3B示OCT像，“豆苗”征病灶呈多灶性；3C示圖3A同眼隨訪25 d時OCT像，黃斑區EZ丟失，“豆苗”征消失；3D示病程3 d時en-face OCT像，中心凹RPE-Bruch膜-脈絡膜復合體層斑駁樣不均勻弱信號暗區；3E示病程11 d時en-face OCT像，RPE-Bruch膜-脈絡膜復合體層未見明顯異常 OCT：光相干斷層掃描；en-face：橫斷面；EZ：橢圓體帶；RPE：視網膜色素上皮
OCTA檢查，58只眼中，DCP血流密度降低50只眼（86.2%，50/58），范圍與IR和眼底彩色照相病灶一致（圖4A，4B）；en-face OCT顯示ICP病灶暗區范圍與IR一致（圖4C）。BCVA≤0.5的23只眼中，DCP血流密度降低22只眼（95.7%，22/23），其中BCVA較差的15只眼（平均BCVA僅為0.1左右，logMAR BCVA 1.02±0.24），同時檢測出ICP血流密度降低（圖4D），但降低幅度小于DCP。
圖4
新型冠狀病毒感染相關急性黃斑神經視網膜病變患者眼部檢查像 4A示炫彩彩色眼底像，黃斑區見……（請補充4A的影像特征）；4B示OCTA像，與黃斑區病灶相對應的DCP血流密度降低；4C示en-face OCT像，外層視網膜可見與彩色眼底像一致的病灶暗區；4D示OCTA像，ICP血流密度降低不明顯 OCT：光相干斷層掃描；OCTA：OCT血管成像；en-face：橫斷面；DCP：深層毛細血管叢；ICP：中層毛細血管叢
初診后1個月，完成隨訪的38只眼中，病情好轉18只眼（47.4%，18/38）。其中，初診BCVA＞0.5、0.1～0.5、＜0.1者分別為9（47.4%，9/19）、6（46.2%，6/13）、3（50.0%，3/6）只眼。不同初診BCVA患眼視力好轉程度（logMAR值）比較，差異無統計學意義（F=0.099，P=0.983）。OCTA檢查，DCP血流密度均未見明顯改善。初診BCVA≤0.5的23只眼中，初診后1個月BCVA未見提高3只眼，且主訴癥狀無好轉，其OCTA檢查可見黃斑中心凹周圍及各象限DCP、ICP血流密度降低范圍進一步擴大（圖5）；OCT檢查，中心凹外層視網膜結構恢復，但EZ缺失范圍未見改善；眼底彩色照相檢查，病灶未見明顯變化。合并棉絨斑的5只眼，初診后1個月4只眼棉絨斑消失，en-face OCT，可見明顯束狀RNFL缺失，缺失束與初診時棉絨斑位置一致。初診后3個月，完成隨訪的20只眼中，病情較1個月時進一步明顯好轉14只眼；未見明顯變化6只眼。
圖5
新型冠狀病毒感染相關急性黃斑神經視網膜病變患者OCTA像 5A、5B分別示初診時DCP、ICP，……（補充影像特征說明）；5C、5D分別示初診后1個月DCP、ICP，與初診時比較，DCP、ICP血流密度進一步下降 OCTA：光相干斷層掃描血管成像；DCP：深層毛細血管叢；ICP：中層毛細血管叢
完成1個月隨訪的19例38只眼中，同時給予小劑量糖皮質激素治療者9例18只眼。隨訪期間病情好轉10只眼（55.6%，10/18）；未見好轉8只眼（44.4%，8/18）。未給予糖皮質激素治療者10例20只眼。隨訪期間病情好轉8只眼（40.0%，8/20）；未見好轉12只眼（60.0%，12/20）。糖皮質激素使用者與非使用者病情好轉率比較，差異無統計學意義（t=0.945，P=0.351）。糖皮質激素使用者與總體病情好轉率比較（47.4%，18/38），差異亦無統計學意義（t=0.575，P=0.575）。
3 討論
本次COVID-19集中爆發感染前AMN患者臨床少見；同時，由于對該疾病認知欠缺，診斷依據和治療方案的理論基礎缺乏，是眼底疾病日常診療工作中的空白。因此，2022年底至2023年初COVID-19感染高發時段初期，包括我院在內的各診療機構，于第一時間對AMN做出有效診療的能力均有欠缺，臨床醫生需通過完善各類輔助檢查以協助診斷，與急性黃斑旁中心中層視網膜病變（PAMM）、急性區域性隱匿性外層視網膜病變（AZOOR）、多發性一過性白點綜合征（MEWDS）或視神經炎、視神經缺血等疾病相鑒別，檢查時間延長往往會耽誤疾病治療窗口期，增加患者的焦慮感和心理負擔，同時，治療方案也可能出現較大偏差。
從疾病鑒別診斷角度分析，AMN、PAMM的OCT影像學表現類似，均顯示視網膜外核層和OPL內強信號，層間結構欠清晰。2021年至2022年，Iovino等[9]對一組AMN、PAMM患者行OCT檢查，總結出兩者類似病因學因素：即視網膜靜脈損傷，導致視網膜深層毛細血管網血流低灌注，進一步引起Müller細胞或光感受器細胞損傷，此損傷可表現在Henle纖維層。Cabral等[10]認為AMN的病因可能為視網膜深層毛細血管在毛細血管網或靜脈回流層面損傷，DCP缺血進而導致Henle纖維層長度和方向的改變。Henle纖維層異常最早被描述于黃斑旁毛細血管擴張癥中，Henle纖維層包含一束無髓鞘視椎視桿細胞軸突，終止于視網膜OPL中形成突觸的椎弓根和小球[11]。Henle纖維層與Müller細胞突起混合在一起，在靠近中心凹部位，由于光感受器向內遷移，同時神經節細胞向外遷移而發生纖維走向的傾斜[12-13]。因此，Henle纖維層異常提示AMN與Müller膠質細胞損傷和光感受器細胞損傷相關。OCTA中，DCP血供與光感受器細胞層相關，ICP血供與Müller細胞相關。由此，我們推論AMN組織學改變中包含Müller細胞和光感受器細胞的損傷，在OCT表現為視網膜光感受器細胞層和Henle纖維層結構與方向的異常，OCTA可表現為DCP和ICP血流密度降低。
本組29例患者發病前100%出現高熱，發生高熱距離眼部癥狀出現的時間為（2.52±2.01）d，急性起病，證明AMN的急性損傷期與高熱和機體的急性免疫反應相關。因此，我們進一步推論，AMN急性起病早期DCP和ICP血流密度降低可能與免疫系統過度激活引起的細胞因子風暴相關，是機體對血管的一種自身免疫性損傷。本組完成1個月隨訪的患者中，OCT提示視網膜外層病灶“豆苗”征消退，病灶部位見外層EZ不連續；同時，1例雙眼AMN合并單眼視盤水腫患者，隨訪28 d后，視網膜外層病灶和視盤水腫均消退，證明急性免疫炎癥對視網膜微血管的攻擊損害并非持續存在。此外，隨訪中同時觀察到3只眼視網膜DCP和ICP血流密度進一步下降，可能由微血管損傷后的血流低灌注引起，血流低灌注狀態可能隨著血管功能的修復而恢復，也可由于血管壁的不可逆損傷而長期存在，血流低灌注狀態可能與患者的視力預后密切相關。
本組58只眼中合并視網膜棉絨斑5只眼。近年國內外文獻對COVID-19相關的棉絨斑多有報道[14-15]。棉絨斑是視網膜內形態不一、邊界不清的灰白色棉花或絨毛狀斑塊，是毛細血管前小動脈阻塞后、神經纖維層的微小梗死，常見于糖尿病視網膜病變、高血壓性視網膜病變、遠達性視網膜病變等。Marinho等[16]描述了與COVID-19相關視網膜棉絨斑和視網膜內出血。Markan等[17]應用頻域OCT和OCTA對COVID-19相關視網膜病變中棉絨斑進行了縱向分析。COVID-19感染過程中，SARS-CoV-2進入細胞的主要受體是血管緊張素轉換酶2（ACE2），可在人體房水和視網膜中檢測到[18]。有學者指出，COVID-19相關視網膜病變中視網膜棉絨斑可能是由于病毒顆粒直接攻擊視網膜所致[19]，隨訪2個月可完全消退。另有學者支持高凝狀態和微血栓為潛在病因，隨訪6個月后棉絨斑完全消退[20-21]。但是，這些研究均未對棉絨斑消失后的視網膜進行多模式影像學觀察。本研究結果顯示，COVID-19相關AMN合并視網膜棉絨斑共5只眼，初診后1個月隨訪4只眼棉絨斑消退，相應病灶部位眼底彩色照相未見明顯異常，en-face OCT可見神經纖維層呈束狀缺失，其范圍遠大于原棉絨斑病灶范圍。這提示疾病對視網膜神經軸漿流的影響，這種神經纖維層梗死缺失可能由毛細血管前小動脈在急性病毒感染損傷后，出現長期低灌注狀態引起，并且由于血供持續不足而難以恢復。這一發現也對應了DCP、ICP血流密度在AMN急性損傷后1個月持續降低的現象，該結果提示COVID-19相關AMN視網膜深層缺血的概率為86.2%，微血管急性免疫損傷后持續性血流低灌注狀態是可能的原因。
COVID-19爆發前，口服避孕藥物為女性AMN的高危因素[3]。但這一高危因素在我國育齡期女性人群中并不常見，相較于歐美國家育齡期女性高達16.3%，最高達40.0%的藥物避孕使用率，我國僅為1.2%[22]，因此未成為本輪COVID-19相關AMN的病因影響因素。本組29例患者中，除1例自述抑郁癥、1例因腎母細胞瘤于幼年切除一側腎臟、1例自述有腦供血不足病史外，其余患者既往均健康且否認高血壓、糖尿病等全身系統性疾病史。但本研究未對就診患者進行血壓值檢測，是本研究的不足之一。根據多模式影像結果和可能的病因學分析，我們推測AMN初發的急性窗口期給予患者口服糖皮質激素治療，可能具有抑制免疫炎癥，抑制細胞因子風暴進而減少早期急性血管損傷的作用；隨訪25～40 d后，視力改善情況與是否口服糖皮質激素治療無明顯相關性，癥狀是否好轉與初診時患眼視力也無明顯相關性，提示COVID-19相關AMN具有自限性的可能性大。
本研究對COVID-19感染后AMN的診斷、治療和預后提供臨床依據和的診療思路。長期預后、疾病轉歸以及患眼視網膜微循環（DCP、ICP）的血供改變仍需增加隨訪時間，完善隨訪數據和相關統計學分析。
