中心性漿液性脈絡膜視網膜病變（CSC）是具有代表性的肥厚型脈絡膜譜系疾病之一。眼底血管造影檢查盡管可以作為CSC的診斷金標準，但是為有創檢查，臨床應用具有一定風險，同時無法獲取定量參數。光相干斷層掃描血管成像（OCTA）作為無創、可量化的檢查，是研究CSC發病機制和診斷治療的重要影像學手段。隨著技術的不斷改進，掃頻源OCTA具備了更可觀的掃描深度、更廣的掃描范圍和更高的分辨率。OCTA的發展深化了對CSC發病特點與機制的研究，促進了對CSC病理生理學的理解，從而為臨床診療提供了新思路。基于OCTA，CSC的脈絡膜及視網膜均顯示了血管系統的定性及定量改變。OCTA引導的CSC治療和基于OCTA的預后標志物的發現挑戰了傳統的造影技術在CSC中的應用。隨著OCTA技術的不斷完善和進步，傳統造影聯合OCTA將為CSC的診治帶來巨大益處。
引用本文： 曾巧珠, 姚昱歐, 涂書, 趙明威. 光相干斷層掃描血管成像在中心性漿液性脈絡膜視網膜病變量化研究中的應用. 中華眼底病雜志, 2023, 39(4): 347-354. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20230208-00050 復制
中心性漿液性脈絡膜視網膜病變（CSC）是具有代表性的肥厚型脈絡膜譜系疾病之一，主要發生于黃斑區，表現為漿液性視網膜脫離，可伴或不伴視網膜色素上皮（RPE）脫離（PED）[1]。目前CSC的發病機制尚不明確，但眾多研究表明，脈絡膜血管病變在CSC發病機制中具有重要作用。在吲哚青綠血管造影（ICGA）中，CSC主要表現為脈絡膜充盈延遲、脈絡膜血管通透性增高、弱熒光等；而在熒光素眼底血管造影（FFA）中可見“炊煙狀”或“墨跡樣”滲漏、透見熒光、著染引起的強熒光等。盡管可以作為CSC的診斷金標準，但FFA和ICGA是有創檢查，臨床應用具有一定風險，同時無法獲取定量參數。光相干斷層掃描（OCT）血管成像（OCTA）作為無創、可量化的檢查，是研究CSC發病機制和診斷治療的重要影像學手段。隨著技術的不斷改進，OCTA設備具有更可觀的掃描深度、更廣的掃描范圍和更高的分辨率。OCTA的發展深化了對CSC發病特點與機制的研究，促進了對CSC病理生理學的理解，從而為臨床診療提供了新思路。現就OCTA在CSC發病機制、診斷及治療的量化研究中的應用作一綜述。
1 CSC發病機制假說
CSC是一種復雜的多因素疾病[2-5]（圖1）。鞏膜增厚、渦靜脈流出受阻和充血壓迫、鹽皮質激素受體激活、補體或腎上腺素能通路失調，可導致脈絡膜血管通透性增高或直接損傷RPE細胞，導致PED、RPE微裂口或萎縮。RPE細胞屏障受損導致視網膜下液（SRF）。通過皮質醇影響Müller細胞的水和離子穩態，可進一步加劇SRF的積聚。長時間缺血刺激血管內皮生長因子（VEGF）的釋放，可能導致脈絡膜新生血管（CNV）形成[5]。
圖1
中心性漿液性脈絡膜視網膜病變發病機制圖 SRF：視網膜下液；RPE：視網膜色素上皮；CNV：脈絡膜新生血管；PED：RPE脫離；CSI：脈絡膜-鞏膜交界；VEGF：血管內皮生成因子；PDGF：血小板衍生生長因子；CAD5：鈣粘蛋白5；MR：鹽皮質激素受體；PAI-1：血漿纖溶酶原激活抑制劑1；KCa2.3：鈣激活鉀通道2.3；HTN：高血壓；OSA：阻塞性睡眠呼吸暫停；Kir4：鉀通道4；AQP4：水通道蛋白-4；ENaC-α：上皮細胞鈉離子通道-α；LCN2：脂質運載蛋白2；TypeA：A型
脈絡膜高滲透、脈絡膜毛細血管缺血和RPE功能障礙是公認的致病過程的三個環節，然而目前無統一理論體系解釋脈絡膜高滲透性和RPE功能障礙的形成。較新的觀點包括動靜脈吻合或鞏膜增厚等引起渦靜脈壓迫、引流受阻并引發充血[6-7]。新的假說有助于進一步理解CSC發病原理和開發未來的治療方法。
2 CSC的OCTA特點
2.1 脈絡膜毛細血管
在黃斑區域，脈絡膜毛細血管為具有間隔且相互連接的毛細血管組成的密集網狀結構；在赤道和周邊區域，脈絡膜毛細血管表現為小葉結構，小動脈和小靜脈從中心或周邊連接小葉[8]。復雜的解剖結構使OCTA不易進行分層、可視化及量化（圖2A）。相關指南推薦脈絡膜毛細血管的分層定義為Bruch膜下方10～20 μm的深度范圍[9]。隨著技術的進步，通過更高的分辨率和更快的成像速度，OCTA的脈絡膜毛細血管成像更直觀、更易量化[10-11]。
圖2
基于超廣角掃頻源光相干斷層掃描血管成像的視網膜及脈絡膜各層血流及量化示意圖 2A示脈絡膜毛細血管；2B示脈絡膜中大血管；2C示脈絡膜血管指數；2D示淺層視網膜；2E示深層視網膜；2F示淺層視網膜線密度
CSC的脈絡膜毛細血管層常具有弱反射區域，可表現為SRF處密集的黑點，或是PED處斑駁的黑點[12-14]。在OCTA橫斷面（en face）圖像中，血流密度為亮信號所占面積與研究區域所占面積的比值。通過量化，CSC常表現為脈絡膜毛細血管層信號缺失灶增大。Reich等[15]和Rochepeau等[16]發現，隨著SRF的吸收，脈絡膜毛細血管層的黑點有所減少，但仍存在。Burnasheva等[17]和Nicolò等[18]發現，排除RPE病變可能引起的偽影后，急性CSC患者的雙眼脈絡膜毛細血管灌注普遍減少。由此可見，CSC普遍具有脈絡膜毛細血管缺血。暗區、黑點、信號缺失灶可解釋為漿液性視網膜脫離引起的光衰減或信號改變，或是平坦不規則PED、光感受器細胞外節延長、強反射沉積物等引起的偽影，也可能是繼發于脈絡膜大血管壓迫引起的局灶性萎縮[19-21]。
脈絡膜毛細血管層的病變模式可歸納為多種類型。Shinojima等[12]將脈絡膜毛細血管層變化分為3種類型。類型1：中心高流量信號和周圍低流量信號，以及外部區域高流量信號；類型2：中心低流量信號和周圍高流量信號；類型3：高低流量信號混合模式。61%的單側發病的CSC患者具有對側眼的脈絡膜毛細血管層異常，其中混合模式更為常見[12]。在CSC的單眼急性發病期間，對側眼可能存在血流信號缺失，脈絡膜毛細血管層血流密度降低[13, 16, 18, 22]。Roberta等[23]通過定量紋理分析處理OCTA圖像，認為紋理的改變與OCTA的脈絡膜毛細血管血流衰減有關，不同的模式可能代表不同的臨床亞型和分級。Seo等[24]則將脈絡膜毛細血管層分為混合灌注、低灌注、正常3種類型。通過頻域OCTA，Hu等[25]發現了3種主要類型的脈絡膜毛細血管層OCTA異常：A型：粗顆粒強反射區（92.4%）；B型：在A型周圍有圓形暗暈（81.8%）；C型：不規則弱反射區（100.0%），基于病變區域外接圓的杰卡德系數（Jaccard index），OCTA中的粗顆粒強反射區域與ICGA中的強熒光區域對應良好。Teussink等[26]也有類似發現，異常脈絡膜毛細血管層的OCTA表現為血流減少灶及周圍高灌注區。對于異常區域，觀察者之間的一致性良好。晚期ICGA和FFA的異常與OCTA的異常一致。當前或以前存在SRF的區域常與血流異常共存。這些結果表明局灶性脈絡膜毛細血管缺血和周圍過度灌注可能導致液體滲漏[26]。
目前有關脈絡膜毛細血管層血流密度和預后相關關系的研究較少。Seo等[24]發現，具有脈絡膜毛細血管血流異常的CSC復發率為42.1%，脈絡膜毛細血管持續異常可能意味著臨床病程的延長。
2.2 脈絡膜中大血管層
傳統上，脈絡膜被分為Haller層和Sattler層。近期，研究者們認為Sattler層的中型血管與Haller層的大型血管之間的組織學過渡并不顯著，兩者可能并非兩個獨立的血管層，而是單一血管床[27]。
脈絡膜中大血管層的研究常常聚焦于脈絡膜厚度。通過OCT，多個研究表明CSC患眼的脈絡膜厚度增加[28-29]。具有脈絡膜高滲透性的對側眼中也能觀察到脈絡膜厚度增加[30]。此外，患眼和對側眼常有中大血管的局灶性和彌漫性擴張[31]。PED常位于擴張血管上方，表明某種形式的機械壓力可能對RPE產生了影響[32]。隨著廣角OCTA的出現，周邊脈絡膜的形態和特點逐漸明晰（圖2B）。Ishikura等[33]利用20 mm×23 mm的掃頻源OCTA評估脈絡膜厚度，發現CSC患眼的脈絡膜厚度在所有亞區均顯著大于對照眼。在渦靜脈擴張的區域，從渦靜脈壺腹附近到黃斑，可觀察到脈絡膜增厚。渦靜脈的局部因素可能參與了CSC的發病。除此之外，CSC的上下渦靜脈的分布和擴張具有不對稱性，優勢側的脈絡膜厚度顯著高于非優勢側[33]。
為了進一步了解脈絡膜中大血管的分布特點，排除眼軸、年齡、高血壓等因素的影響，Agrawal等[34]提出了新的影像學指標——脈絡膜血管指數（CVI）。二維CVI指OCT B掃描所見暗區面積占亮區與暗區總面積的比例，而三維CVI則為OCTA所見暗區體積占亮區與暗區總體積的比例，更具代表性與科學性。近期研究表明，CSC患眼的三維CVI，特別是后極和渦靜脈引流路徑處，顯著高于對照眼及對側眼[35]（圖2C）。脈絡膜動脈和靜脈有許多吻合口，靜脈引流路線在功能上被水平和垂直分水嶺區劃分為4個象限，每個象限由一個或多個渦靜脈引流，CSC渦靜脈的平均直徑（126.6±19.1）μm顯著大于息肉樣脈絡膜血管病變和肥厚型CNV病變，當渦靜脈充血時，原來存在于上下渦靜脈之間的微小吻合靜脈可擴大[36]。Hiroe和Kishi[37]提出，渦靜脈壺腹的擴張表明鞏膜流出通道受到干擾，流出通道可因鞏膜增厚而變窄。Terao等[38]進一步證明CSC可能有鞏膜增厚并常伴有眼前節積液。總之，鞏膜增厚、不對稱的優勢渦靜脈可能是CSC充血的內在誘因，為了改善充血，CSC患眼的上下渦靜脈之間的吻合更頻繁，表現出更高的CVI。脈絡膜血管的重塑是CSC發病中的重要角色。
2.3 CNV
CNV是CSC慢性進展過程中導致視力預后不佳的并發癥之一，發生率為2.0%～15.6%[39]。年齡大、扁平不規則PED、疾病復發率高、慢性病程、中心凹滲漏等是CSC繼發CNV的常見危險因素[40-41]。FFA是診斷CNV的金標準，但其為有創操作，且熒光素滲漏易遮擋病灶實際形態，不具備分層及定量能力，而OCTA在這些方面具有獨特優勢。CNV發生可能涉及兩種不同的機制：一個是以高抗VEGF依賴性為特征的新生血管形成，一個是非VEGF增高為特征的現有血管擴張和動脈發生[42]。Costanzo等[43]采用OCTA檢查發現，急性和慢性CSC患眼中具有異常的脈絡膜血管模式，包括“羊毛球狀”（ball of wool）、模糊形態（indistinct）等模式。在這些亞型中，“羊毛球狀”發生率較高。相似的，Romadhane和Mantel[44]描述了三種模式：模糊形態（76%）、海扇（12%）和美杜莎頭（12%）。CNV的OCTA表型代表了CSC異常新生血管的形成模式，根據OCTA的表現有助于區分不同的臨床亞型。
許多研究比較了OCTA和常規成像的CNV檢測率。在這些研究中，CNV的發病率為28%～58%[45-47]。Bonnii Filho等[45]使用共配準的OCTA和OCT B掃描，將CNV檢測靈敏度和特異性提高到100%。在診斷CSC的CNV方面，OCTA和多模式成像可能存在不一致之處[48]，在判斷CNV時需要結合血管造影和結構OCT對OCTA進行全面解讀。
2.4 視網膜
雖說CSC的發病主要涉及脈絡膜，從視網膜的OCTA研究中也可窺見CSC發病的特點（圖2D，2E）。一項針對急性和慢性CSC的研究發現，高達28%的CSC患者視網膜外循環受到干擾[43]。
一些研究觀察到急性CSC的淺層視網膜和（或）深層視網膜無明顯變化[14, 49]。Battista等[50]評估了慢性CSC患者的視網膜微血管異常（3.6%），包括視網膜毛細血管擴張、視網膜灌注不足、黃斑中心凹無血管區（FAZ）面積擴大以及微動脈瘤等。視網膜低灌注可能與視網膜代謝需求減少有關，慢性CSC患者的視網膜可能變薄。不同軟件中的血流密度算法不同，通常為en face圖像中代表血流信號的像素點與總像素點的比值。有學者對CSC患者視網膜血流進行量化，發現淺層和深層視網膜血流密度均下降，合并FAZ面積擴大[51-53]。Mao等[54]發現，與急性CSC患者和對照者相比，慢性CSC患者的淺層和深層視網膜血流密度顯著降低，FAZ面積顯著增大；急性CSC患者與對照者在視網膜血流和FAZ面積方面無統計學差異。在慢性CSC患者中，深層視網膜血流密度降低和FAZ面積擴大與視力預后惡化相關。但是Han等[55]發現，SRF自發吸收的CSC患者的視網膜外層明顯比同齡人和健康對照者薄，而CSC患者的FAZ面積、淺層和深層視網膜血流密度與健康對照者無顯著差異。由于血流密度可能受到血管擴張的影響，于是，有些OCTA研究中提出了血管骨架密度的概念（圖2F）。血管骨架密度是OCTA圖像中總血管長度的測量值，將所有血管段減少到一個像素寬度來計算血管總長度與圖像總面積的比值。許多研究認為，血管骨架密度和血流密度的變化趨勢常相同[56]，目前尚無CSC相關血管骨架密度的研究。Lim等[51]使用視網膜功能成像儀和OCTA檢查發現，CSC患者在視網膜微靜脈血流速度方面與對照者存在顯著差異，并提出SRF高度與視網膜血流密度之間無相關性，證明血流密度下降和SRF無關。該研究還發現，CSC患者視網膜動脈和靜脈之間的氧飽和度差異更大，表明靜脈回流障礙和相關的氧變化可能是CSC視網膜血流動力學的顯著特點。
3 OCTA與CSC治療
3.1 光動力療法（PDT）
慢性CSC患者的OCTA顯示，疾病緩解后脈絡膜毛細血管層仍舊受損[57-58]。另一方面，PDT后OCTA顯示的早期血管閉塞與良好的治療反應相關，PDT后即刻血管閉鎖面積的增加可作為預測SRF吸收的影像學標志[59]。Alovisi等[60]分析了慢性CSC患者經半劑量PDT治療后的脈絡膜變化。基線時，OCTA提示脈絡膜毛細血管層血管面積比例為61.1%，PDT后1 h該比例為61.0%，1周后降至60.4%，1個月后此值為60.0%。總體而言，PDT可使脈絡膜毛細血管層和脈絡膜的管腔成分產生短期變化，在治療1個月后恢復到基線狀態，脈絡膜明顯變薄，管腔和間質成分顯著減少。類似地，Cennamo等[61]提出低劑量PDT治療反應組，其表層視網膜血流密度和脈絡膜毛細血管層血流密度顯著增加。Nassisi等[62]使用OCTA評估半劑量PDT治療后慢性CSC患者的脈絡膜毛細血管層血流變化，發現與基線相比，1周時脈絡膜毛細血管層血流密度顯著降低，表明PDT可能對脈絡膜毛細血管層灌注產生短期影響；然而1個月后，脈絡膜毛細血管層血流密度恢復，甚至高于基線，與既往研究結果類似[63-65]。另一方面，半劑量PDT治療后中大血管層的血管寬度可能減小[66]。Entezari等[67]使用OCTA評估半劑量PDT治療慢性CSC的臨床效果，發現PDT治療對視網膜血管參數（包括FAZ面積和血流密度）無任何顯著影響，僅平均脈絡膜毛細血管層血流密度和中心凹下脈絡膜厚度降低。但與之相反，Liu等[58]和Le等[68]發現，慢性CSC患者經半能量或半劑量PDT治療后，其脈絡膜毛細血管層血流量不足仍無顯著變化。Xu等[69]將患者分為半劑量和半時PDT治療組，在PDT后的所有時間點，兩組視網膜血流密度均降低。在PDT后3 d和3個月，半劑量組的視網膜血流密度下降比半時組明顯。研究者認為半時PDT對視網膜血流造成的損害更小，可能更適合慢性CSC患者。
Hu等[70]提出，半劑量PDT治療對伴有CNV的CSC有效，其中FFA彌漫性滲出的患者在半劑量PDT治療后預后仍不佳。在Guo等[71]關于OCTA和CNV的研究中，基線時CNV的特征包括長絲狀線性血管、分支吻合至其他大型成熟血管、“枯樹枝”血管末端等。半劑量PDT治療后，CNV的平均血流密度在1、3、6個月隨訪時無顯著變化，而CNV的面積在6個月的隨訪時顯著增大。
3.2 激光治療
部分急性CSC患者可采用常規氬激光治療；在許多情況下，滲漏處若靠近黃斑，光凝可能導致盲點，或者滲漏太廣泛，難以識別其來源。為了改善光凝的準確性和舒適度，提出了導航激光光凝，可以執行精確的靶向治療，從而減少醫源性視網膜損傷[72]。經瞳孔溫熱療法是一種較便宜的治療選擇，使用比傳統激光光凝更低的溫度，將永久性視網膜和脈絡膜損傷降至最低，但其導致RPE損傷修復的機制尚不清楚。亞閾值微脈沖激光治療是一種新的治療方法，通過將連續波束“斬波”成一系列重復的短脈沖來降低熱升高，從而減少熱累積。
Prasuhn等[73]發現，微脈沖激光治療后，CSC患者的脈絡膜灌注無明顯變化。Ho等[74]將單側慢性CSC患者隨機分為微脈沖激光組和半劑量PDT組，微脈沖激光組在6個月時、半劑量PDT組在3個月時，均出現脈絡膜毛細血管層信號缺失灶面積顯著減少的現象。在治療后的所有時間點，半劑量PDT組的脈絡膜毛細血管層信號缺失灶面積均小于微脈沖激光組，半劑量PDT組在1、3、6個月時，中心凹的平均脈絡膜體積顯著減少，于是認為在促進脈絡膜毛細血管層恢復方面，PDT的效果較微脈沖激光更強。
3.3 抗VEGF藥物治療
Sacconi等[75]將慢性CSC并發CNV的患者分為半劑量PDT組、阿柏西普組，兩組的CNV血流密度在治療后均未發生變化，但PDT組的CNV面積顯著減小，而阿柏西普組無顯著性變化。Cennamo等[76]評估CSC合并CNV患者在基線和玻璃體腔注射雷珠單抗后的脈絡膜毛細血管層血流密度變化，在基線時，CSC的脈絡膜毛細血管層血流密度顯著低于對照組，而與治療后脈絡膜毛細血管層血流密度無差異，并提出脈絡膜毛細血管層血流量減少的區域可能發生CNV。由此猜想脈絡膜低灌注可能是疾病發生和CNV晚期發展的原因。
3.4 其他治療
許多口服藥物可用于治療CSC，包括乙酰唑胺、利尿劑、鹽皮質激素拮抗劑（螺內酯和依普利酮）、5-α還原酶抑制劑（非那雄胺）、阿司匹林、β受體阻滯劑、維生素和非甾體抗炎藥等，上述藥物在動物和體外研究中有效，但無一種被證明對人類有明確的益處[77]。但目前已經有多個病例報告、病例系列和小規模隨機對照試驗表明，依普利酮對于治療CSC有所裨益，包括VICI試驗（依普利酮及安慰劑治療慢性CSC）、SPECTRA試驗（半劑量PDT與依普利酮治療慢性CSC）[78-82]。Rabiolo等[83]前瞻性納入9例患者的11只眼和7例患者的9只眼，分別接受了依普利酮或PDT治療。在3個月的隨訪中，依普利酮組深層視網膜FAZ面積顯著減小，而PDT組則沒有減小。半劑量PDT和口服依普利酮治療均不會永久性損害脈絡膜毛細血管層或其他脈絡膜層血流密度。因此，從治療角度來看，OCTA可協助評估各種創新治療的效果。
3.5 OCTA引導下治療
除了利用OCTA評估PDT、激光等治療后血流指標的變化，OCTA也可能成為引導治療的有效手段。研究者招募了45例急性CSC患者的51只眼，隨機分為ICGA引導組和OCTA引導組[84]。對于OCTA引導組的患者，眼底專家對OCTA進行評估，識別并使用卡尺工具測量脈絡膜毛細血管層OCTA水平的強反射區域，并在彩色眼底像上大致描繪出預期的PDT治療區域。若ICGA上的高滲透性區域在OCTA掃描視野以外，或者中心凹中心掃描視野之外有SRF區域，則額外進行6次OCTA掃描以獲得更大的OCTA拼圖。主要觀察指標為1、3個月時SRF完全消退率，發現在治療后3個月時，OCTA引導組的SRF消退率不低于ICGA引導組。未來更多類似的研究將有助于CSC的引導治療。
4 OCTA在CSC量化中的缺陷及展望
盡管OCTA在CSC的發病機制、診斷、治療研究中發揮了重要作用，目前仍存在一些缺陷。一方面，市面上的商用OCTA機器并無國際統一的深度分辨分層算法；另一方面，尚無統一的CSC分類方法，這給OCTA在CSC中的研究帶來了不可避免的偏倚。此外，在OCTA圖像的數據讀取與分析中，主觀性較強，不可忽視數據的質量控制問題。同時，需要更多大樣本量、隨訪時間長的CSC研究，以探究基于OCTA的預后標志物，這可能有助于預測復發和個體的治療無反應性。
基于OCTA，CSC的脈絡膜及視網膜均顯示了血管系統的定性及定量改變，進一步增進了我們對CSC發病機制的理解。OCTA引導的CSC治療和基于OCTA的預后標志物的發現均挑戰了傳統的造影技術在CSC中的應用。隨著OCTA技術的不斷完善和進步，超廣角、掃頻源OCTA可能成為CSC量化研究的有力助手，傳統造影聯合OCTA將為CSC的診治帶來巨大益處。
中心性漿液性脈絡膜視網膜病變（CSC）是具有代表性的肥厚型脈絡膜譜系疾病之一，主要發生于黃斑區，表現為漿液性視網膜脫離，可伴或不伴視網膜色素上皮（RPE）脫離（PED）[1]。目前CSC的發病機制尚不明確，但眾多研究表明，脈絡膜血管病變在CSC發病機制中具有重要作用。在吲哚青綠血管造影（ICGA）中，CSC主要表現為脈絡膜充盈延遲、脈絡膜血管通透性增高、弱熒光等；而在熒光素眼底血管造影（FFA）中可見“炊煙狀”或“墨跡樣”滲漏、透見熒光、著染引起的強熒光等。盡管可以作為CSC的診斷金標準，但FFA和ICGA是有創檢查，臨床應用具有一定風險，同時無法獲取定量參數。光相干斷層掃描（OCT）血管成像（OCTA）作為無創、可量化的檢查，是研究CSC發病機制和診斷治療的重要影像學手段。隨著技術的不斷改進，OCTA設備具有更可觀的掃描深度、更廣的掃描范圍和更高的分辨率。OCTA的發展深化了對CSC發病特點與機制的研究，促進了對CSC病理生理學的理解，從而為臨床診療提供了新思路。現就OCTA在CSC發病機制、診斷及治療的量化研究中的應用作一綜述。
1 CSC發病機制假說
CSC是一種復雜的多因素疾病[2-5]（圖1）。鞏膜增厚、渦靜脈流出受阻和充血壓迫、鹽皮質激素受體激活、補體或腎上腺素能通路失調，可導致脈絡膜血管通透性增高或直接損傷RPE細胞，導致PED、RPE微裂口或萎縮。RPE細胞屏障受損導致視網膜下液（SRF）。通過皮質醇影響Müller細胞的水和離子穩態，可進一步加劇SRF的積聚。長時間缺血刺激血管內皮生長因子（VEGF）的釋放，可能導致脈絡膜新生血管（CNV）形成[5]。
圖1
中心性漿液性脈絡膜視網膜病變發病機制圖 SRF：視網膜下液；RPE：視網膜色素上皮；CNV：脈絡膜新生血管；PED：RPE脫離；CSI：脈絡膜-鞏膜交界；VEGF：血管內皮生成因子；PDGF：血小板衍生生長因子；CAD5：鈣粘蛋白5；MR：鹽皮質激素受體；PAI-1：血漿纖溶酶原激活抑制劑1；KCa2.3：鈣激活鉀通道2.3；HTN：高血壓；OSA：阻塞性睡眠呼吸暫停；Kir4：鉀通道4；AQP4：水通道蛋白-4；ENaC-α：上皮細胞鈉離子通道-α；LCN2：脂質運載蛋白2；TypeA：A型
脈絡膜高滲透、脈絡膜毛細血管缺血和RPE功能障礙是公認的致病過程的三個環節，然而目前無統一理論體系解釋脈絡膜高滲透性和RPE功能障礙的形成。較新的觀點包括動靜脈吻合或鞏膜增厚等引起渦靜脈壓迫、引流受阻并引發充血[6-7]。新的假說有助于進一步理解CSC發病原理和開發未來的治療方法。
2 CSC的OCTA特點
2.1 脈絡膜毛細血管
在黃斑區域，脈絡膜毛細血管為具有間隔且相互連接的毛細血管組成的密集網狀結構；在赤道和周邊區域，脈絡膜毛細血管表現為小葉結構，小動脈和小靜脈從中心或周邊連接小葉[8]。復雜的解剖結構使OCTA不易進行分層、可視化及量化（圖2A）。相關指南推薦脈絡膜毛細血管的分層定義為Bruch膜下方10～20 μm的深度范圍[9]。隨著技術的進步，通過更高的分辨率和更快的成像速度，OCTA的脈絡膜毛細血管成像更直觀、更易量化[10-11]。
圖2
基于超廣角掃頻源光相干斷層掃描血管成像的視網膜及脈絡膜各層血流及量化示意圖 2A示脈絡膜毛細血管；2B示脈絡膜中大血管；2C示脈絡膜血管指數；2D示淺層視網膜；2E示深層視網膜；2F示淺層視網膜線密度
CSC的脈絡膜毛細血管層常具有弱反射區域，可表現為SRF處密集的黑點，或是PED處斑駁的黑點[12-14]。在OCTA橫斷面（en face）圖像中，血流密度為亮信號所占面積與研究區域所占面積的比值。通過量化，CSC常表現為脈絡膜毛細血管層信號缺失灶增大。Reich等[15]和Rochepeau等[16]發現，隨著SRF的吸收，脈絡膜毛細血管層的黑點有所減少，但仍存在。Burnasheva等[17]和Nicolò等[18]發現，排除RPE病變可能引起的偽影后，急性CSC患者的雙眼脈絡膜毛細血管灌注普遍減少。由此可見，CSC普遍具有脈絡膜毛細血管缺血。暗區、黑點、信號缺失灶可解釋為漿液性視網膜脫離引起的光衰減或信號改變，或是平坦不規則PED、光感受器細胞外節延長、強反射沉積物等引起的偽影，也可能是繼發于脈絡膜大血管壓迫引起的局灶性萎縮[19-21]。
脈絡膜毛細血管層的病變模式可歸納為多種類型。Shinojima等[12]將脈絡膜毛細血管層變化分為3種類型。類型1：中心高流量信號和周圍低流量信號，以及外部區域高流量信號；類型2：中心低流量信號和周圍高流量信號；類型3：高低流量信號混合模式。61%的單側發病的CSC患者具有對側眼的脈絡膜毛細血管層異常，其中混合模式更為常見[12]。在CSC的單眼急性發病期間，對側眼可能存在血流信號缺失，脈絡膜毛細血管層血流密度降低[13, 16, 18, 22]。Roberta等[23]通過定量紋理分析處理OCTA圖像，認為紋理的改變與OCTA的脈絡膜毛細血管血流衰減有關，不同的模式可能代表不同的臨床亞型和分級。Seo等[24]則將脈絡膜毛細血管層分為混合灌注、低灌注、正常3種類型。通過頻域OCTA，Hu等[25]發現了3種主要類型的脈絡膜毛細血管層OCTA異常：A型：粗顆粒強反射區（92.4%）；B型：在A型周圍有圓形暗暈（81.8%）；C型：不規則弱反射區（100.0%），基于病變區域外接圓的杰卡德系數（Jaccard index），OCTA中的粗顆粒強反射區域與ICGA中的強熒光區域對應良好。Teussink等[26]也有類似發現，異常脈絡膜毛細血管層的OCTA表現為血流減少灶及周圍高灌注區。對于異常區域，觀察者之間的一致性良好。晚期ICGA和FFA的異常與OCTA的異常一致。當前或以前存在SRF的區域常與血流異常共存。這些結果表明局灶性脈絡膜毛細血管缺血和周圍過度灌注可能導致液體滲漏[26]。
目前有關脈絡膜毛細血管層血流密度和預后相關關系的研究較少。Seo等[24]發現，具有脈絡膜毛細血管血流異常的CSC復發率為42.1%，脈絡膜毛細血管持續異常可能意味著臨床病程的延長。
2.2 脈絡膜中大血管層
傳統上，脈絡膜被分為Haller層和Sattler層。近期，研究者們認為Sattler層的中型血管與Haller層的大型血管之間的組織學過渡并不顯著，兩者可能并非兩個獨立的血管層，而是單一血管床[27]。
脈絡膜中大血管層的研究常常聚焦于脈絡膜厚度。通過OCT，多個研究表明CSC患眼的脈絡膜厚度增加[28-29]。具有脈絡膜高滲透性的對側眼中也能觀察到脈絡膜厚度增加[30]。此外，患眼和對側眼常有中大血管的局灶性和彌漫性擴張[31]。PED常位于擴張血管上方，表明某種形式的機械壓力可能對RPE產生了影響[32]。隨著廣角OCTA的出現，周邊脈絡膜的形態和特點逐漸明晰（圖2B）。Ishikura等[33]利用20 mm×23 mm的掃頻源OCTA評估脈絡膜厚度，發現CSC患眼的脈絡膜厚度在所有亞區均顯著大于對照眼。在渦靜脈擴張的區域，從渦靜脈壺腹附近到黃斑，可觀察到脈絡膜增厚。渦靜脈的局部因素可能參與了CSC的發病。除此之外，CSC的上下渦靜脈的分布和擴張具有不對稱性，優勢側的脈絡膜厚度顯著高于非優勢側[33]。
為了進一步了解脈絡膜中大血管的分布特點，排除眼軸、年齡、高血壓等因素的影響，Agrawal等[34]提出了新的影像學指標——脈絡膜血管指數（CVI）。二維CVI指OCT B掃描所見暗區面積占亮區與暗區總面積的比例，而三維CVI則為OCTA所見暗區體積占亮區與暗區總體積的比例，更具代表性與科學性。近期研究表明，CSC患眼的三維CVI，特別是后極和渦靜脈引流路徑處，顯著高于對照眼及對側眼[35]（圖2C）。脈絡膜動脈和靜脈有許多吻合口，靜脈引流路線在功能上被水平和垂直分水嶺區劃分為4個象限，每個象限由一個或多個渦靜脈引流，CSC渦靜脈的平均直徑（126.6±19.1）μm顯著大于息肉樣脈絡膜血管病變和肥厚型CNV病變，當渦靜脈充血時，原來存在于上下渦靜脈之間的微小吻合靜脈可擴大[36]。Hiroe和Kishi[37]提出，渦靜脈壺腹的擴張表明鞏膜流出通道受到干擾，流出通道可因鞏膜增厚而變窄。Terao等[38]進一步證明CSC可能有鞏膜增厚并常伴有眼前節積液。總之，鞏膜增厚、不對稱的優勢渦靜脈可能是CSC充血的內在誘因，為了改善充血，CSC患眼的上下渦靜脈之間的吻合更頻繁，表現出更高的CVI。脈絡膜血管的重塑是CSC發病中的重要角色。
2.3 CNV
CNV是CSC慢性進展過程中導致視力預后不佳的并發癥之一，發生率為2.0%～15.6%[39]。年齡大、扁平不規則PED、疾病復發率高、慢性病程、中心凹滲漏等是CSC繼發CNV的常見危險因素[40-41]。FFA是診斷CNV的金標準，但其為有創操作，且熒光素滲漏易遮擋病灶實際形態，不具備分層及定量能力，而OCTA在這些方面具有獨特優勢。CNV發生可能涉及兩種不同的機制：一個是以高抗VEGF依賴性為特征的新生血管形成，一個是非VEGF增高為特征的現有血管擴張和動脈發生[42]。Costanzo等[43]采用OCTA檢查發現，急性和慢性CSC患眼中具有異常的脈絡膜血管模式，包括“羊毛球狀”（ball of wool）、模糊形態（indistinct）等模式。在這些亞型中，“羊毛球狀”發生率較高。相似的，Romadhane和Mantel[44]描述了三種模式：模糊形態（76%）、海扇（12%）和美杜莎頭（12%）。CNV的OCTA表型代表了CSC異常新生血管的形成模式，根據OCTA的表現有助于區分不同的臨床亞型。
許多研究比較了OCTA和常規成像的CNV檢測率。在這些研究中，CNV的發病率為28%～58%[45-47]。Bonnii Filho等[45]使用共配準的OCTA和OCT B掃描，將CNV檢測靈敏度和特異性提高到100%。在診斷CSC的CNV方面，OCTA和多模式成像可能存在不一致之處[48]，在判斷CNV時需要結合血管造影和結構OCT對OCTA進行全面解讀。
2.4 視網膜
雖說CSC的發病主要涉及脈絡膜，從視網膜的OCTA研究中也可窺見CSC發病的特點（圖2D，2E）。一項針對急性和慢性CSC的研究發現，高達28%的CSC患者視網膜外循環受到干擾[43]。
一些研究觀察到急性CSC的淺層視網膜和（或）深層視網膜無明顯變化[14, 49]。Battista等[50]評估了慢性CSC患者的視網膜微血管異常（3.6%），包括視網膜毛細血管擴張、視網膜灌注不足、黃斑中心凹無血管區（FAZ）面積擴大以及微動脈瘤等。視網膜低灌注可能與視網膜代謝需求減少有關，慢性CSC患者的視網膜可能變薄。不同軟件中的血流密度算法不同，通常為en face圖像中代表血流信號的像素點與總像素點的比值。有學者對CSC患者視網膜血流進行量化，發現淺層和深層視網膜血流密度均下降，合并FAZ面積擴大[51-53]。Mao等[54]發現，與急性CSC患者和對照者相比，慢性CSC患者的淺層和深層視網膜血流密度顯著降低，FAZ面積顯著增大；急性CSC患者與對照者在視網膜血流和FAZ面積方面無統計學差異。在慢性CSC患者中，深層視網膜血流密度降低和FAZ面積擴大與視力預后惡化相關。但是Han等[55]發現，SRF自發吸收的CSC患者的視網膜外層明顯比同齡人和健康對照者薄，而CSC患者的FAZ面積、淺層和深層視網膜血流密度與健康對照者無顯著差異。由于血流密度可能受到血管擴張的影響，于是，有些OCTA研究中提出了血管骨架密度的概念（圖2F）。血管骨架密度是OCTA圖像中總血管長度的測量值，將所有血管段減少到一個像素寬度來計算血管總長度與圖像總面積的比值。許多研究認為，血管骨架密度和血流密度的變化趨勢常相同[56]，目前尚無CSC相關血管骨架密度的研究。Lim等[51]使用視網膜功能成像儀和OCTA檢查發現，CSC患者在視網膜微靜脈血流速度方面與對照者存在顯著差異，并提出SRF高度與視網膜血流密度之間無相關性，證明血流密度下降和SRF無關。該研究還發現，CSC患者視網膜動脈和靜脈之間的氧飽和度差異更大，表明靜脈回流障礙和相關的氧變化可能是CSC視網膜血流動力學的顯著特點。
3 OCTA與CSC治療
3.1 光動力療法（PDT）
慢性CSC患者的OCTA顯示，疾病緩解后脈絡膜毛細血管層仍舊受損[57-58]。另一方面，PDT后OCTA顯示的早期血管閉塞與良好的治療反應相關，PDT后即刻血管閉鎖面積的增加可作為預測SRF吸收的影像學標志[59]。Alovisi等[60]分析了慢性CSC患者經半劑量PDT治療后的脈絡膜變化。基線時，OCTA提示脈絡膜毛細血管層血管面積比例為61.1%，PDT后1 h該比例為61.0%，1周后降至60.4%，1個月后此值為60.0%。總體而言，PDT可使脈絡膜毛細血管層和脈絡膜的管腔成分產生短期變化，在治療1個月后恢復到基線狀態，脈絡膜明顯變薄，管腔和間質成分顯著減少。類似地，Cennamo等[61]提出低劑量PDT治療反應組，其表層視網膜血流密度和脈絡膜毛細血管層血流密度顯著增加。Nassisi等[62]使用OCTA評估半劑量PDT治療后慢性CSC患者的脈絡膜毛細血管層血流變化，發現與基線相比，1周時脈絡膜毛細血管層血流密度顯著降低，表明PDT可能對脈絡膜毛細血管層灌注產生短期影響；然而1個月后，脈絡膜毛細血管層血流密度恢復，甚至高于基線，與既往研究結果類似[63-65]。另一方面，半劑量PDT治療后中大血管層的血管寬度可能減小[66]。Entezari等[67]使用OCTA評估半劑量PDT治療慢性CSC的臨床效果，發現PDT治療對視網膜血管參數（包括FAZ面積和血流密度）無任何顯著影響，僅平均脈絡膜毛細血管層血流密度和中心凹下脈絡膜厚度降低。但與之相反，Liu等[58]和Le等[68]發現，慢性CSC患者經半能量或半劑量PDT治療后，其脈絡膜毛細血管層血流量不足仍無顯著變化。Xu等[69]將患者分為半劑量和半時PDT治療組，在PDT后的所有時間點，兩組視網膜血流密度均降低。在PDT后3 d和3個月，半劑量組的視網膜血流密度下降比半時組明顯。研究者認為半時PDT對視網膜血流造成的損害更小，可能更適合慢性CSC患者。
Hu等[70]提出，半劑量PDT治療對伴有CNV的CSC有效，其中FFA彌漫性滲出的患者在半劑量PDT治療后預后仍不佳。在Guo等[71]關于OCTA和CNV的研究中，基線時CNV的特征包括長絲狀線性血管、分支吻合至其他大型成熟血管、“枯樹枝”血管末端等。半劑量PDT治療后，CNV的平均血流密度在1、3、6個月隨訪時無顯著變化，而CNV的面積在6個月的隨訪時顯著增大。
3.2 激光治療
部分急性CSC患者可采用常規氬激光治療；在許多情況下，滲漏處若靠近黃斑，光凝可能導致盲點，或者滲漏太廣泛，難以識別其來源。為了改善光凝的準確性和舒適度，提出了導航激光光凝，可以執行精確的靶向治療，從而減少醫源性視網膜損傷[72]。經瞳孔溫熱療法是一種較便宜的治療選擇，使用比傳統激光光凝更低的溫度，將永久性視網膜和脈絡膜損傷降至最低，但其導致RPE損傷修復的機制尚不清楚。亞閾值微脈沖激光治療是一種新的治療方法，通過將連續波束“斬波”成一系列重復的短脈沖來降低熱升高，從而減少熱累積。
Prasuhn等[73]發現，微脈沖激光治療后，CSC患者的脈絡膜灌注無明顯變化。Ho等[74]將單側慢性CSC患者隨機分為微脈沖激光組和半劑量PDT組，微脈沖激光組在6個月時、半劑量PDT組在3個月時，均出現脈絡膜毛細血管層信號缺失灶面積顯著減少的現象。在治療后的所有時間點，半劑量PDT組的脈絡膜毛細血管層信號缺失灶面積均小于微脈沖激光組，半劑量PDT組在1、3、6個月時，中心凹的平均脈絡膜體積顯著減少，于是認為在促進脈絡膜毛細血管層恢復方面，PDT的效果較微脈沖激光更強。
3.3 抗VEGF藥物治療
Sacconi等[75]將慢性CSC并發CNV的患者分為半劑量PDT組、阿柏西普組，兩組的CNV血流密度在治療后均未發生變化，但PDT組的CNV面積顯著減小，而阿柏西普組無顯著性變化。Cennamo等[76]評估CSC合并CNV患者在基線和玻璃體腔注射雷珠單抗后的脈絡膜毛細血管層血流密度變化，在基線時，CSC的脈絡膜毛細血管層血流密度顯著低于對照組，而與治療后脈絡膜毛細血管層血流密度無差異，并提出脈絡膜毛細血管層血流量減少的區域可能發生CNV。由此猜想脈絡膜低灌注可能是疾病發生和CNV晚期發展的原因。
3.4 其他治療
許多口服藥物可用于治療CSC，包括乙酰唑胺、利尿劑、鹽皮質激素拮抗劑（螺內酯和依普利酮）、5-α還原酶抑制劑（非那雄胺）、阿司匹林、β受體阻滯劑、維生素和非甾體抗炎藥等，上述藥物在動物和體外研究中有效，但無一種被證明對人類有明確的益處[77]。但目前已經有多個病例報告、病例系列和小規模隨機對照試驗表明，依普利酮對于治療CSC有所裨益，包括VICI試驗（依普利酮及安慰劑治療慢性CSC）、SPECTRA試驗（半劑量PDT與依普利酮治療慢性CSC）[78-82]。Rabiolo等[83]前瞻性納入9例患者的11只眼和7例患者的9只眼，分別接受了依普利酮或PDT治療。在3個月的隨訪中，依普利酮組深層視網膜FAZ面積顯著減小，而PDT組則沒有減小。半劑量PDT和口服依普利酮治療均不會永久性損害脈絡膜毛細血管層或其他脈絡膜層血流密度。因此，從治療角度來看，OCTA可協助評估各種創新治療的效果。
3.5 OCTA引導下治療
除了利用OCTA評估PDT、激光等治療后血流指標的變化，OCTA也可能成為引導治療的有效手段。研究者招募了45例急性CSC患者的51只眼，隨機分為ICGA引導組和OCTA引導組[84]。對于OCTA引導組的患者，眼底專家對OCTA進行評估，識別并使用卡尺工具測量脈絡膜毛細血管層OCTA水平的強反射區域，并在彩色眼底像上大致描繪出預期的PDT治療區域。若ICGA上的高滲透性區域在OCTA掃描視野以外，或者中心凹中心掃描視野之外有SRF區域，則額外進行6次OCTA掃描以獲得更大的OCTA拼圖。主要觀察指標為1、3個月時SRF完全消退率，發現在治療后3個月時，OCTA引導組的SRF消退率不低于ICGA引導組。未來更多類似的研究將有助于CSC的引導治療。
4 OCTA在CSC量化中的缺陷及展望
盡管OCTA在CSC的發病機制、診斷、治療研究中發揮了重要作用，目前仍存在一些缺陷。一方面，市面上的商用OCTA機器并無國際統一的深度分辨分層算法；另一方面，尚無統一的CSC分類方法，這給OCTA在CSC中的研究帶來了不可避免的偏倚。此外，在OCTA圖像的數據讀取與分析中，主觀性較強，不可忽視數據的質量控制問題。同時，需要更多大樣本量、隨訪時間長的CSC研究，以探究基于OCTA的預后標志物，這可能有助于預測復發和個體的治療無反應性。
基于OCTA，CSC的脈絡膜及視網膜均顯示了血管系統的定性及定量改變，進一步增進了我們對CSC發病機制的理解。OCTA引導的CSC治療和基于OCTA的預后標志物的發現均挑戰了傳統的造影技術在CSC中的應用。隨著OCTA技術的不斷完善和進步，超廣角、掃頻源OCTA可能成為CSC量化研究的有力助手，傳統造影聯合OCTA將為CSC的診治帶來巨大益處。
