引用本文： 馬健, 陳淑梅, 王敏, 吳福理, 吳健, 方肖云. 人工智能結合光相干斷層掃描技術輔助識別5種眼底病變系統的應用和價值評估. 中華眼底病雜志, 2022, 38(2): 126-131. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220104-00002 復制
光相干斷層掃描（OCT）是一種非接觸性、無創性的光學影像診斷技術，在眼部黃斑和視神經疾病的診斷中有著重要應用價值[1]。OCT可反映出黃斑區視網膜厚度異常和反射性改變，輔助診斷多種黃斑區疾病，如黃斑前膜、黃斑水腫、黃斑裂孔、脈絡膜新生血管（CNV）、老年性黃斑變性（AMD）等[2-3]。近年，人工智能（AI）技術發展迅速，機器學習的診斷技術已在各系統疾病診斷中得到廣泛應用[4]。然而，眼底疾病復雜多變，常伴隨多種體征，機器學習技術難以有效提取OCT成像數據中的深度信息，導致眼底疾病診斷準確率低。近期研究表明，由使用級聯的多層人工神經網絡進行特征提取和轉換的算法組成的各種深度學習模型，能夠高精度地檢測和診斷各種眼后節疾病，尤其在OCT圖像自動分析中顯示出令人振奮的結果[5-6]。OCT在眼科疾病診斷和治療中擔任著重要的角色，而AI的加入大大提高了OCT輔助診斷眼底疾病的效率，其通過分析這些過多的信息，幫助我們在眼科領域做出臨床決策，減少人力投入[3, 7]。AI技術，特別是深度學習系統與眼科臨床實踐的結合有望對老齡化人群視力損害的篩查、早期診斷和隨訪起關鍵作用[8]。為此，我們利用AI深度學習識別輔助診斷眼底疾病方法，設計了一種基于OCT成像的卷積神經網絡（CNN）自動診斷框架[9]，訓練一個分類器，建立5種常見眼底疾病模型組成的眼底智能輔助診斷系統。現將結果報道如下。
1 材料和方法
診斷性試驗研究。本研究經浙江大學醫學院附屬第二醫院倫理委員會審批[批準號（2022）倫審研第（0061）號]。
2016年至2019年期間于浙江大學醫學院附屬第二醫院眼科中心就診的25 000例患者的25 000張OCT圖像作為眼底智能輔助診斷系統的訓練集和驗證集。其中，黃斑前膜、黃斑水腫、黃斑裂孔、CNV、AMD各5 000張。OCT圖像質量標準為浙江大學醫學院附屬第二醫院眼科中心OCT設備統一標準：圖像清晰且符合以上5種疾病診斷之一的OCT圖像。所采用的OCT圖像均經過臨床眼底病專業醫生篩選。排除標準：（1）圖像質量欠佳；（2）臨床診斷在以上5種疾病之外；（3）包含5種疾病中的3種以上；（4）OCT圖像容易產生分辯和學習困難的其他情況。病變分類系統設計采用深度學習分類網絡[10-11]。
應用基于深度學習的AI引擎進行分類標注[9]，通過遷移學習Attention ResNet結構算法[12]，隨機選取其中18 124張圖像作為訓練集。
依據數據資料特異性標識眼底病變，構建黃斑前膜、黃斑水腫、黃斑裂孔、CNV、AMD等5種模型（圖1）。采用二元分類[13-14]和多分類[15-18]方法輔助識別非單一診斷OCT圖像，即當同一種圖像同時存在多種疾病診斷也可被識別，建立一種基于識別OCT圖像眼底病變的智能輔助診斷系統。
圖1
人工智能輔助診斷系統工作原理。CNV：脈絡膜新生血管；AMD：老年性黃斑變性
深度模型AI算法。使用Attention ResNet模型結構[12]。該模型以ResNetXt為基本架構，分為特征提取層和全連接多分類器。模型的特征提取層分為3個注意力模塊，每個注意力模塊中采用多分支結構，將p個殘差單元的輸出分別輸入t個殘差單元組成的主干分支和軟掩膜分支。其中，軟掩膜分支作為注意力系數的計算模塊，特征圖在軟掩膜分支中經過下采樣和上采樣后，再經過兩層卷積層和Sigmoid激活函數得到注意力系數，與主干分支的輸出進行逐像素相乘后再進行逐像素相加。再經過p個殘差單元得到注意力模塊的輸出。3個注意力模塊的軟掩膜分支中，第一個的下采樣和上采樣連接采用了2個殘差單元，第二個使用了1個殘差單元，第三個未使用殘差單元。圖像經過特征提取層后，經過3個全連層，并經過softmax函數輸出長度為n（n=5類）的概率向量。通過算法學習，構建AI模型系統（圖2）。選取其余的6 876張OCT圖像作為驗證集。其中，黃斑前膜、黃斑裂孔、CNV、AMD各1 375張，黃斑水腫1 376張。
圖2
基于病變基礎的篩查模型
采用SPSS 22.0軟件行統計學分析。應用受試者工作特征曲線（ROC曲線）分析AI診斷性能；采用靈敏度、特異性、陽性預測價值、陰性預測價值、曲線下面積（AUC）等作為系統評價效能指標[19]。AUC＞0.95為診斷價值較好。
2 結果
黃斑前膜測試集1 375張圖像中，正樣本（包含黃斑前膜病灶）331張，負樣本1 044張；黃斑水腫測試集1 376張圖像中，正樣本611張，負樣本765張；黃斑裂孔測試集1 375張圖像中，正樣本275張，負樣本1 100張；CNV測試集1 375張圖像中，正樣本203張，負樣本1 172張；AMD測試集1 375張圖像中，正樣本205張，負樣本1 170張（表1）。
表1
各疾病模型測試集正樣本及負樣本圖像數量（張）
ROC分析結果顯示，眼底智能輔助診斷系統中黃斑前膜模型的輔助診斷靈敏度、特異性分別為93.5%、99.23%，AUC為0.983 7；黃斑水腫模型輔助診斷的靈敏度、特異性分別為99.02%、98.17%，AUC為0.994 6；黃斑裂孔模型輔助診斷的靈敏度、特異性分別為98.91%、99.91%，AUC為0.996 2；CNV輔助診斷的靈敏度、特異性分別為97.54%、94.71%，AUC為0.987 5；AMD模型輔助診斷的靈敏度、特異性分別為95.12%、97.09%，AUC為0.985 3（圖3）。
圖3
眼底智能輔助診斷系統中5種常見眼底疾病的ROC曲線分析結果。ROC：受試者工作特征曲線；AUC：曲線下面積；CNV：脈絡膜新生血管；AMD：老年性黃斑變性
3 討論
眼底疾病早期診斷和篩查的主要目的是為檢測出需要轉診及進一步到眼底病專科進行診療的患者，便于早發現、早干預，改善治療效果。眼底疾病多數是神經致盲性眼病，光感受器細胞和神經節細胞的凋亡不能完成自我再生的修復，早期診斷和預防極為重要，因而開展眼底疾病的診斷篩查，避免致盲和勞動能力喪失對降低醫療壓力和減輕患者的負擔具有重要的社會意義。然而，由于眼底檢查專業性較強，具有其特殊性，需要大量的人力和物力，尤其是當下中國人口老齡化趨勢加劇，高度近視、糖尿病視網膜病變等眼底病變高發人群患者眾多，更是增加了全面有效開展篩查的難度。而且目前中國縣級及以下醫療機構眼科醫療資源相對有限，眼底專業眼科醫生欠缺，患者未能有效及時接受規范的眼底檢查，眼底病變篩查及早期診斷以及進一步高效率轉診面臨巨大的挑戰。
本研究智能輔助診斷系統是在有效病變標注基礎上，通過遷移學習而設計的基于深度學習的AI機器人。其本質是CNN深度學習原理。這種深度學習模式的AI技術是對傳統人工神經網絡的改進，創建多層網絡分析眼底圖像并以此識別病變特征，具有較強的適應不同圖像和數據的能力。在眼底具體病變檢測基礎上，計算機根據標記的OCT圖像（病變處）的輸入，通過特定程序提取疾病特征，其后根據目標病變的統計特征，將給定的圖像與其他類型的疾病進行區分，訓練并建立一個深度學習模組識別黃斑前膜[20-21]、黃斑水腫[22]、黃斑裂孔[20-21]、CNV[23-24]、AMD[25]5種疾病，從而實現診斷。從評估方式和結果看，系統包含的5種常見眼底病變模型，能對臨床常見的黃斑部疾病進行診斷及鑒別，具有遠程輔助基層醫療的臨床價值。
多模型鑒別、多個二分類法識別病變是本系統智能診斷的特色，使得本就復雜難辨認的眼底疾病進一步全面化和具體化，更加符合臨床實際，可適用于代替人工閱片的AI診斷。通過建立5種常見眼底病變檢測模型，實現了一個可依靠病變檢測且具備較強鑒別能力的眼底篩查模型，可與臨床醫生相互呼應、雙重確認，為診斷結果增加可靠性，并降低誤診率和漏診率。另外，診斷準確率和靈敏度的保障還取決于輸入圖像的質量。導致OCT圖像質量差的主要因素可能是患者的眼球運動、屈光間質混濁、檢查時頻繁眨眼和頭位固定不良等。這在選取樣本時盡量避免此類誤差的產生，因此我們在初期選擇OCT圖像時會剔除一些圖像質量差的圖片。另外計算機學習存在一些限制，如形成一個算法需要大量數據來源、統計成本和訓練經驗，這會影響研究的智能診斷輔助系統可能只對有典型病變表現的疾病有用；而對于病變不明顯或不典型表現的情況則可能無法識別。計算機只能機械地識別結構或特征，少數看起不尋常的特征和變化將被遺漏，本次實驗樣本容量數據有限，本系統只適用于臨床較為常見且具有典型表現的5種眼底黃斑病變，應用范圍和診斷能力有待提高，疾病特征和算法的參數因圖像差異可能會導致誤差或無法識別，且患者臨床表現變化多端情況復雜，還需要結合臨床醫生的初步排除，因此一些容易產生混淆和導致學習困難的OCT圖像被排除在外。AI雖然可以在一定條件下高效完成任務，但在這個過程中人工干預必不可少，智能診斷系統僅限于輔助臨床醫生，不可代替醫生的診療。
基于OCT圖像學習的AI輔助診斷系統是眼底疾病診治工作的發展趨勢，構建眼底圖像資源庫，將非結構化圖像數據轉換成結構化數據，并通過AI進行數字化分析，將很大程度推動和改善眼底病變診治工作的困難，本系統顯示了良好的診斷預測價值。盡管眼底病變大多時候不是孤立存在的，可能合并多種病變，但通過不斷增加深度學習的圖像樣本量，完善和更新AI機器人的眼底病變學習能力，未來將能建立更全面的診斷模型，使眼底疾病的AI篩查更加完善精確。AI輔助眼科常見眼底疾病的自動篩查和診斷若能為眼科醫生提供技術上的輔助支持，提供早期篩查和有效的診斷率，最終可能有助于最大限度地發揮眼底病醫生在臨床上的作用，也為患者提供了更多的醫療機會，降低致盲率，更能為眼底病變早期轉診提供遠程醫療輔助。
本研究建立的眼底智能輔助診斷系統在眼底黃斑疾病的診斷中體現了高準確性和特異性，為基層眼底疾病的篩查和診斷提供了有利工具。期待AI在眼科方面的應用能更多地被發掘，協助醫生完成臨床診斷和治療，緩解負擔過重的醫療系統問題。
光相干斷層掃描（OCT）是一種非接觸性、無創性的光學影像診斷技術，在眼部黃斑和視神經疾病的診斷中有著重要應用價值[1]。OCT可反映出黃斑區視網膜厚度異常和反射性改變，輔助診斷多種黃斑區疾病，如黃斑前膜、黃斑水腫、黃斑裂孔、脈絡膜新生血管（CNV）、老年性黃斑變性（AMD）等[2-3]。近年，人工智能（AI）技術發展迅速，機器學習的診斷技術已在各系統疾病診斷中得到廣泛應用[4]。然而，眼底疾病復雜多變，常伴隨多種體征，機器學習技術難以有效提取OCT成像數據中的深度信息，導致眼底疾病診斷準確率低。近期研究表明，由使用級聯的多層人工神經網絡進行特征提取和轉換的算法組成的各種深度學習模型，能夠高精度地檢測和診斷各種眼后節疾病，尤其在OCT圖像自動分析中顯示出令人振奮的結果[5-6]。OCT在眼科疾病診斷和治療中擔任著重要的角色，而AI的加入大大提高了OCT輔助診斷眼底疾病的效率，其通過分析這些過多的信息，幫助我們在眼科領域做出臨床決策，減少人力投入[3, 7]。AI技術，特別是深度學習系統與眼科臨床實踐的結合有望對老齡化人群視力損害的篩查、早期診斷和隨訪起關鍵作用[8]。為此，我們利用AI深度學習識別輔助診斷眼底疾病方法，設計了一種基于OCT成像的卷積神經網絡（CNN）自動診斷框架[9]，訓練一個分類器，建立5種常見眼底疾病模型組成的眼底智能輔助診斷系統。現將結果報道如下。
1 材料和方法
診斷性試驗研究。本研究經浙江大學醫學院附屬第二醫院倫理委員會審批[批準號（2022）倫審研第（0061）號]。
2016年至2019年期間于浙江大學醫學院附屬第二醫院眼科中心就診的25 000例患者的25 000張OCT圖像作為眼底智能輔助診斷系統的訓練集和驗證集。其中，黃斑前膜、黃斑水腫、黃斑裂孔、CNV、AMD各5 000張。OCT圖像質量標準為浙江大學醫學院附屬第二醫院眼科中心OCT設備統一標準：圖像清晰且符合以上5種疾病診斷之一的OCT圖像。所采用的OCT圖像均經過臨床眼底病專業醫生篩選。排除標準：（1）圖像質量欠佳；（2）臨床診斷在以上5種疾病之外；（3）包含5種疾病中的3種以上；（4）OCT圖像容易產生分辯和學習困難的其他情況。病變分類系統設計采用深度學習分類網絡[10-11]。
應用基于深度學習的AI引擎進行分類標注[9]，通過遷移學習Attention ResNet結構算法[12]，隨機選取其中18 124張圖像作為訓練集。
依據數據資料特異性標識眼底病變，構建黃斑前膜、黃斑水腫、黃斑裂孔、CNV、AMD等5種模型（圖1）。采用二元分類[13-14]和多分類[15-18]方法輔助識別非單一診斷OCT圖像，即當同一種圖像同時存在多種疾病診斷也可被識別，建立一種基于識別OCT圖像眼底病變的智能輔助診斷系統。
圖1
人工智能輔助診斷系統工作原理。CNV：脈絡膜新生血管；AMD：老年性黃斑變性
深度模型AI算法。使用Attention ResNet模型結構[12]。該模型以ResNetXt為基本架構，分為特征提取層和全連接多分類器。模型的特征提取層分為3個注意力模塊，每個注意力模塊中采用多分支結構，將p個殘差單元的輸出分別輸入t個殘差單元組成的主干分支和軟掩膜分支。其中，軟掩膜分支作為注意力系數的計算模塊，特征圖在軟掩膜分支中經過下采樣和上采樣后，再經過兩層卷積層和Sigmoid激活函數得到注意力系數，與主干分支的輸出進行逐像素相乘后再進行逐像素相加。再經過p個殘差單元得到注意力模塊的輸出。3個注意力模塊的軟掩膜分支中，第一個的下采樣和上采樣連接采用了2個殘差單元，第二個使用了1個殘差單元，第三個未使用殘差單元。圖像經過特征提取層后，經過3個全連層，并經過softmax函數輸出長度為n（n=5類）的概率向量。通過算法學習，構建AI模型系統（圖2）。選取其余的6 876張OCT圖像作為驗證集。其中，黃斑前膜、黃斑裂孔、CNV、AMD各1 375張，黃斑水腫1 376張。
圖2
基于病變基礎的篩查模型
采用SPSS 22.0軟件行統計學分析。應用受試者工作特征曲線（ROC曲線）分析AI診斷性能；采用靈敏度、特異性、陽性預測價值、陰性預測價值、曲線下面積（AUC）等作為系統評價效能指標[19]。AUC＞0.95為診斷價值較好。
2 結果
黃斑前膜測試集1 375張圖像中，正樣本（包含黃斑前膜病灶）331張，負樣本1 044張；黃斑水腫測試集1 376張圖像中，正樣本611張，負樣本765張；黃斑裂孔測試集1 375張圖像中，正樣本275張，負樣本1 100張；CNV測試集1 375張圖像中，正樣本203張，負樣本1 172張；AMD測試集1 375張圖像中，正樣本205張，負樣本1 170張（表1）。
表1
各疾病模型測試集正樣本及負樣本圖像數量（張）
ROC分析結果顯示，眼底智能輔助診斷系統中黃斑前膜模型的輔助診斷靈敏度、特異性分別為93.5%、99.23%，AUC為0.983 7；黃斑水腫模型輔助診斷的靈敏度、特異性分別為99.02%、98.17%，AUC為0.994 6；黃斑裂孔模型輔助診斷的靈敏度、特異性分別為98.91%、99.91%，AUC為0.996 2；CNV輔助診斷的靈敏度、特異性分別為97.54%、94.71%，AUC為0.987 5；AMD模型輔助診斷的靈敏度、特異性分別為95.12%、97.09%，AUC為0.985 3（圖3）。
圖3
眼底智能輔助診斷系統中5種常見眼底疾病的ROC曲線分析結果。ROC：受試者工作特征曲線；AUC：曲線下面積；CNV：脈絡膜新生血管；AMD：老年性黃斑變性
3 討論
眼底疾病早期診斷和篩查的主要目的是為檢測出需要轉診及進一步到眼底病專科進行診療的患者，便于早發現、早干預，改善治療效果。眼底疾病多數是神經致盲性眼病，光感受器細胞和神經節細胞的凋亡不能完成自我再生的修復，早期診斷和預防極為重要，因而開展眼底疾病的診斷篩查，避免致盲和勞動能力喪失對降低醫療壓力和減輕患者的負擔具有重要的社會意義。然而，由于眼底檢查專業性較強，具有其特殊性，需要大量的人力和物力，尤其是當下中國人口老齡化趨勢加劇，高度近視、糖尿病視網膜病變等眼底病變高發人群患者眾多，更是增加了全面有效開展篩查的難度。而且目前中國縣級及以下醫療機構眼科醫療資源相對有限，眼底專業眼科醫生欠缺，患者未能有效及時接受規范的眼底檢查，眼底病變篩查及早期診斷以及進一步高效率轉診面臨巨大的挑戰。
本研究智能輔助診斷系統是在有效病變標注基礎上，通過遷移學習而設計的基于深度學習的AI機器人。其本質是CNN深度學習原理。這種深度學習模式的AI技術是對傳統人工神經網絡的改進，創建多層網絡分析眼底圖像并以此識別病變特征，具有較強的適應不同圖像和數據的能力。在眼底具體病變檢測基礎上，計算機根據標記的OCT圖像（病變處）的輸入，通過特定程序提取疾病特征，其后根據目標病變的統計特征，將給定的圖像與其他類型的疾病進行區分，訓練并建立一個深度學習模組識別黃斑前膜[20-21]、黃斑水腫[22]、黃斑裂孔[20-21]、CNV[23-24]、AMD[25]5種疾病，從而實現診斷。從評估方式和結果看，系統包含的5種常見眼底病變模型，能對臨床常見的黃斑部疾病進行診斷及鑒別，具有遠程輔助基層醫療的臨床價值。
多模型鑒別、多個二分類法識別病變是本系統智能診斷的特色，使得本就復雜難辨認的眼底疾病進一步全面化和具體化，更加符合臨床實際，可適用于代替人工閱片的AI診斷。通過建立5種常見眼底病變檢測模型，實現了一個可依靠病變檢測且具備較強鑒別能力的眼底篩查模型，可與臨床醫生相互呼應、雙重確認，為診斷結果增加可靠性，并降低誤診率和漏診率。另外，診斷準確率和靈敏度的保障還取決于輸入圖像的質量。導致OCT圖像質量差的主要因素可能是患者的眼球運動、屈光間質混濁、檢查時頻繁眨眼和頭位固定不良等。這在選取樣本時盡量避免此類誤差的產生，因此我們在初期選擇OCT圖像時會剔除一些圖像質量差的圖片。另外計算機學習存在一些限制，如形成一個算法需要大量數據來源、統計成本和訓練經驗，這會影響研究的智能診斷輔助系統可能只對有典型病變表現的疾病有用；而對于病變不明顯或不典型表現的情況則可能無法識別。計算機只能機械地識別結構或特征，少數看起不尋常的特征和變化將被遺漏，本次實驗樣本容量數據有限，本系統只適用于臨床較為常見且具有典型表現的5種眼底黃斑病變，應用范圍和診斷能力有待提高，疾病特征和算法的參數因圖像差異可能會導致誤差或無法識別，且患者臨床表現變化多端情況復雜，還需要結合臨床醫生的初步排除，因此一些容易產生混淆和導致學習困難的OCT圖像被排除在外。AI雖然可以在一定條件下高效完成任務，但在這個過程中人工干預必不可少，智能診斷系統僅限于輔助臨床醫生，不可代替醫生的診療。
基于OCT圖像學習的AI輔助診斷系統是眼底疾病診治工作的發展趨勢，構建眼底圖像資源庫，將非結構化圖像數據轉換成結構化數據，并通過AI進行數字化分析，將很大程度推動和改善眼底病變診治工作的困難，本系統顯示了良好的診斷預測價值。盡管眼底病變大多時候不是孤立存在的，可能合并多種病變，但通過不斷增加深度學習的圖像樣本量，完善和更新AI機器人的眼底病變學習能力，未來將能建立更全面的診斷模型，使眼底疾病的AI篩查更加完善精確。AI輔助眼科常見眼底疾病的自動篩查和診斷若能為眼科醫生提供技術上的輔助支持，提供早期篩查和有效的診斷率，最終可能有助于最大限度地發揮眼底病醫生在臨床上的作用，也為患者提供了更多的醫療機會，降低致盲率，更能為眼底病變早期轉診提供遠程醫療輔助。
本研究建立的眼底智能輔助診斷系統在眼底黃斑疾病的診斷中體現了高準確性和特異性，為基層眼底疾病的篩查和診斷提供了有利工具。期待AI在眼科方面的應用能更多地被發掘，協助醫生完成臨床診斷和治療，緩解負擔過重的醫療系統問題。
