血清抗視網膜抗體（ARA）是一組血清中可與視網膜自身抗原結合的抗體譜，在視網膜退行性改變、炎癥微環境的形成、組織破壞等病理過程中具有重要的生物學意義。近年來，血清抗視網膜抗體發現在多種致盲性的視網膜疾病如年齡相關性黃斑變性、自身免疫性視網膜疾病、視網膜色素變性等表達升高，且表達程度與疾病發展過程相關。然而目前對ARA的研究尚不完善，缺乏動物實驗以及大范圍的隨機對照臨床試驗，導致ARA的具體作用機制尚不十分明確。盡管多項研究已經證明，血清ARA在遺傳性、自身免疫性、退行性視網膜疾病中具有重要的輔助診斷價值，但目前缺乏公認的實驗室檢測手段與特異性強、靈敏度高的實驗室指標，仍需結合臨床體征才能對疾病進行確診，具有一定的局限性。明確ARA在視網膜病變中的作用機制，能夠為探索多種視網膜疾病的早期診斷和治療提供新思路，從而更好地保護視網膜細胞，對維持視功能具有重要的臨床和科學意義。
血清抗視網膜抗體（ARA）是一類存在于循環血液中，由機體針對視網膜自身抗原產生的抗體，包括抗恢復蛋白抗體、抗α-烯醇化酶抗體、抗碳酸酐酶Ⅱ（CAⅡ）抗體等。ARA可以和細胞核、細胞膜、視網膜內外層細胞上的蛋白相結合，在引起視網膜退行性改變、炎癥、組織破壞等病理變化的過程中具有重要的生物學意義[1]。近年來，ARA已被報道在多種視網膜疾病的發生和發展中起重要作用，如自身免疫性視網膜疾病（AIR）[2]、年齡相關性黃斑變性（AMD）[3]、視網膜色素變性（RP）[1]等。現就ARA在視網膜病變發生發展中的作用及機制作一綜述，以期為臨床醫生早期診斷和有效治療視網膜病變提供理論依據。
1 ARA
正常生理情況下，T、B淋巴細胞可以進入視網膜等免疫豁免區，但由于眼內的自身抗原通過血視網膜屏障（BRB）與全身免疫系統隔離，同時眼內存在多種免疫抑制機制與免疫耐受機制抑制免疫細胞的活化以及活化的免疫細胞的功能，淋巴細胞對自身抗原的反應性受限，視網膜免疫穩態得以維持[4]。然而，當這些被隔離的、免受免疫識別的自身抗原一旦暴露于免疫系統，就會成為免疫系統攻擊的靶標。
1.1 定義
ARA是一類由自身反應性B淋巴細胞對暴露出的視網膜自身抗原產生、可在循環血液中檢測到的抗體，是視網膜免疫穩態被破壞的表現。近年來在自身免疫性、退行性、遺傳性等視網膜疾病的患者血清中發現存在高滴度的多種ARA，如抗羥乙基吡咯（CEP）抗體、抗恢復素抗體、抗α-烯醇化酶抗體、抗CAⅡ抗體等。自身抗體的產生是自身免疫穩態被打破的重要特征。盡管對于視網膜病變發生發展的研究大多集中在固有免疫系統，近年來，越來越多的證據表明，適應性免疫在視網膜疾病的發生發展中也發揮了一定的作用[3, 5]，可能誘發或者加重視網膜的損傷。
1.2 視網膜抗原釋放
正常生理狀態下，視網膜存在BRB，T、B淋巴細胞可以進入視網膜，但由于血管內皮細胞和視網膜色素上皮（RPE）細胞組成的物理隔離作用及視網膜內浸潤的免疫細胞構成的免疫微環境，兩者發揮免疫抑制和免疫調節的作用，其抑制了免疫細胞的活化以及活化的免疫細胞的功能，淋巴細胞對自身抗原的反應性受限，視網膜的免疫豁免狀態得以維持[4, 6]。BRB的物理隔離作用可以防止炎癥細胞和蛋白的進入，卻不限制活化的淋巴細胞的移動[7]。視網膜含有豐富的自身抗原，且更新和修復能力差，極易受到內外因素的損傷，且循環免疫細胞尤其是T、B淋巴細胞的發育過程中并未產生對視網膜抗原的免疫耐受。一旦視網膜自身抗原暴露于免疫系統，活化的自身反應性淋巴細胞跨越BRB后將視網膜抗原識別為“非我”，導致自身抗體的產生[1, 6]。研究表明，基因突變導致RP患者視網膜損傷，損傷的RPE病灶表達抗原遞呈信號人類白細胞抗原-DR（HLA-DR），且患者ARA的免疫球蛋白（Ig）M、IgG濃度增加，提示自身抗體的產生與視網膜損傷有關，可能是抗原釋放后的繼發反應[8]。
1.3 產生機制
血清ARA的產生機制與分子模擬有關。分子模擬是指當外源性多肽和內源性多肽具有相似的結構或者序列時，對外源性抗原（如微生物、腫瘤“新抗原”等）的免疫反應可能會導致與內源性多肽的交叉反應，產生自身反應性T、B淋巴細胞，刺激自身抗體的產生[9]。例如，黑色素瘤、乳腺癌和肺癌等實體瘤常富含糖酵解酶，機體將其識別為“非我”而激活抗腫瘤機制，產生抗體結合糖酵解酶以達到抗腫瘤的效果。當抗糖酵解酶的抗體穿過BRB后可與視網膜上細胞表面的糖酵解酶結合，破壞視網膜細胞的功能，導致視功能受損[10]。然而，隨著疾病的發展或者疾病性質的改變，同一ARA結合同一抗原分子的表位可以不同[11]，這提示存在分子表位擴展現象，可能是自身免疫穩態被打破的潛在機制。
1.4 ARA在血液中的存在狀態、動態含量以及檢測方法
患有視網膜疾病的患者與健康人血清中均可能存在ARA。不同的是，健康人血清中的自身抗體多為IgM型，具有非特異性及與抗原的中等結合力。自身免疫病患者血清中的自身抗體多為IgG型，具有長效性，對自身抗原親和力強，與細胞清除、抗原受體信號傳導、細胞效應功能改變等病理過程相關[12-13]。Adamus等[14]研究發現，RP患者血清抗CAⅡ抗體中大多是IgG型，以IgG4為主。多項研究表明，血清ARA可在疾病相關臨床癥狀產生前測得，且在血清中的滴度變化、活性程度、種類與疾病階段和進展速度正相關[12, 15-16]。目前用于檢測血清中ARA含量的實驗室技術為蛋白質印跡技術、免疫組織化學染色、酶聯免疫吸附試驗，其中最常用的是蛋白質印跡法。由于單獨使用一種實驗室檢測技術常容易造成假陽性或者假陰性的結果，臨床上常推薦結合兩種實驗室檢測技術以提高檢測的準確性和靈敏度。
2 ARA在視網膜病變發生發展中的作用及機制
2.1 AIR
2.1.1 自身抗原與自身抗體來源
ARA是由自身反應性B淋巴細胞對暴露出的視網膜抗原產生的。烯醇化酶是AIR中最常見的自身抗原，以α、β、γ三個亞基的二聚體或者異二聚體的形式存在，這些亞基都是自身免疫的靶向目標，其中與AIR關系最密切的是分布于整個視網膜細胞內和細胞表面的α-烯醇化酶[2, 17]。α-烯醇化酶也在微生物和腫瘤組織中高表達。另外一種常見視網膜抗原恢復蛋白是一種鈣結合蛋白，位于視網膜光感受器細胞中，通過鈣依賴途徑調節視紫紅質的磷酸化。其基因定位于染色體17p13.1，與抑癌基因p53的定位區域一致，也在腫瘤組織中表達，提示抗恢復蛋白抗體的產生可能與P53突變的腫瘤相關[18-19]。
2.1.2 血清ARA在疾病診斷中的價值
AIR是一組以無痛性視力喪失和循環血液血清視網膜抗體陽性為主要特征的致盲性、自身免疫性疾病[2]。根據患者是否存在非眼部原發性的惡性腫瘤，AIR可以分為副腫瘤性AIR（p-AIR）和非p-AIR（np-AIR），其中p-AIR主要包括癌癥相關性視網膜病變（CAR）和黑色素瘤相關性視網膜病變[20]。近幾十年來，大量研究通過蛋白質印跡技術、免疫組織化學染色、酶聯免疫吸附試驗等多種技術手段檢測到了AIR患者體內ARA的存在，如抗恢復素抗體、抗α-烯醇化酶抗體、抗CAⅡ抗體等[21]。大量研究表明，ARA通過抗體內化、caspase依賴途徑和鈣內流的凋亡機制對視網膜細胞產生損傷作用[22]。ARA已被證明是AIR的主要原因，決定了疾病的進程，并且在疾病的在診斷、治療、預后中都起到了重要的作用。AIR作為一種可致盲性的眼病，早期明確診斷和及時監測治療效果對于預后起決定性的作用。此外，15%的患者在診斷惡性腫瘤之前就有視力喪失和血清ARA陽性的現象[16]，提示ARA檢測聯合臨床癥狀可盡早診斷AIR、預測惡性腫瘤的發生。
2.1.3 ARA的作用機制
既往對AIR中ARA的研究主要集中在抗恢復蛋白抗體和抗α-烯醇化酶抗體。抗恢復蛋白抗體是被研究的最多的抗體之一，被認為在AIR的檢測中準確性和特異性最高。其致病機制基本明確，該抗體可識別視網膜恢復蛋白，發生交叉免疫反應，引起細胞鈣離子內流，通過caspase依賴途徑介導光感受器凋亡[23]。抗α-烯醇化酶抗體是CAR最常見的自身抗體，超過30%的CAR患者該抗體陽性[24-25]。目前認為，抗α-烯醇蛋白抗體可能是由于微生物和宿主烯醇蛋白的分子模擬過程或者機體抗腫瘤免疫過程當中產生的，其致病機制與抗恢復蛋白抗體相似[26]。與抗恢復蛋白抗體相比，抗α-烯醇化酶抗體引起的AIR臨床癥狀更多樣化，但臨床癥狀更輕、發展速度更慢[19, 25]。
近年來，CAⅡ作為常見的自身抗原逐漸在AIR中得到重視[16]。CAⅡ參與離子交換和pH值的控制，在維持組織的正常生理功能中具有重要作用[27]。體外實驗表明[14]，抗CAⅡ抗體通過抑制CAⅡ的催化活性從而降低細胞內pH值、增加鈣離子內流，導致細胞死亡。1項回顧性分析表明，CAR患者ARA滴度和種類均高于對照組，且抗CAⅡ抗體隨著疾病進展而增加，癥狀減輕后下降，提示抗CAⅡ抗體的產生與腫瘤的發展有強烈的相關性[11]。
由于ARA是由自身反應性B淋巴細胞產生的，利妥昔單抗是特異性靶向B淋巴細胞的免疫治療藥物。Davoudi等[28]研究發現，大多數AIR患者在接受利妥昔單抗治療后視功能穩定或改善，部分患者血清ARA水平下降，提示靶向ARA產生的相關途徑可作為治療AIR的潛在途徑。盡管大量研究證明了ARA在疾病診斷與疾病進展監測中的重要輔助價值，血清ARA的檢測在疾病診斷方面仍具有一定的局限性。越來越多的研究擴展了AIR中ARA譜，部分研究表明，健康人血清中也存在ARA陽性的情況，因此目前對于AIR仍屬于排除性診斷，缺乏準確性與特異性強的實驗室診斷指標及統一的實驗室檢查方法，需要結合血清ARA與臨床體征方可確診[1, 20, 29]。在目前已報道的多種血清ARA中，尚缺乏充足的證據確定其在AIR視網膜病變的病理過程中所起的作用是致病性的、與疾病無關的還是疾病的繼發現象，需要進一步的研究來完善抗視網膜自身抗體的鑒定，通過體內和體外方法測試其致病潛力。
2.2 AMD
AMD是55歲以上患者中心視力嚴重受損的主要因素，是遺傳、環境和免疫等多因素導致的疾病譜，其病理特點是玻璃膜疣的積累導致感光細胞和RPE細胞的進行性退化[30]。盡管對AMD的研究主要集中在固有免疫系統中，越來越多的證據表明適應性免疫在其中發揮了一定的作用[31]。已有研究表明，存在玻璃膜疣和脈絡膜新生血管的AMD患者體內ARA的滴度明顯更高，且血清ARA滴度與疾病嚴重程度正相關，是適應性免疫參與AMD發生過程的重要證據[32]。CEP是一種二十二碳六烯酸氧化的蛋白質加合物，促進視網膜炎癥微環境和脈絡膜新生血管的形成[33-34]。研究表明，用CEP加合物免疫小鼠，可成功誘導干性AMD小鼠模型，且與對照組相比，用CEP免疫的小鼠循環血液中抗CEP抗體高6～8倍，提示抗CEP抗體滴度的增加與RPE損傷程度成正比[35]。Gu等[34]研究發現，平均CEP加合物和抗CEP抗體水平在AMD血漿中分別升高了60%和30%，提示AMD的風險程度與抗CEP抗體水平正相關，對AMD的發病具有預測作用。膜磷脂（PS）是一種通常表達于細胞膜內葉上的磷脂，與細胞功能改變、凋亡、壞死相關。Morohoshi等[36]發現，AMD患者的血清抗PS中IgG和抗PS中IgG/M比值顯著升高，且升高的程度與AMD的進展相關，提示其可能為AMD進展的有效預測因子或生物標志物。另外，抗熱休克蛋白抗體、抗膠質纖維酸性蛋白抗體、抗α烯醇化酶抗體等多種ARA均被報道可能與AMD的發病過程相關[37]。
上述研究進展表明自身免疫在玻璃膜疣和AMD發病機制中起作用，提示抗炎藥如皮質類固醇藥、非甾體抗炎藥、免疫抑制劑、生物制劑等可能可以作為輔助或者替代藥物來抑制導致AMD進展的炎癥過程。已有研究顯示，ARA可能作為抗血管內皮生長因子治療效果檢測的血清標志物，可能有利于AMD的診斷和預后[32]。盡管血清ARA已被證明具有重要的輔助診斷價值，但由于血清ARA在AMD發病過程中的具體機制仍不十分明確，目前的研究大多都是小范圍的回顧性臨床試驗，存在較大的局限性，因此對于AMD的診斷和監測仍需要結合臨床癥狀及體征，且仍需要大樣本的隨機對照臨床研究進一步提高其臨床價值。
2.3 RP
RP是最常見的遺傳性致盲性眼病，以光感受器細胞和RPE細胞逐漸退化為主要的病理表現[38]。盡管目前認為基因突變是主要致病因素，已有研究表明RP患者眼內白細胞介素（IL）-2、可溶性IL-6受體等與T細胞功能密切相關的細胞因子含量異常[3]，提示適應性免疫失調在RP的發生發展中起一定的作用。RP患者的RPE細胞表達HLA-DR抗原，提示適應性免疫系統可能參與RP的發生和發展[1]。Sato等[39]研究發現，有致病突變基因的典型RP患者中可檢測到血清抗恢復素抗體。目前認為，RP患者血清檢測到的ARA可能是基因突變誘導的感光細胞死亡、BRB在視網膜退化過程中的破壞導致繼發性視網膜自身抗原釋放，被抗原遞呈細胞攝取后提呈給自身反應性淋巴細胞，刺激ARA的產生[1]。
Heckenlively等[40]研究發現，伴有黃斑囊樣水腫的RP患者血清ARA陽性的概率遠高于不伴有黃斑囊樣水腫的RP患者，提示血清ARA可以作為RP進展情況的監測指標。盡管多項研究已證明了血清ARA可以作為RP患者診斷以及疾病監測的重要輔助手段，目前仍需要結合臨床體征才能對疾病進行診斷。目前對于RP患者ARA的研究較少，作用機制尚不明確，且大多都是小樣本的回顧性臨床試驗，需要大范圍的大樣本的隨機對照臨床試驗以明確臨床價值。
3 小結及展望
綜上所述，ARA在多種視網膜疾病的發生和發展中發揮作用。然而目前對ARA的研究尚不完善，缺乏動物實驗以及大范圍的隨機對照臨床試驗，ARA的具體作用機制尚不十分明確。盡管多項研究已經證明，血清ARA在遺傳性、自身免疫性、退行性視網膜疾病中具有重要的輔助診斷價值，但目前缺乏公認的實驗室檢測手段與特異性強、靈敏度高的實驗室指標，仍需結合臨床體征才能對疾病進行確診，具有一定的局限性。明確ARA在視網膜病變中的作用機制，能夠為探索多種視網膜疾病的早期診斷和治療提供新思路，從而更好地保護視網膜細胞，對維持視功能具有重要的臨床和科學意義。
血清抗視網膜抗體（ARA）是一類存在于循環血液中，由機體針對視網膜自身抗原產生的抗體，包括抗恢復蛋白抗體、抗α-烯醇化酶抗體、抗碳酸酐酶Ⅱ（CAⅡ）抗體等。ARA可以和細胞核、細胞膜、視網膜內外層細胞上的蛋白相結合，在引起視網膜退行性改變、炎癥、組織破壞等病理變化的過程中具有重要的生物學意義[1]。近年來，ARA已被報道在多種視網膜疾病的發生和發展中起重要作用，如自身免疫性視網膜疾病（AIR）[2]、年齡相關性黃斑變性（AMD）[3]、視網膜色素變性（RP）[1]等。現就ARA在視網膜病變發生發展中的作用及機制作一綜述，以期為臨床醫生早期診斷和有效治療視網膜病變提供理論依據。
1 ARA
正常生理情況下，T、B淋巴細胞可以進入視網膜等免疫豁免區，但由于眼內的自身抗原通過血視網膜屏障（BRB）與全身免疫系統隔離，同時眼內存在多種免疫抑制機制與免疫耐受機制抑制免疫細胞的活化以及活化的免疫細胞的功能，淋巴細胞對自身抗原的反應性受限，視網膜免疫穩態得以維持[4]。然而，當這些被隔離的、免受免疫識別的自身抗原一旦暴露于免疫系統，就會成為免疫系統攻擊的靶標。
1.1 定義
ARA是一類由自身反應性B淋巴細胞對暴露出的視網膜自身抗原產生、可在循環血液中檢測到的抗體，是視網膜免疫穩態被破壞的表現。近年來在自身免疫性、退行性、遺傳性等視網膜疾病的患者血清中發現存在高滴度的多種ARA，如抗羥乙基吡咯（CEP）抗體、抗恢復素抗體、抗α-烯醇化酶抗體、抗CAⅡ抗體等。自身抗體的產生是自身免疫穩態被打破的重要特征。盡管對于視網膜病變發生發展的研究大多集中在固有免疫系統，近年來，越來越多的證據表明，適應性免疫在視網膜疾病的發生發展中也發揮了一定的作用[3, 5]，可能誘發或者加重視網膜的損傷。
1.2 視網膜抗原釋放
正常生理狀態下，視網膜存在BRB，T、B淋巴細胞可以進入視網膜，但由于血管內皮細胞和視網膜色素上皮（RPE）細胞組成的物理隔離作用及視網膜內浸潤的免疫細胞構成的免疫微環境，兩者發揮免疫抑制和免疫調節的作用，其抑制了免疫細胞的活化以及活化的免疫細胞的功能，淋巴細胞對自身抗原的反應性受限，視網膜的免疫豁免狀態得以維持[4, 6]。BRB的物理隔離作用可以防止炎癥細胞和蛋白的進入，卻不限制活化的淋巴細胞的移動[7]。視網膜含有豐富的自身抗原，且更新和修復能力差，極易受到內外因素的損傷，且循環免疫細胞尤其是T、B淋巴細胞的發育過程中并未產生對視網膜抗原的免疫耐受。一旦視網膜自身抗原暴露于免疫系統，活化的自身反應性淋巴細胞跨越BRB后將視網膜抗原識別為“非我”，導致自身抗體的產生[1, 6]。研究表明，基因突變導致RP患者視網膜損傷，損傷的RPE病灶表達抗原遞呈信號人類白細胞抗原-DR（HLA-DR），且患者ARA的免疫球蛋白（Ig）M、IgG濃度增加，提示自身抗體的產生與視網膜損傷有關，可能是抗原釋放后的繼發反應[8]。
1.3 產生機制
血清ARA的產生機制與分子模擬有關。分子模擬是指當外源性多肽和內源性多肽具有相似的結構或者序列時，對外源性抗原（如微生物、腫瘤“新抗原”等）的免疫反應可能會導致與內源性多肽的交叉反應，產生自身反應性T、B淋巴細胞，刺激自身抗體的產生[9]。例如，黑色素瘤、乳腺癌和肺癌等實體瘤常富含糖酵解酶，機體將其識別為“非我”而激活抗腫瘤機制，產生抗體結合糖酵解酶以達到抗腫瘤的效果。當抗糖酵解酶的抗體穿過BRB后可與視網膜上細胞表面的糖酵解酶結合，破壞視網膜細胞的功能，導致視功能受損[10]。然而，隨著疾病的發展或者疾病性質的改變，同一ARA結合同一抗原分子的表位可以不同[11]，這提示存在分子表位擴展現象，可能是自身免疫穩態被打破的潛在機制。
1.4 ARA在血液中的存在狀態、動態含量以及檢測方法
患有視網膜疾病的患者與健康人血清中均可能存在ARA。不同的是，健康人血清中的自身抗體多為IgM型，具有非特異性及與抗原的中等結合力。自身免疫病患者血清中的自身抗體多為IgG型，具有長效性，對自身抗原親和力強，與細胞清除、抗原受體信號傳導、細胞效應功能改變等病理過程相關[12-13]。Adamus等[14]研究發現，RP患者血清抗CAⅡ抗體中大多是IgG型，以IgG4為主。多項研究表明，血清ARA可在疾病相關臨床癥狀產生前測得，且在血清中的滴度變化、活性程度、種類與疾病階段和進展速度正相關[12, 15-16]。目前用于檢測血清中ARA含量的實驗室技術為蛋白質印跡技術、免疫組織化學染色、酶聯免疫吸附試驗，其中最常用的是蛋白質印跡法。由于單獨使用一種實驗室檢測技術常容易造成假陽性或者假陰性的結果，臨床上常推薦結合兩種實驗室檢測技術以提高檢測的準確性和靈敏度。
2 ARA在視網膜病變發生發展中的作用及機制
2.1 AIR
2.1.1 自身抗原與自身抗體來源
ARA是由自身反應性B淋巴細胞對暴露出的視網膜抗原產生的。烯醇化酶是AIR中最常見的自身抗原，以α、β、γ三個亞基的二聚體或者異二聚體的形式存在，這些亞基都是自身免疫的靶向目標，其中與AIR關系最密切的是分布于整個視網膜細胞內和細胞表面的α-烯醇化酶[2, 17]。α-烯醇化酶也在微生物和腫瘤組織中高表達。另外一種常見視網膜抗原恢復蛋白是一種鈣結合蛋白，位于視網膜光感受器細胞中，通過鈣依賴途徑調節視紫紅質的磷酸化。其基因定位于染色體17p13.1，與抑癌基因p53的定位區域一致，也在腫瘤組織中表達，提示抗恢復蛋白抗體的產生可能與P53突變的腫瘤相關[18-19]。
2.1.2 血清ARA在疾病診斷中的價值
AIR是一組以無痛性視力喪失和循環血液血清視網膜抗體陽性為主要特征的致盲性、自身免疫性疾病[2]。根據患者是否存在非眼部原發性的惡性腫瘤，AIR可以分為副腫瘤性AIR（p-AIR）和非p-AIR（np-AIR），其中p-AIR主要包括癌癥相關性視網膜病變（CAR）和黑色素瘤相關性視網膜病變[20]。近幾十年來，大量研究通過蛋白質印跡技術、免疫組織化學染色、酶聯免疫吸附試驗等多種技術手段檢測到了AIR患者體內ARA的存在，如抗恢復素抗體、抗α-烯醇化酶抗體、抗CAⅡ抗體等[21]。大量研究表明，ARA通過抗體內化、caspase依賴途徑和鈣內流的凋亡機制對視網膜細胞產生損傷作用[22]。ARA已被證明是AIR的主要原因，決定了疾病的進程，并且在疾病的在診斷、治療、預后中都起到了重要的作用。AIR作為一種可致盲性的眼病，早期明確診斷和及時監測治療效果對于預后起決定性的作用。此外，15%的患者在診斷惡性腫瘤之前就有視力喪失和血清ARA陽性的現象[16]，提示ARA檢測聯合臨床癥狀可盡早診斷AIR、預測惡性腫瘤的發生。
2.1.3 ARA的作用機制
既往對AIR中ARA的研究主要集中在抗恢復蛋白抗體和抗α-烯醇化酶抗體。抗恢復蛋白抗體是被研究的最多的抗體之一，被認為在AIR的檢測中準確性和特異性最高。其致病機制基本明確，該抗體可識別視網膜恢復蛋白，發生交叉免疫反應，引起細胞鈣離子內流，通過caspase依賴途徑介導光感受器凋亡[23]。抗α-烯醇化酶抗體是CAR最常見的自身抗體，超過30%的CAR患者該抗體陽性[24-25]。目前認為，抗α-烯醇蛋白抗體可能是由于微生物和宿主烯醇蛋白的分子模擬過程或者機體抗腫瘤免疫過程當中產生的，其致病機制與抗恢復蛋白抗體相似[26]。與抗恢復蛋白抗體相比，抗α-烯醇化酶抗體引起的AIR臨床癥狀更多樣化，但臨床癥狀更輕、發展速度更慢[19, 25]。
近年來，CAⅡ作為常見的自身抗原逐漸在AIR中得到重視[16]。CAⅡ參與離子交換和pH值的控制，在維持組織的正常生理功能中具有重要作用[27]。體外實驗表明[14]，抗CAⅡ抗體通過抑制CAⅡ的催化活性從而降低細胞內pH值、增加鈣離子內流，導致細胞死亡。1項回顧性分析表明，CAR患者ARA滴度和種類均高于對照組，且抗CAⅡ抗體隨著疾病進展而增加，癥狀減輕后下降，提示抗CAⅡ抗體的產生與腫瘤的發展有強烈的相關性[11]。
由于ARA是由自身反應性B淋巴細胞產生的，利妥昔單抗是特異性靶向B淋巴細胞的免疫治療藥物。Davoudi等[28]研究發現，大多數AIR患者在接受利妥昔單抗治療后視功能穩定或改善，部分患者血清ARA水平下降，提示靶向ARA產生的相關途徑可作為治療AIR的潛在途徑。盡管大量研究證明了ARA在疾病診斷與疾病進展監測中的重要輔助價值，血清ARA的檢測在疾病診斷方面仍具有一定的局限性。越來越多的研究擴展了AIR中ARA譜，部分研究表明，健康人血清中也存在ARA陽性的情況，因此目前對于AIR仍屬于排除性診斷，缺乏準確性與特異性強的實驗室診斷指標及統一的實驗室檢查方法，需要結合血清ARA與臨床體征方可確診[1, 20, 29]。在目前已報道的多種血清ARA中，尚缺乏充足的證據確定其在AIR視網膜病變的病理過程中所起的作用是致病性的、與疾病無關的還是疾病的繼發現象，需要進一步的研究來完善抗視網膜自身抗體的鑒定，通過體內和體外方法測試其致病潛力。
2.2 AMD
AMD是55歲以上患者中心視力嚴重受損的主要因素，是遺傳、環境和免疫等多因素導致的疾病譜，其病理特點是玻璃膜疣的積累導致感光細胞和RPE細胞的進行性退化[30]。盡管對AMD的研究主要集中在固有免疫系統中，越來越多的證據表明適應性免疫在其中發揮了一定的作用[31]。已有研究表明，存在玻璃膜疣和脈絡膜新生血管的AMD患者體內ARA的滴度明顯更高，且血清ARA滴度與疾病嚴重程度正相關，是適應性免疫參與AMD發生過程的重要證據[32]。CEP是一種二十二碳六烯酸氧化的蛋白質加合物，促進視網膜炎癥微環境和脈絡膜新生血管的形成[33-34]。研究表明，用CEP加合物免疫小鼠，可成功誘導干性AMD小鼠模型，且與對照組相比，用CEP免疫的小鼠循環血液中抗CEP抗體高6～8倍，提示抗CEP抗體滴度的增加與RPE損傷程度成正比[35]。Gu等[34]研究發現，平均CEP加合物和抗CEP抗體水平在AMD血漿中分別升高了60%和30%，提示AMD的風險程度與抗CEP抗體水平正相關，對AMD的發病具有預測作用。膜磷脂（PS）是一種通常表達于細胞膜內葉上的磷脂，與細胞功能改變、凋亡、壞死相關。Morohoshi等[36]發現，AMD患者的血清抗PS中IgG和抗PS中IgG/M比值顯著升高，且升高的程度與AMD的進展相關，提示其可能為AMD進展的有效預測因子或生物標志物。另外，抗熱休克蛋白抗體、抗膠質纖維酸性蛋白抗體、抗α烯醇化酶抗體等多種ARA均被報道可能與AMD的發病過程相關[37]。
上述研究進展表明自身免疫在玻璃膜疣和AMD發病機制中起作用，提示抗炎藥如皮質類固醇藥、非甾體抗炎藥、免疫抑制劑、生物制劑等可能可以作為輔助或者替代藥物來抑制導致AMD進展的炎癥過程。已有研究顯示，ARA可能作為抗血管內皮生長因子治療效果檢測的血清標志物，可能有利于AMD的診斷和預后[32]。盡管血清ARA已被證明具有重要的輔助診斷價值，但由于血清ARA在AMD發病過程中的具體機制仍不十分明確，目前的研究大多都是小范圍的回顧性臨床試驗，存在較大的局限性，因此對于AMD的診斷和監測仍需要結合臨床癥狀及體征，且仍需要大樣本的隨機對照臨床研究進一步提高其臨床價值。
2.3 RP
RP是最常見的遺傳性致盲性眼病，以光感受器細胞和RPE細胞逐漸退化為主要的病理表現[38]。盡管目前認為基因突變是主要致病因素，已有研究表明RP患者眼內白細胞介素（IL）-2、可溶性IL-6受體等與T細胞功能密切相關的細胞因子含量異常[3]，提示適應性免疫失調在RP的發生發展中起一定的作用。RP患者的RPE細胞表達HLA-DR抗原，提示適應性免疫系統可能參與RP的發生和發展[1]。Sato等[39]研究發現，有致病突變基因的典型RP患者中可檢測到血清抗恢復素抗體。目前認為，RP患者血清檢測到的ARA可能是基因突變誘導的感光細胞死亡、BRB在視網膜退化過程中的破壞導致繼發性視網膜自身抗原釋放，被抗原遞呈細胞攝取后提呈給自身反應性淋巴細胞，刺激ARA的產生[1]。
Heckenlively等[40]研究發現，伴有黃斑囊樣水腫的RP患者血清ARA陽性的概率遠高于不伴有黃斑囊樣水腫的RP患者，提示血清ARA可以作為RP進展情況的監測指標。盡管多項研究已證明了血清ARA可以作為RP患者診斷以及疾病監測的重要輔助手段，目前仍需要結合臨床體征才能對疾病進行診斷。目前對于RP患者ARA的研究較少，作用機制尚不明確，且大多都是小樣本的回顧性臨床試驗，需要大范圍的大樣本的隨機對照臨床試驗以明確臨床價值。
3 小結及展望
綜上所述，ARA在多種視網膜疾病的發生和發展中發揮作用。然而目前對ARA的研究尚不完善，缺乏動物實驗以及大范圍的隨機對照臨床試驗，ARA的具體作用機制尚不十分明確。盡管多項研究已經證明，血清ARA在遺傳性、自身免疫性、退行性視網膜疾病中具有重要的輔助診斷價值，但目前缺乏公認的實驗室檢測手段與特異性強、靈敏度高的實驗室指標，仍需結合臨床體征才能對疾病進行確診，具有一定的局限性。明確ARA在視網膜病變中的作用機制，能夠為探索多種視網膜疾病的早期診斷和治療提供新思路，從而更好地保護視網膜細胞，對維持視功能具有重要的臨床和科學意義。