特發性黃斑前膜（iERM）是一種在視網膜內表面形成的纖維細胞膜。在iERM早期階段，臨床癥狀通常不明顯。但iERM晚期會引起不同程度的視力障礙，影響患者的生活質量。當前研究認為，iERM的發生可能與玻璃體后脫離（PVD）、年齡、性別、種族和（或）民族、不良的生活方式、屈光不正以及合并糖尿病、高膽固醇血癥、心血管疾病等相關。其中，年齡和PVD是iERM最危險的因素。iERM的發病機制極其復雜。Müller細胞、透明細胞和肌成纖維細胞等多種細胞類型，神經生長因子、白細胞介素-6、轉化生長因子β、血管內皮生長因子等細胞因子和生長因子，以及多種基因和蛋白均直接或間接參與了iERM的形成。但關于參與iERM發生的細胞、細胞因子和生子因子以及蛋白質等之間的具體交互作用尚不完全明確。未來需要從分子水平、基因水平進行更進一步的研究，以期為iERM的臨床診治提供更大的幫助。
引用本文： 張紅梅, 劉洪濤. 特發性黃斑前膜形成的危險因素及發生機制的研究現狀. 中華眼底病雜志, 2021, 37(8): 651-655. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20200612-00279 復制
特發性黃斑前膜（iERM）是一種在視網膜表面形成的無血管纖維細胞膜，由細胞層和細胞外基質（ECM）層組成。研究表明，神經膠質細胞、透明細胞和肌成纖維細胞是iERM中主要的細胞類型[1-3]。此外，許多細胞因子和生子因子、蛋白質以及基因也參與iERM的形成[4-5]。但截止當前，參與iERM發生的細胞、細胞因子和生子因子以及蛋白質等之間的具體交互作用尚不完全明確，對iERM的發病機制仍無統一的定論。因此，針對iERM的治療選擇也非常局限。因而，為更深入的了解iERM，現就iERM的臨床特征、參與iERM形成的危險因素及iERM發病機制中涉及的細胞、ECM、蛋白質組學及相關基因的研究現狀作一綜述。
1 iERM概述
iERM多見于50歲以上的中老年人，不伴有眼部其他疾病。早期iERM通常無任何癥狀，晚期iERM會引起視力下降、視物變形、眼前黑影、視物變小、單眼復視等不同程度的視力障礙，其中視力下降和視物變形是iERM最明顯的癥狀[6]。iERM病理學特征是視網膜黃斑區內界膜的纖維細胞增生。目前，對iERM尚無統一的分類標準。根據細胞成分，iERM可分為：（1）與黃斑皺褶相關的普通黃斑前膜；（2）與全層黃斑裂孔或板層黃斑裂孔相關的非典型黃斑前膜；（3）與代謝性或視網膜血管性疾病相關的新生血管性黃斑前膜[6]。根據嚴重程度，iERM可分為“玻璃紙”樣黃斑反射和視網膜前黃斑纖維化[7]。然而，臨床上常將iERM分為以下3級：0級，“玻璃紙”黃斑病變；1級，黃斑皺褶；2級，視網膜前黃斑纖維化[6]。
iERM的影像學特征：其眼底可見視網膜黃斑區半透明或透明的膜狀物；熒光素眼底血管造影檢查可有不同程度的熒光素滲漏[8]。激光掃描眼底鏡的微視野程序能敏感地反映iERM患眼黃斑視功能狀況，可定量評價黃斑光敏感度的變化以及黃斑光敏感度與中心視力、黃斑中心凹厚度的關系[9]。目前iERM的診斷主要依靠光相干斷層掃描（OCT）[4,10]，表現為鄰近或貼覆在黃斑前的有一定反射性的組織。OCT檢查可見其黃斑厚度增加，黃斑中心凹曲線變平，神經上皮層間不同的組織反射減弱。iERM在OCT上可以分為iERM合并黃斑水腫、iERM合并假性黃斑裂孔、iERM合并板層黃斑裂孔及神經上皮部分缺失、iERM合并全層黃斑裂孔4類[11]。
對于iERM的治療，目前主要采取隨訪觀察和手術治療。iERM是一種慢性進行性的疾病，如果不影響患者視力或出現視物變形等癥狀，大多數患者不需要做任何干預[11]。Morillon等[12]發現，iERM的發生率為9.42%，5年進展率為6.9%。Luu等[13]對最佳矯正視力在20/40以上的145例iERM患者進行長達7年的隨訪觀察，發現僅有21%的患者需要接受手術治療。Yang等[14]對iERM患者病情進展情況進行了為期10年的隨訪觀察，發現有31.3%的患眼無明顯進展，37.5%的患眼有所好轉，只有31.3%患眼加重。這說明對于無明顯癥狀及無明顯視力下降、視物變形的iERM患者，可對其進行定期隨訪，觀察患眼黃斑前膜的變化，必要時采取手術治療。目前，iERM手術方式主要以玻璃體切割手術聯合黃斑前膜剝離治療為主，但是否需要聯合內界膜剝除及其手術時機的選擇目前仍存在爭議。且患者手術后視功能的恢復不確切，影響iERM手術后視功能的相關因素也沒有統一的認識。研究發現，患者手術后視功能的改善與黃斑中心凹形態、黃斑中心凹視網膜厚度、外層視網膜厚度、黃斑中心凹無血管區面積、癥狀持續時間等均密切相關[15-16]。最新研究證明，iERM患者經玻璃體切割手術治療后，其視網膜厚度降低，黃斑區脈絡膜毛細血管流通面積及視網膜動脈血氧飽和度增加[4,8, 17-20]。
2 iERM的危險因素
iERM的發生可能與玻璃體后脫離（PVD）、年齡、性別、種族和（或）民族、不良的生活方式（如吸煙）、屈光不正以及合并糖尿病、高膽固醇血癥、心血管疾病等相關。其中，年齡增長和PVD是iERM最危險的因素。
iERM發病率隨著年齡的增長而增加，大多發生在50歲以上，60歲以下者發病率約2.0%，70歲以上者發病率約12.0%，80歲以上者發病率約22.5%[14]。兒童和年輕人也偶可發病[21-22]。與年齡相關的iERM發病可能是由于衰老導致黃斑前囊中肥大細胞和成纖維細胞的功能障礙以及與高齡所致RELA基因上調有關[23-24]。研究發現，女性患iERM的危險性比男性高，其原因可能是雌二醇激素的合成在眼球局部增加所致[25]。不同種族和民族間發病差異性大，提示iERM的發生可能與遺傳因素和不良的生活方式（如吸煙）等相關[26]。Checa等[27]研究證明，香煙煙霧提取物可誘導多種纖維化基因的表達以及轉化生長因子（TGF）-β1激活，導致ECM過度積累和成纖維細胞激活，這在iERM發病機制中起著至關重要的作用。然而，關于吸煙與iERM風險之間關系的流行病學研究結果尚無定論[28]。研究表明，合并糖尿病、高膽固醇血癥和血管狹窄或閉塞等心血管疾病者，其iERM發病率增加，提示代謝因素也可能參與iERM的發生[6, 26]。另外，iERM可能與屈光不正相關，遠視眼中iERM的發生率增加，近視眼也可發生iERM[6]。
目前認為iERM是PVD導致內界膜（ILM）發生破裂后膠質細胞和來自視網膜的其他細胞通過該破裂處遷移并在視網膜表面增生而形成的纖維增生膜。大約70%的iERM患者合并PVD[3, 29]。有學者認為，PVD與75%～95%的iERM相關，不完全的PVD是iERM形成的主要原因[30]。PVD通常發生在雙側，20%～31%的iERM也發生在雙側。隨著患者年齡的增長，玻璃體液化逐漸發生，且近視眼比正常眼發生玻璃體液化的時間更早，這可能是Ⅸ型膠原纖維的濃度降低，導致構成正常玻璃體支架的Ⅱ型膠原纖維同時喪失所致[31]。在眼球運動過程中，玻璃體在視網膜后極部運動所致的切力可引起細胞增生性反應從而導致iERM的形成[32-33]。不完整的PVD會對Müller細胞長期機械刺激以及由Müller細胞神經膠質增生和血視網膜屏障破壞所致的炎癥因子局部釋放共同導致iERM的形成。另外，晚期糖基化終產物的積累也參與異常PVD的形成，它可以誘導參與iERM形成的生長因子如血管內皮生長因子（VEGF）和堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）上調，并誘導透明質酸的降解，從而促進iERM的增生和分化[34]。
3 iERM的發病機制
3.1 參與iERM發病機制的細胞
目前認為iERM的發生主要是與視網膜內表面的細胞發生遷移、增生及轉分化有關[35-36]。然而，形成iERM的細胞目前尚不確定。當前的研究認為參與iERM形成的細胞數量和類型差異很大。多種細胞類型如神經膠質細胞（包括小膠質細胞、Müller細胞和星形膠質細胞）、透明細胞、視網膜色素上皮（RPE）細胞、血源性免疫細胞、纖維細胞和肌成纖維細胞等被確定，其中Müller細胞、透明細胞和肌成纖維細胞是iERM中主要的細胞類型[1,3,23, 37-39]。
Müller細胞存在于整個視網膜中，是視網膜神經細胞保護的關鍵介質，是視網膜的主要神經膠質細胞，調節視網膜的生理功能和結構，對Müller細胞的任何損傷或刺激都會改變視網膜功能，視網膜的每種疾病都與Müller細胞反應性膠質增生有關[39-40]。Müller細胞通過增生對機械刺激和低氧刺激起反應，并減少光感受器的細胞凋亡，從而保護視網膜。Müller細胞已被視為各種細胞因子如神經生長因子（NGF）的重要來源，NGF可通過原肌球蛋白受體激酶A傳導途徑調節細胞周期從而促進Müller細胞的增生[41]。在正常情況下，玻璃體纖維均勻對Müller細胞施加牽引力，但在不完全PVD的情況下，可能導致Müller細胞的慢性機械刺激和炎癥因子的局部釋放，從而誘導Müller細胞神經膠質增生和血視網膜屏障的破壞[18]。Müller細胞自視網膜上的裂孔到達ILM表面并發生增生、遷移和轉分化，表現出類似成纖維細胞的表型，通過表達α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）和分泌膠原蛋白誘導組織收縮，從而促進iERM的形成[5]。
透明細胞屬于巨噬細胞譜系，很可能源自異常PVD之后的玻璃體后皮質的殘留物，其可通過玻璃體液中TGF-β2的作用介導在iERM形成中起著核心作用[42]。體外研究表明，與其他細胞相比，TGF-β2刺激后的透明細胞收縮反應更強，這表明透明細胞在加劇iERM收縮中起著重要作用[11]。肌成纖維細胞在傷口愈合和慢性炎癥中被發現，其在纖維化過程中起著關鍵作用。它可能來源于透明細胞、Müller細胞或RPE細胞，通過分泌ECM蛋白，并表達α-SMA促進組織的收縮，在晚期iERM中占主導地位[43]。
3.2 參與iERM發病機制的ECM
iERM的發展是一種纖維化過程，ECM的產生和重塑在iERM的發病機制中起著核心作用。ECM是由包括神經膠質細胞和肌成纖維細胞在內的細胞合成和分泌。最新的超微結構研究發現，在iERM中已證實的ECM成分包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅵ型膠原纖維、纖維連接蛋白和層粘連蛋白等[44]。早期iERM的纖維很薄，直徑從6～15 nm不等，主要由Ⅱ型膠原組成；而在晚期iERM中的纖維很厚，直徑從18～26 nm到36～56 nm不等，主要由Ⅳ型膠原纖維組成。iERM的早期和晚期均存在Ⅲ型和Ⅳ型膠原、纖維連接蛋白和層粘連蛋白。Ⅰ型和Ⅱ型膠原可能構成了晚期iERM中細胞外基質的主體[45]。Ⅰ型、Ⅲ型和Ⅳ型膠原是在iERM形成過程中產生的，它們能促進纖維化的進程并增加視網膜的硬度。Ⅵ型膠原在肌成纖維細胞的增生、遷移和轉分化過程中起著至關重要的作用，有助于iERM的形成[45-47]。
3.3 參與iERM發病機制的細胞因子和生長因子
在iERM的形成過程中，參與iERM形成的細胞會分泌特定的細胞因子和生子因子。這些因子在各種炎癥過程、傷口愈合和瘢痕纖維化中有著顯著作用。研究發現，參與iERM的特異性細胞因子和生長因子包括TGF-β、白細胞介素（IL）-6、VEGF、血小板衍生生長因子（PDGF）、腫瘤壞死因子（TNF）-α、結締組織生長因子（CTGF）、趨化因子配體2（CCL2）、NGF、色素上皮衍生因子（PEDF）、bFGF、神經膠質細胞系衍生生長因子（GDNF）等，這些因子能促進細胞的遷移和（或）增生，從而促進iERM的發生[35,48-49]。而T細胞源性的細胞因子如干擾素γ、維甲酸相關核孤兒受體γ以及IL-17A等與iERM的形成無關[22]。此外，在iERM中表達的其他因子和受體還包括肝細胞生長因子、單核細胞趨化蛋白1、核因子（NF）-κB、激活蛋白-1、IL-8、血管生成素2以及與神經營養蛋白受體p75、酪氨酸激酶受體等[50]。
尤其是TGF-β家族在iERM的形成中起著至關重要的作用。其參與正常組織的修復和纖維化的發展。TGF-β家族可促進ECM的產生，抑制蛋白酶的合成并介導炎癥反應和成纖維細胞的分化；而Müller細胞和透明細胞則可產生并激活TGF-β，TGF-β家族的成員反過來調節Müller細胞增生、遷移和轉分化[46]。研究發現，iERM中玻璃體液和組織中的TGF-β1和TGF-β2均上調，這意味著其在iERM發病機制中起著重要作用，且TGF-β2是iERM發病機制中最重要的生長因子，它可能刺激神經膠質細胞或透明細胞分化為成肌纖維細胞并觸發iERM的收縮，使TGF-β2成為預防iERM形成和收縮的重要治療靶標。盡管事實如此，但其潛在的分子機制尚未闡明[49, 51]。
3.4 參與iERM發病機制的蛋白
鑒于玻璃體與視網膜在解剖學上的密切關系，視網膜疾病的病理機制受玻璃體蛋白組學的影響。因此，玻璃體蛋白組學的研究對了解iERM的發生機制至關重要。迄今為止，已在iERM的玻璃體液中檢出323種蛋白，包括泛素結合酶E20蛋白、抗凝血酶Ⅲ、補體C3、補體C4-A、趨化因子配體2、NF-κB、11個配體結合重復序列（LR11）、α1-抗胰蛋白酶、載脂蛋白A-1、載脂蛋白J和纖維蛋白原γ鏈等，但上述蛋白質在iERM中的具體機制尚未闡明[35]。研究表明，LR11在iERM患者玻璃體液中顯著上調，它可以引發多種細胞的遷移和增生，并且可能與 TGF-β2 信號相關，在iERM發病機制中起著關鍵作用，被認為是iERM進展的獨立危險因素[52]。?hman等[40]研究表明，在iERM蛋白質組中，與糖尿病黃斑水腫（DME）及黃斑裂孔患者玻璃體液中的蛋白質相比，存在80種高水平的蛋白質和131種低水平的蛋白質。其中，酪氨酸酶水平在iERM患眼中比在黃斑裂孔患眼高70倍、比DME患眼高40倍，表明酪氨酸酶在iERM形成中具有特定作用。類胰蛋白酶和糜蛋白酶也參與iERM的形成，它們都屬于絲氨酸蛋白酶，類胰蛋白酶可誘導促纖維化反應，而糜蛋白酶可誘導膠原的產生和降解促進組織重塑，并可誘導促凋亡反應[23]。另外，金屬硫蛋白、富含半胱氨酸的蛋白質在氧化應激條件下的過度產生也參與iERM的形成[53]。
3.5 參與iERM發病的基因
盡管iERM的發病機制尚不明確，但有關iERM的基因表達已被廣泛研究，以加深對iERM發生機制的認識。當前的研究表明，與iERM發病機制密切相關的基因包括趨化因子c-x-c基序配體1（CXCL1）、IL-6、TGF-β2、V-Rel網狀內皮增生病毒癌基因同源物A（RELA）、膠質纖維酸性蛋白（GFAP）、肌糖蛋白C（TN-C）和VEGFA基因等[24, 54]。其中，CXCL1 參與血管生成、炎癥和傷口愈合過程，其表達可能與iERM有關[24]。IL-6是一種促炎因子，在青光眼、視網膜血管阻塞、糖尿病視網膜病變以及iERM等許多眼科疾病中發揮重要作用，它可以激活膠質細胞從而參與iERM的形成[55]。TGF-β2基因上調被認為與眼內纖維化相關，它能夠誘導RPE細胞、透明細胞和肌成纖維細胞的轉化。Iannetti等[49]研究表明，TGF-β2基因與iERM的發生密切相關。RELA是NF-κB的一個組成部分，可以被缺氧、病毒和細菌感染等各種刺激激活，在免疫反應、細胞凋亡及細胞增生中起重要作用[24]。Myojin等[24]研究表明，基因CXCL1、IL-6、RELA均與TGF-β2基因呈正相關，而基因VEGFA、GFAP和TN-C基因本身也存在相關性，因此他們假設基因TGF-β2、CXCL1和IL-6可能刺激與纖維化相關的GFAP陽性細胞，而基因VEGFA、TN-C可能增強iERM的形成。
4 小結與展望
iERM已經成為老年患者視力下降的主要原因之一，因此受到許多學者的廣泛關注。針對iERM發生機制的研究，目前已在細胞成分、ECM、蛋白組學以及基因方面取得一定進展，且已表明參與iERM的這些主要成分間相互作用并相互影響，但它們的具體機制仍未明確闡明。特別是TGF-β家族已被揭示在iERM的發生中占據核心地位，TGF-β信號的抑制或阻斷可能會減少iERM的發生，但其具體的機制仍有待研究。進一步的研究可集中于TGF-β在iERM不同階段的特殊變化和調節，未來有可能研究出iERM新的治療方法。另外，一些涉及iERM的基因已經被證實，因此，基因治療也可能成為iERM以后研究的一個新方向。
特發性黃斑前膜（iERM）是一種在視網膜表面形成的無血管纖維細胞膜，由細胞層和細胞外基質（ECM）層組成。研究表明，神經膠質細胞、透明細胞和肌成纖維細胞是iERM中主要的細胞類型[1-3]。此外，許多細胞因子和生子因子、蛋白質以及基因也參與iERM的形成[4-5]。但截止當前，參與iERM發生的細胞、細胞因子和生子因子以及蛋白質等之間的具體交互作用尚不完全明確，對iERM的發病機制仍無統一的定論。因此，針對iERM的治療選擇也非常局限。因而，為更深入的了解iERM，現就iERM的臨床特征、參與iERM形成的危險因素及iERM發病機制中涉及的細胞、ECM、蛋白質組學及相關基因的研究現狀作一綜述。
1 iERM概述
iERM多見于50歲以上的中老年人，不伴有眼部其他疾病。早期iERM通常無任何癥狀，晚期iERM會引起視力下降、視物變形、眼前黑影、視物變小、單眼復視等不同程度的視力障礙，其中視力下降和視物變形是iERM最明顯的癥狀[6]。iERM病理學特征是視網膜黃斑區內界膜的纖維細胞增生。目前，對iERM尚無統一的分類標準。根據細胞成分，iERM可分為：（1）與黃斑皺褶相關的普通黃斑前膜；（2）與全層黃斑裂孔或板層黃斑裂孔相關的非典型黃斑前膜；（3）與代謝性或視網膜血管性疾病相關的新生血管性黃斑前膜[6]。根據嚴重程度，iERM可分為“玻璃紙”樣黃斑反射和視網膜前黃斑纖維化[7]。然而，臨床上常將iERM分為以下3級：0級，“玻璃紙”黃斑病變；1級，黃斑皺褶；2級，視網膜前黃斑纖維化[6]。
iERM的影像學特征：其眼底可見視網膜黃斑區半透明或透明的膜狀物；熒光素眼底血管造影檢查可有不同程度的熒光素滲漏[8]。激光掃描眼底鏡的微視野程序能敏感地反映iERM患眼黃斑視功能狀況，可定量評價黃斑光敏感度的變化以及黃斑光敏感度與中心視力、黃斑中心凹厚度的關系[9]。目前iERM的診斷主要依靠光相干斷層掃描（OCT）[4,10]，表現為鄰近或貼覆在黃斑前的有一定反射性的組織。OCT檢查可見其黃斑厚度增加，黃斑中心凹曲線變平，神經上皮層間不同的組織反射減弱。iERM在OCT上可以分為iERM合并黃斑水腫、iERM合并假性黃斑裂孔、iERM合并板層黃斑裂孔及神經上皮部分缺失、iERM合并全層黃斑裂孔4類[11]。
對于iERM的治療，目前主要采取隨訪觀察和手術治療。iERM是一種慢性進行性的疾病，如果不影響患者視力或出現視物變形等癥狀，大多數患者不需要做任何干預[11]。Morillon等[12]發現，iERM的發生率為9.42%，5年進展率為6.9%。Luu等[13]對最佳矯正視力在20/40以上的145例iERM患者進行長達7年的隨訪觀察，發現僅有21%的患者需要接受手術治療。Yang等[14]對iERM患者病情進展情況進行了為期10年的隨訪觀察，發現有31.3%的患眼無明顯進展，37.5%的患眼有所好轉，只有31.3%患眼加重。這說明對于無明顯癥狀及無明顯視力下降、視物變形的iERM患者，可對其進行定期隨訪，觀察患眼黃斑前膜的變化，必要時采取手術治療。目前，iERM手術方式主要以玻璃體切割手術聯合黃斑前膜剝離治療為主，但是否需要聯合內界膜剝除及其手術時機的選擇目前仍存在爭議。且患者手術后視功能的恢復不確切，影響iERM手術后視功能的相關因素也沒有統一的認識。研究發現，患者手術后視功能的改善與黃斑中心凹形態、黃斑中心凹視網膜厚度、外層視網膜厚度、黃斑中心凹無血管區面積、癥狀持續時間等均密切相關[15-16]。最新研究證明，iERM患者經玻璃體切割手術治療后，其視網膜厚度降低，黃斑區脈絡膜毛細血管流通面積及視網膜動脈血氧飽和度增加[4,8, 17-20]。
2 iERM的危險因素
iERM的發生可能與玻璃體后脫離（PVD）、年齡、性別、種族和（或）民族、不良的生活方式（如吸煙）、屈光不正以及合并糖尿病、高膽固醇血癥、心血管疾病等相關。其中，年齡增長和PVD是iERM最危險的因素。
iERM發病率隨著年齡的增長而增加，大多發生在50歲以上，60歲以下者發病率約2.0%，70歲以上者發病率約12.0%，80歲以上者發病率約22.5%[14]。兒童和年輕人也偶可發病[21-22]。與年齡相關的iERM發病可能是由于衰老導致黃斑前囊中肥大細胞和成纖維細胞的功能障礙以及與高齡所致RELA基因上調有關[23-24]。研究發現，女性患iERM的危險性比男性高，其原因可能是雌二醇激素的合成在眼球局部增加所致[25]。不同種族和民族間發病差異性大，提示iERM的發生可能與遺傳因素和不良的生活方式（如吸煙）等相關[26]。Checa等[27]研究證明，香煙煙霧提取物可誘導多種纖維化基因的表達以及轉化生長因子（TGF）-β1激活，導致ECM過度積累和成纖維細胞激活，這在iERM發病機制中起著至關重要的作用。然而，關于吸煙與iERM風險之間關系的流行病學研究結果尚無定論[28]。研究表明，合并糖尿病、高膽固醇血癥和血管狹窄或閉塞等心血管疾病者，其iERM發病率增加，提示代謝因素也可能參與iERM的發生[6, 26]。另外，iERM可能與屈光不正相關，遠視眼中iERM的發生率增加，近視眼也可發生iERM[6]。
目前認為iERM是PVD導致內界膜（ILM）發生破裂后膠質細胞和來自視網膜的其他細胞通過該破裂處遷移并在視網膜表面增生而形成的纖維增生膜。大約70%的iERM患者合并PVD[3, 29]。有學者認為，PVD與75%～95%的iERM相關，不完全的PVD是iERM形成的主要原因[30]。PVD通常發生在雙側，20%～31%的iERM也發生在雙側。隨著患者年齡的增長，玻璃體液化逐漸發生，且近視眼比正常眼發生玻璃體液化的時間更早，這可能是Ⅸ型膠原纖維的濃度降低，導致構成正常玻璃體支架的Ⅱ型膠原纖維同時喪失所致[31]。在眼球運動過程中，玻璃體在視網膜后極部運動所致的切力可引起細胞增生性反應從而導致iERM的形成[32-33]。不完整的PVD會對Müller細胞長期機械刺激以及由Müller細胞神經膠質增生和血視網膜屏障破壞所致的炎癥因子局部釋放共同導致iERM的形成。另外，晚期糖基化終產物的積累也參與異常PVD的形成，它可以誘導參與iERM形成的生長因子如血管內皮生長因子（VEGF）和堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）上調，并誘導透明質酸的降解，從而促進iERM的增生和分化[34]。
3 iERM的發病機制
3.1 參與iERM發病機制的細胞
目前認為iERM的發生主要是與視網膜內表面的細胞發生遷移、增生及轉分化有關[35-36]。然而，形成iERM的細胞目前尚不確定。當前的研究認為參與iERM形成的細胞數量和類型差異很大。多種細胞類型如神經膠質細胞（包括小膠質細胞、Müller細胞和星形膠質細胞）、透明細胞、視網膜色素上皮（RPE）細胞、血源性免疫細胞、纖維細胞和肌成纖維細胞等被確定，其中Müller細胞、透明細胞和肌成纖維細胞是iERM中主要的細胞類型[1,3,23, 37-39]。
Müller細胞存在于整個視網膜中，是視網膜神經細胞保護的關鍵介質，是視網膜的主要神經膠質細胞，調節視網膜的生理功能和結構，對Müller細胞的任何損傷或刺激都會改變視網膜功能，視網膜的每種疾病都與Müller細胞反應性膠質增生有關[39-40]。Müller細胞通過增生對機械刺激和低氧刺激起反應，并減少光感受器的細胞凋亡，從而保護視網膜。Müller細胞已被視為各種細胞因子如神經生長因子（NGF）的重要來源，NGF可通過原肌球蛋白受體激酶A傳導途徑調節細胞周期從而促進Müller細胞的增生[41]。在正常情況下，玻璃體纖維均勻對Müller細胞施加牽引力，但在不完全PVD的情況下，可能導致Müller細胞的慢性機械刺激和炎癥因子的局部釋放，從而誘導Müller細胞神經膠質增生和血視網膜屏障的破壞[18]。Müller細胞自視網膜上的裂孔到達ILM表面并發生增生、遷移和轉分化，表現出類似成纖維細胞的表型，通過表達α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）和分泌膠原蛋白誘導組織收縮，從而促進iERM的形成[5]。
透明細胞屬于巨噬細胞譜系，很可能源自異常PVD之后的玻璃體后皮質的殘留物，其可通過玻璃體液中TGF-β2的作用介導在iERM形成中起著核心作用[42]。體外研究表明，與其他細胞相比，TGF-β2刺激后的透明細胞收縮反應更強，這表明透明細胞在加劇iERM收縮中起著重要作用[11]。肌成纖維細胞在傷口愈合和慢性炎癥中被發現，其在纖維化過程中起著關鍵作用。它可能來源于透明細胞、Müller細胞或RPE細胞，通過分泌ECM蛋白，并表達α-SMA促進組織的收縮，在晚期iERM中占主導地位[43]。
3.2 參與iERM發病機制的ECM
iERM的發展是一種纖維化過程，ECM的產生和重塑在iERM的發病機制中起著核心作用。ECM是由包括神經膠質細胞和肌成纖維細胞在內的細胞合成和分泌。最新的超微結構研究發現，在iERM中已證實的ECM成分包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅵ型膠原纖維、纖維連接蛋白和層粘連蛋白等[44]。早期iERM的纖維很薄，直徑從6～15 nm不等，主要由Ⅱ型膠原組成；而在晚期iERM中的纖維很厚，直徑從18～26 nm到36～56 nm不等，主要由Ⅳ型膠原纖維組成。iERM的早期和晚期均存在Ⅲ型和Ⅳ型膠原、纖維連接蛋白和層粘連蛋白。Ⅰ型和Ⅱ型膠原可能構成了晚期iERM中細胞外基質的主體[45]。Ⅰ型、Ⅲ型和Ⅳ型膠原是在iERM形成過程中產生的，它們能促進纖維化的進程并增加視網膜的硬度。Ⅵ型膠原在肌成纖維細胞的增生、遷移和轉分化過程中起著至關重要的作用，有助于iERM的形成[45-47]。
3.3 參與iERM發病機制的細胞因子和生長因子
在iERM的形成過程中，參與iERM形成的細胞會分泌特定的細胞因子和生子因子。這些因子在各種炎癥過程、傷口愈合和瘢痕纖維化中有著顯著作用。研究發現，參與iERM的特異性細胞因子和生長因子包括TGF-β、白細胞介素（IL）-6、VEGF、血小板衍生生長因子（PDGF）、腫瘤壞死因子（TNF）-α、結締組織生長因子（CTGF）、趨化因子配體2（CCL2）、NGF、色素上皮衍生因子（PEDF）、bFGF、神經膠質細胞系衍生生長因子（GDNF）等，這些因子能促進細胞的遷移和（或）增生，從而促進iERM的發生[35,48-49]。而T細胞源性的細胞因子如干擾素γ、維甲酸相關核孤兒受體γ以及IL-17A等與iERM的形成無關[22]。此外，在iERM中表達的其他因子和受體還包括肝細胞生長因子、單核細胞趨化蛋白1、核因子（NF）-κB、激活蛋白-1、IL-8、血管生成素2以及與神經營養蛋白受體p75、酪氨酸激酶受體等[50]。
尤其是TGF-β家族在iERM的形成中起著至關重要的作用。其參與正常組織的修復和纖維化的發展。TGF-β家族可促進ECM的產生，抑制蛋白酶的合成并介導炎癥反應和成纖維細胞的分化；而Müller細胞和透明細胞則可產生并激活TGF-β，TGF-β家族的成員反過來調節Müller細胞增生、遷移和轉分化[46]。研究發現，iERM中玻璃體液和組織中的TGF-β1和TGF-β2均上調，這意味著其在iERM發病機制中起著重要作用，且TGF-β2是iERM發病機制中最重要的生長因子，它可能刺激神經膠質細胞或透明細胞分化為成肌纖維細胞并觸發iERM的收縮，使TGF-β2成為預防iERM形成和收縮的重要治療靶標。盡管事實如此，但其潛在的分子機制尚未闡明[49, 51]。
3.4 參與iERM發病機制的蛋白
鑒于玻璃體與視網膜在解剖學上的密切關系，視網膜疾病的病理機制受玻璃體蛋白組學的影響。因此，玻璃體蛋白組學的研究對了解iERM的發生機制至關重要。迄今為止，已在iERM的玻璃體液中檢出323種蛋白，包括泛素結合酶E20蛋白、抗凝血酶Ⅲ、補體C3、補體C4-A、趨化因子配體2、NF-κB、11個配體結合重復序列（LR11）、α1-抗胰蛋白酶、載脂蛋白A-1、載脂蛋白J和纖維蛋白原γ鏈等，但上述蛋白質在iERM中的具體機制尚未闡明[35]。研究表明，LR11在iERM患者玻璃體液中顯著上調，它可以引發多種細胞的遷移和增生，并且可能與 TGF-β2 信號相關，在iERM發病機制中起著關鍵作用，被認為是iERM進展的獨立危險因素[52]。?hman等[40]研究表明，在iERM蛋白質組中，與糖尿病黃斑水腫（DME）及黃斑裂孔患者玻璃體液中的蛋白質相比，存在80種高水平的蛋白質和131種低水平的蛋白質。其中，酪氨酸酶水平在iERM患眼中比在黃斑裂孔患眼高70倍、比DME患眼高40倍，表明酪氨酸酶在iERM形成中具有特定作用。類胰蛋白酶和糜蛋白酶也參與iERM的形成，它們都屬于絲氨酸蛋白酶，類胰蛋白酶可誘導促纖維化反應，而糜蛋白酶可誘導膠原的產生和降解促進組織重塑，并可誘導促凋亡反應[23]。另外，金屬硫蛋白、富含半胱氨酸的蛋白質在氧化應激條件下的過度產生也參與iERM的形成[53]。
3.5 參與iERM發病的基因
盡管iERM的發病機制尚不明確，但有關iERM的基因表達已被廣泛研究，以加深對iERM發生機制的認識。當前的研究表明，與iERM發病機制密切相關的基因包括趨化因子c-x-c基序配體1（CXCL1）、IL-6、TGF-β2、V-Rel網狀內皮增生病毒癌基因同源物A（RELA）、膠質纖維酸性蛋白（GFAP）、肌糖蛋白C（TN-C）和VEGFA基因等[24, 54]。其中，CXCL1 參與血管生成、炎癥和傷口愈合過程，其表達可能與iERM有關[24]。IL-6是一種促炎因子，在青光眼、視網膜血管阻塞、糖尿病視網膜病變以及iERM等許多眼科疾病中發揮重要作用，它可以激活膠質細胞從而參與iERM的形成[55]。TGF-β2基因上調被認為與眼內纖維化相關，它能夠誘導RPE細胞、透明細胞和肌成纖維細胞的轉化。Iannetti等[49]研究表明，TGF-β2基因與iERM的發生密切相關。RELA是NF-κB的一個組成部分，可以被缺氧、病毒和細菌感染等各種刺激激活，在免疫反應、細胞凋亡及細胞增生中起重要作用[24]。Myojin等[24]研究表明，基因CXCL1、IL-6、RELA均與TGF-β2基因呈正相關，而基因VEGFA、GFAP和TN-C基因本身也存在相關性，因此他們假設基因TGF-β2、CXCL1和IL-6可能刺激與纖維化相關的GFAP陽性細胞，而基因VEGFA、TN-C可能增強iERM的形成。
4 小結與展望
iERM已經成為老年患者視力下降的主要原因之一，因此受到許多學者的廣泛關注。針對iERM發生機制的研究，目前已在細胞成分、ECM、蛋白組學以及基因方面取得一定進展，且已表明參與iERM的這些主要成分間相互作用并相互影響，但它們的具體機制仍未明確闡明。特別是TGF-β家族已被揭示在iERM的發生中占據核心地位，TGF-β信號的抑制或阻斷可能會減少iERM的發生，但其具體的機制仍有待研究。進一步的研究可集中于TGF-β在iERM不同階段的特殊變化和調節，未來有可能研究出iERM新的治療方法。另外，一些涉及iERM的基因已經被證實，因此，基因治療也可能成為iERM以后研究的一個新方向。