引用本文： 周錦秀, 張景暉. 康柏西普聯合閾值下微脈沖激光治療糖尿病黃斑水腫的療效觀察. 中華眼底病雜志, 2023, 39(2): 132-136. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20221222-00667 復制
糖尿病黃斑水腫（DME）是糖尿病視網膜病變（DR）患者視力損傷甚至致盲的主要原因[1-2]。DME治療包括傳統全視網膜激光光凝（PRP）和玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）或糖皮質激素藥物[3]。已有研究表明，單純傳統PRP治療后部分患眼視力不穩定，恢復情況難達預期。而抗VEGF藥物往往需要多次重復治療，患者經濟負擔重，依從性差，并增加發生眼內炎等感染風險[4]。閾值下微脈沖激光（SMLP）是一種短促的高頻率重復脈沖激光，選擇性作用于視網膜色素上皮（RPE）細胞而不損傷光感受器細胞和其他臨近細胞，達到其治療效應[5]。臨床研究發現，抗VEGF藥物聯合SMLP可有效減輕DME并減少玻璃體腔注射抗VEGF藥物的次數[6]。我們對一組DME患者行玻璃體腔注射康柏西普（IVC）或聯合SMLP 治療，現總結其療效分析結果報道如下。
1 對象和方法
隨機對照試驗。本研究經山西愛爾眼科醫院倫理委員會審批；遵循《赫爾辛基宣言》原則，所有患者詳細了解治療方案并簽署書面知情同意書。
2020年12月至2022年1月于山西愛爾眼科醫院檢查確診的DME患者100例100只眼納入研究。納入標準：（1）2型糖尿病，糖化血紅蛋白（HbA1C）≤10%；（2）年齡＞18歲；（3）DR診斷及分期符合DR臨床診療指南[7-8]；（4）散瞳眼底檢查結果符合DME診斷標準[7]，且DME累及黃斑中心凹；（5）未接受過SMLP、PRP、玻璃體腔注射藥物及相關玻璃體手術治療；（6）熒光素眼底血管造影（FFA）檢查示熒光素滲漏，光相干斷層掃描（OCT）測得黃斑中心凹厚度（CMT）≥250 μm。排除標準：（1）屈光間質嚴重混濁致DME觀察和SMLP操作困難；（2）合并高度近視視網膜病變、牽拉性黃斑裂孔等其他玻璃體視網膜疾病；（3）收縮壓≥160 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），或舒張壓≥100 mm Hg；（4）其他無法完成SMLP和玻璃體腔注射藥物治療情況。
患眼均行最佳矯正視力（BCVA）、眼壓、眼底彩色照相、FFA、OCT檢查。采用對數視力表行BCVA檢查，統計時轉換為最小分辨角對數（logMAR）視力。采用日本尼德克公司NT-530非接觸式眼壓計測量眼壓。采用德國Zeiss公司Cirrus HD-OCT儀測量CMT；采用日本Topcon公司TRC 50DX（IA）眼底照相機行眼底彩色照相、FFA檢查。
采用簡單隨機化法，按照患者就診順序將其分為單純IVC組、IVC+SMLP組，各50例50只眼。雙眼均符合納入標準者，僅納入左眼。兩組患者年齡、性別構成比、糖尿病病程、HbA1C比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）；兩組患眼BCVA、眼壓、CMT、DR分期比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表2）。
表1
兩組患者年齡、性別構成比、糖尿病病程、HbA1C比較
表2
兩組患眼BCVA、眼壓、CMT、DR分期比較
初始治療階段，兩組患眼均行IVC治療，每一個月1次，連續3次。3個月后根據隨訪結果進行按需治療（PRN）。PRN標準：CMT≥300 μm，黃斑區有視網膜下積液。
玻璃體腔注射均在無菌層流手術室按常規操作進行。常規消毒鋪巾，表面麻醉，經角膜緣3.5～4.0 mm平坦處予玻璃體腔注射10 mg/ml的康柏西普0.05 ml（含康柏西普0.5 mg）。注射完畢后，給予妥布霉素地塞米松眼膏涂眼后覆蓋。聯合治療組患眼均在IVC后2周內行SMLP治療，且距離上次SMLP治療時間≥3個月。采用美國Iridex公司IQ577 nm激光器行SMLP治療；等焦面連續和微脈沖模式輸出。首先使用傳統連續波單點模式，光斑直徑200 μm，曝光時間0.2 s，在后極部血管弓以外正常視網膜區域進行閾值能量測定，以50 mW開始，10 mW增量逐漸上調激光功率，直至觀察到視網膜Ⅰ級光斑形成，此時能量為此次激光的閾能量。其后將激光器模式轉換為微脈沖模式，參數設置：光斑直徑200 μm，曝光時間0.2 s，負載系數5%，能量為5倍閾能量，光凝范圍覆蓋整個水腫區，多點掃描模式7×7網格，間距為0。
治療后每一個月隨訪1次，連續12個月。采用與治療前相同的設備及方法行BCVA、眼壓、OCT檢查。對比觀察兩組患眼BCVA、眼壓、CMT變化情況以及IVC次數。
采用SPSS25.0軟件行統計學分析。計量資料以均數±標準差（
）表示，組間logMAR BCVA、CMT、IVC次數比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以頻數和百分數（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
治療后12個月，單純IVC組、IVC+SMLP組患眼IVC次數分別為（8.15±2.04）、（5.91±1.80）次；兩組患眼IVC次數比較，差異有統計學意義（t=5.210，P＜0.001）。治療及隨訪期間，IVC+SMLP組患眼行SMLP（1.87± 0.62）次。
與治療前相比，治療后12個月，兩組患眼BCVA顯著提高，差異均有統計學意義（t=7.014、5.608，P＜0.001）；CMT顯著降低，差異均有統計學意義（t=8.126、6.013，P＜0.001）。兩組患眼間BCVA、CMT比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表3）。
表3
兩組患眼治療后12個月BCVA、CMT比較（
）
3 討論
本研究結果顯示，治療后12個月，單純IVC組、IVC+SMLP組患眼BCVA、CMT均較治療前明顯好轉，兩組間比較差異無統計學意義。這說明兩種治療方法均能較好改善DME患眼視力及黃斑水腫程度；IVC+SMLP組IVC次數明顯少于單純IVC組，間接提示SMLP聯合IVC治療可有效減少康柏西普注射次數。玻璃體腔注射是一項有創的眼內操作，反復注射可引起眼內炎等醫源性并發癥，增加眼內感染風險；此外，抗VEGF藥物治療費用較高，多次治療也會加重患者的經濟負擔。因此，聯合治療是DME治療中應首要考慮的有效治療方案，可在一定程度上縮短全病程治療周期，減少患者治療和經濟負擔，提高DR患者的生活質量。
傳統DME治療根據黃斑水腫程度選擇PRP、格柵樣光凝或局部光凝，其原理是利用光凝固效應破壞周邊正常視網膜多層組織中的蛋白成分，抑制新生血管生成，避免因毛細血管通透性過高而引發的視網膜出血增生等病理改變。但臨床觀察中，少數患眼行PRP破壞外周視網膜細胞后會造成炎癥因子的釋放，黃斑水腫復發，最終影響視力恢復。與傳統激光不同，SLMP是一種非破壞性且具有組織修復作用的激光，可選擇性作用于RPE而不損傷鄰近其他視網膜組織。SLMP治療的作用機制是促進色素上皮衍生因子表達水平升高，從而提高RPE的愈合反應，重建血視網膜屏障，減輕毛細血管滲出，從而治療黃斑水腫[5,9]。有研究發現，雄性C57小鼠在接受亞閾值微脈沖激光照射或閾值短脈沖治療后，前者不會引起視網膜損傷，并可上調水通道蛋白3的表達，其原因可能通過引流視網膜下液來改善視網膜水腫[10]。與本研究類似的臨床數據顯示，抗VEGF藥物聯合SMLP治療后，DME患者視覺質量明顯改善，并可減少抗VEGF藥物注射需求[11-13]。I??k等[14]研究發現，接受SMLP治療的DME患眼，RPE中心狀態可能是治療反應的決定性因素，而HbA1C水平可能對治療效果產生影響。一項長達2年的回顧性病例對照研究，研究者對比觀察了亞閾值微脈沖激光（577 nm）和單純玻璃體腔注射阿柏西普治療DME的療效，發現單純阿柏西普較亞閾值微脈沖激光治療有更快、更高的解剖和功能改善率，但長期結果未顯示出兩者之間的顯著差異[15]。這提示微脈沖激光聯合阿柏西普治療可能是優化的治療選擇。另有學者通過數學分析比較了波長810 nm和577 nm的亞閾值微脈沖激光治療的安全性和有效性，發現兩種波長激光治療療效相當，但波長810 nm激光具有明顯更寬的治療范圍和安全閾值[16]。在結局指標觀察中，有學者采用偏振敏感OCT（PS-OCT）評價SMPL治療DME的動態愈合過程，發現PS-OCT測量的熵可能是一個新的參數，有助于客觀監測SMPL誘導的RPE功能變化[17]，這可能有助于對DME進行更量化的治療性評估。
本組患眼SMLP治療時間是IVC后2周內。臨床觀察發現，黃斑水腫程度較重時，微脈沖激光難以穿透水腫作用于RPE，因而療效不佳，因此本組患眼先給予抗VEGF藥物治療，促進黃斑水腫快速緩解后，再予以SMLP治療。但SMLP治療的最佳時機尚需要更多大樣本多中心的高級別證據進一步探索。
本研究存在的局限性：（1）研究過程中未對中間變化指標進行收集整理，療效觀察缺乏連續性；（2）結局指標稍顯局限，黃斑區及周邊視網膜存在硬性滲出情況下，周邊視網膜厚度及面積、新生血管及增生膜等均可通過FFA、OCT血管成像、B型超聲等檢查進一步納入觀察，以提高研究的觀察維度；（3）樣本量有限，觀察時間較短，不能說明聯合治療的長期療效及安全性。
糖尿病黃斑水腫（DME）是糖尿病視網膜病變（DR）患者視力損傷甚至致盲的主要原因[1-2]。DME治療包括傳統全視網膜激光光凝（PRP）和玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）或糖皮質激素藥物[3]。已有研究表明，單純傳統PRP治療后部分患眼視力不穩定，恢復情況難達預期。而抗VEGF藥物往往需要多次重復治療，患者經濟負擔重，依從性差，并增加發生眼內炎等感染風險[4]。閾值下微脈沖激光（SMLP）是一種短促的高頻率重復脈沖激光，選擇性作用于視網膜色素上皮（RPE）細胞而不損傷光感受器細胞和其他臨近細胞，達到其治療效應[5]。臨床研究發現，抗VEGF藥物聯合SMLP可有效減輕DME并減少玻璃體腔注射抗VEGF藥物的次數[6]。我們對一組DME患者行玻璃體腔注射康柏西普（IVC）或聯合SMLP 治療，現總結其療效分析結果報道如下。
1 對象和方法
隨機對照試驗。本研究經山西愛爾眼科醫院倫理委員會審批；遵循《赫爾辛基宣言》原則，所有患者詳細了解治療方案并簽署書面知情同意書。
2020年12月至2022年1月于山西愛爾眼科醫院檢查確診的DME患者100例100只眼納入研究。納入標準：（1）2型糖尿病，糖化血紅蛋白（HbA1C）≤10%；（2）年齡＞18歲；（3）DR診斷及分期符合DR臨床診療指南[7-8]；（4）散瞳眼底檢查結果符合DME診斷標準[7]，且DME累及黃斑中心凹；（5）未接受過SMLP、PRP、玻璃體腔注射藥物及相關玻璃體手術治療；（6）熒光素眼底血管造影（FFA）檢查示熒光素滲漏，光相干斷層掃描（OCT）測得黃斑中心凹厚度（CMT）≥250 μm。排除標準：（1）屈光間質嚴重混濁致DME觀察和SMLP操作困難；（2）合并高度近視視網膜病變、牽拉性黃斑裂孔等其他玻璃體視網膜疾病；（3）收縮壓≥160 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），或舒張壓≥100 mm Hg；（4）其他無法完成SMLP和玻璃體腔注射藥物治療情況。
患眼均行最佳矯正視力（BCVA）、眼壓、眼底彩色照相、FFA、OCT檢查。采用對數視力表行BCVA檢查，統計時轉換為最小分辨角對數（logMAR）視力。采用日本尼德克公司NT-530非接觸式眼壓計測量眼壓。采用德國Zeiss公司Cirrus HD-OCT儀測量CMT；采用日本Topcon公司TRC 50DX（IA）眼底照相機行眼底彩色照相、FFA檢查。
采用簡單隨機化法，按照患者就診順序將其分為單純IVC組、IVC+SMLP組，各50例50只眼。雙眼均符合納入標準者，僅納入左眼。兩組患者年齡、性別構成比、糖尿病病程、HbA1C比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）；兩組患眼BCVA、眼壓、CMT、DR分期比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表2）。
表1
兩組患者年齡、性別構成比、糖尿病病程、HbA1C比較
表2
兩組患眼BCVA、眼壓、CMT、DR分期比較
初始治療階段，兩組患眼均行IVC治療，每一個月1次，連續3次。3個月后根據隨訪結果進行按需治療（PRN）。PRN標準：CMT≥300 μm，黃斑區有視網膜下積液。
玻璃體腔注射均在無菌層流手術室按常規操作進行。常規消毒鋪巾，表面麻醉，經角膜緣3.5～4.0 mm平坦處予玻璃體腔注射10 mg/ml的康柏西普0.05 ml（含康柏西普0.5 mg）。注射完畢后，給予妥布霉素地塞米松眼膏涂眼后覆蓋。聯合治療組患眼均在IVC后2周內行SMLP治療，且距離上次SMLP治療時間≥3個月。采用美國Iridex公司IQ577 nm激光器行SMLP治療；等焦面連續和微脈沖模式輸出。首先使用傳統連續波單點模式，光斑直徑200 μm，曝光時間0.2 s，在后極部血管弓以外正常視網膜區域進行閾值能量測定，以50 mW開始，10 mW增量逐漸上調激光功率，直至觀察到視網膜Ⅰ級光斑形成，此時能量為此次激光的閾能量。其后將激光器模式轉換為微脈沖模式，參數設置：光斑直徑200 μm，曝光時間0.2 s，負載系數5%，能量為5倍閾能量，光凝范圍覆蓋整個水腫區，多點掃描模式7×7網格，間距為0。
治療后每一個月隨訪1次，連續12個月。采用與治療前相同的設備及方法行BCVA、眼壓、OCT檢查。對比觀察兩組患眼BCVA、眼壓、CMT變化情況以及IVC次數。
采用SPSS25.0軟件行統計學分析。計量資料以均數±標準差（）表示，組間logMAR BCVA、CMT、IVC次數比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以頻數和百分數（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
治療后12個月，單純IVC組、IVC+SMLP組患眼IVC次數分別為（8.15±2.04）、（5.91±1.80）次；兩組患眼IVC次數比較，差異有統計學意義（t=5.210，P＜0.001）。治療及隨訪期間，IVC+SMLP組患眼行SMLP（1.87± 0.62）次。
與治療前相比，治療后12個月，兩組患眼BCVA顯著提高，差異均有統計學意義（t=7.014、5.608，P＜0.001）；CMT顯著降低，差異均有統計學意義（t=8.126、6.013，P＜0.001）。兩組患眼間BCVA、CMT比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表3）。
表3
兩組患眼治療后12個月BCVA、CMT比較（）
3 討論
本研究結果顯示，治療后12個月，單純IVC組、IVC+SMLP組患眼BCVA、CMT均較治療前明顯好轉，兩組間比較差異無統計學意義。這說明兩種治療方法均能較好改善DME患眼視力及黃斑水腫程度；IVC+SMLP組IVC次數明顯少于單純IVC組，間接提示SMLP聯合IVC治療可有效減少康柏西普注射次數。玻璃體腔注射是一項有創的眼內操作，反復注射可引起眼內炎等醫源性并發癥，增加眼內感染風險；此外，抗VEGF藥物治療費用較高，多次治療也會加重患者的經濟負擔。因此，聯合治療是DME治療中應首要考慮的有效治療方案，可在一定程度上縮短全病程治療周期，減少患者治療和經濟負擔，提高DR患者的生活質量。
傳統DME治療根據黃斑水腫程度選擇PRP、格柵樣光凝或局部光凝，其原理是利用光凝固效應破壞周邊正常視網膜多層組織中的蛋白成分，抑制新生血管生成，避免因毛細血管通透性過高而引發的視網膜出血增生等病理改變。但臨床觀察中，少數患眼行PRP破壞外周視網膜細胞后會造成炎癥因子的釋放，黃斑水腫復發，最終影響視力恢復。與傳統激光不同，SLMP是一種非破壞性且具有組織修復作用的激光，可選擇性作用于RPE而不損傷鄰近其他視網膜組織。SLMP治療的作用機制是促進色素上皮衍生因子表達水平升高，從而提高RPE的愈合反應，重建血視網膜屏障，減輕毛細血管滲出，從而治療黃斑水腫[5,9]。有研究發現，雄性C57小鼠在接受亞閾值微脈沖激光照射或閾值短脈沖治療后，前者不會引起視網膜損傷，并可上調水通道蛋白3的表達，其原因可能通過引流視網膜下液來改善視網膜水腫[10]。與本研究類似的臨床數據顯示，抗VEGF藥物聯合SMLP治療后，DME患者視覺質量明顯改善，并可減少抗VEGF藥物注射需求[11-13]。I??k等[14]研究發現，接受SMLP治療的DME患眼，RPE中心狀態可能是治療反應的決定性因素，而HbA1C水平可能對治療效果產生影響。一項長達2年的回顧性病例對照研究，研究者對比觀察了亞閾值微脈沖激光（577 nm）和單純玻璃體腔注射阿柏西普治療DME的療效，發現單純阿柏西普較亞閾值微脈沖激光治療有更快、更高的解剖和功能改善率，但長期結果未顯示出兩者之間的顯著差異[15]。這提示微脈沖激光聯合阿柏西普治療可能是優化的治療選擇。另有學者通過數學分析比較了波長810 nm和577 nm的亞閾值微脈沖激光治療的安全性和有效性，發現兩種波長激光治療療效相當，但波長810 nm激光具有明顯更寬的治療范圍和安全閾值[16]。在結局指標觀察中，有學者采用偏振敏感OCT（PS-OCT）評價SMPL治療DME的動態愈合過程，發現PS-OCT測量的熵可能是一個新的參數，有助于客觀監測SMPL誘導的RPE功能變化[17]，這可能有助于對DME進行更量化的治療性評估。
本組患眼SMLP治療時間是IVC后2周內。臨床觀察發現，黃斑水腫程度較重時，微脈沖激光難以穿透水腫作用于RPE，因而療效不佳，因此本組患眼先給予抗VEGF藥物治療，促進黃斑水腫快速緩解后，再予以SMLP治療。但SMLP治療的最佳時機尚需要更多大樣本多中心的高級別證據進一步探索。
本研究存在的局限性：（1）研究過程中未對中間變化指標進行收集整理，療效觀察缺乏連續性；（2）結局指標稍顯局限，黃斑區及周邊視網膜存在硬性滲出情況下，周邊視網膜厚度及面積、新生血管及增生膜等均可通過FFA、OCT血管成像、B型超聲等檢查進一步納入觀察，以提高研究的觀察維度；（3）樣本量有限，觀察時間較短，不能說明聯合治療的長期療效及安全性。
