黃斑水腫是糖尿病視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、葡萄膜炎等多種常見眼部疾病病程中致使患者視力損害的重要原因。光相干斷層掃描（OCT）以非接觸且快速的方式提供高分辨率的視網膜微結構圖像，極大地提高了眼底疾病的診斷和隨訪能力，已廣泛用于黃斑水腫患者的臨床檢測。無論何種病因所致的黃斑水腫，在OCT圖像中均可觀察到視網膜存在強反射信號的小點狀沉積物，其大多呈離散分布或部分有聚合趨勢，稱為強反射點。目前關于強反射點的本質或來源尚不明確，但可能涉及血視網膜屏障破壞、視網膜炎癥反應、神經細胞變性等，這些機制同樣也是黃斑水腫發生發展中的關鍵病理生理機制。因此，對強反射點開展的相關臨床研究為理解黃斑水腫的發病機制以及預測黃斑水腫疾病預后提供了新的方向，強反射點分布或數量特征或可作為預測黃斑水腫疾病預后的重要生物學標記物。
引用本文： 肖世禹, 楊柳. 黃斑水腫光相干斷層掃描強反射點的機制及意義研究現狀. 中華眼底病雜志, 2021, 37(7): 572-576. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20200417-00168 復制
黃斑水腫是指黃斑區液體容量的異常增高，是很多代謝性、血管性或炎癥性視網膜疾病病程中致使患者視力損害的主要原因。光相干斷層掃描（OCT）以非接觸且快速的方式提供高分辨率的視網膜微結構圖像，極大地提高了眼底疾病的診斷和隨訪能力，目前已被廣泛應用于黃斑水腫患者的臨床檢測[1]。已有大量研究發現，無論何種病因所致的黃斑水腫，均可在OCT像上觀察到視網膜內或視網膜下強反射信號的小點狀沉積物，其大多呈離散分布或部分有聚合趨勢，稱為強反射點[2-6]。分析強反射點的本質或來源有助于臨床理解黃斑水腫的發病機制，為預測疾病預后提供新的方向。現就黃斑水腫在OCT像上的強反射點來源的相關研究現狀及進展作一綜述。
1 強反射點來源
1.1 硬性滲出的前體
硬性滲出為多發于后極部視網膜內的邊界清楚的黃白色沉著物。長期以來硬性滲出沉積于視網膜被視為視網膜疾病視力預后差的生物學標記之一[7]。Deák等[8]應用OCT與微視野計檢查發現，硬性滲出在視網膜所分布區域與微視野計所示視網膜敏感度下降區域共定位于視網膜同一區域。Bolz等[3]首次在一項基于12例糖尿病黃斑水腫（DME）患者的OCT研究中描述了一種直徑約30 μm，不能被直接檢眼鏡、眼底照相或熒光素眼底血管造影檢查到的界限清楚的強反射點狀物，部分強反射點在外核層邊緣及外叢狀層有融合趨勢，而部分已經融合的強反射物質可同時被眼底照相檢查明顯地判斷為硬性滲出，這些聚集的強反射點與硬性滲出具有相同的反射強度，故推測這些強反射點代表脂蛋白外滲的亞臨床特征，可能是硬性滲出的前體。Ota等[9]發現，中心凹下出現硬性滲出的患眼大部分在治療前均可觀察到很多強反射點，推測這些強反射點代表了硬性滲出的前體，在外界膜的屏障功能破壞后，這些強反射點代表的脂質和蛋白物質攜帶著液體進入了視網膜下間隙。Niu等[10]運用自主設計的圖像算法分析患眼彩色眼底像及頻域OCT像，證實在不同階段的糖尿病視網膜病變（DR）中，強反射點與硬性滲出在分布區域與數量上均有顯著的統計學關聯，且它們的反射信號強度相似，提示強反射點可能為硬性滲出的前體。劉廣峰等[11]發現，強反射點主要分布在水腫周圍、硬性滲出內側、囊腔壁以及在外界膜附近沉積，可能提示早期血視網膜內屏障（iBRB）損害，認為強反射點可隨不同區域的滲透壓力改變而遷移，而部分患者水腫囊腔中存在游離的直徑較大強反射點，不排除其也可能為吞噬脂質后的巨噬細胞，這與Bolz等[3]觀點相似。上述研究均說明OCT所見視網膜內強反射點與硬性滲出有較密切的關聯，兩者均可能為血管內脂質、蛋白質等相關成分的滲出，強反射點預示著iBRB的破壞。
iBRB在控制液體進入視網膜的環節中擔任最為重要的角色，其屏障功能由視網膜血管內皮細胞間的緊密連接來保證，受星形膠質細胞及視網膜Müller細胞參與的神經-膠質-血管復合體機制的動態調節[12-13]。iBRB的破壞在眾多慢性視網膜疾病所致血管源性水腫及神經組織損傷中發揮重要作用，活化的血管內皮細胞主動轉運血漿蛋白導致視網膜間質滲透壓升高，其可能是黃斑水腫形成的主要因素[12]。總之，OCT強反射點可能提示iBRB的破壞及代表硬性滲出的形成趨勢，涉及黃斑水腫發生的主要機制，需要更多的相關研究來探索強反射點與硬性滲出之間的關聯。
1.2 活化的小膠質細胞
小膠質細胞作為中樞神經系統的巨噬細胞，是視網膜固有免疫系統的重要成員[14]，在生理狀態的視網膜中主要分布于視網膜內層，包括神經節細胞復合體和外叢狀層，監測并調節著視網膜內環境的穩態變化[15]，并通過廣泛的細胞間相互作用，參與視網膜生長發育、血管形成等重要過程[16]。在任何視網膜的損傷或應激狀態如缺血缺氧或炎癥因子釋放，小膠質細胞被活化招募，由其處于內層視網膜的生理位置逐漸遷移到外層視網膜[17]，其功能及表型發生變化，其中分化出的M1型促炎細胞釋放大量的細胞因子、炎癥因子、神經遞質等，其中如白細胞介素（IL）-1、IL-6β、血管內皮生長因子（VEGF）、腫瘤壞死因子-α，均可增強毛細血管通透性[18]。小膠質細胞所代表的炎癥反應活動參與了DR、黃斑水腫等多種視網膜疾病的發生發展過程[19-20]。
Coscas等[4]通過一項前瞻性研究發現，老年性黃斑變性患者OCT強反射點通常主要出現在外層視網膜和囊腔周圍，未出現明顯的融合，這些強反射點在患者接受首次抗VEGF藥物治療后數天內就快速減少，治療應答良好；而在疾病復發時通常也是可以發現的首個病癥，可以代表炎癥反應早期臨床標記物，結合強反射點的上述生物學行為和小膠質細胞的特點，推測這些強反射點可能是活化的小膠質細胞。Vujosevic等[21]發現，DR患者強反射點在糖尿病及相關視網膜病變早期主要位于內層視網膜，如內界膜到神經節細胞層，隨著病情的進展逐漸向外層遷移，這一生物學行為與小膠質細胞在DR中的行為相似，因此推測強反射點是糖尿病患者視網膜內小膠質細胞的代表。Schreur等[22]認為，位于內核層的強反射點對應活化的小膠質細胞，位于外叢狀層及外核層的強反射點因其對治療的應答不明顯，且反射信號比位于內核層的反射點稍強，可能代表另一類物質如硬性滲出的前體或移行的視網膜色素上皮（RPE）細胞。Li等[23]通過組織學方法和OCT圖像結合比較發現，老年性黃斑變性患眼某個強反射點可能對應一團遷移到外叢狀層的RPE細胞，而另一個強反射點可能對應一團位于內核層的充滿脂質的小膠質細胞。Berasategui等[24]報道，葡萄膜炎性黃斑水腫（UME）患者經糖皮質激素治療后外核層至RPE層的強反射點數量減少較明顯，內層視網膜的強反射點治療反應遲緩，考慮到UME發病機制中明確的炎癥主導來源以及UME極少見硬性滲出，根據這些較為頑固的強反射點的主要位于內核層的分布特點，推測其來源于小膠質細胞或白細胞。Lee等[25]發現，DME患者房水可溶性CD14（sCD14）含量相比健康對照者顯著上升，且sCD14水平與黃斑水腫嚴重程度有正相關傾向，CD14是一種與固有免疫相關的細胞因子，可由小膠質細胞、單核巨噬細胞分泌[26] 。 在病理狀態下，小膠質細胞是腦脊液中sCD14的主要來源[27]，推測DME患眼內層視網膜強反射點為小膠質細胞聚合物。
炎癥反應在黃斑水腫的發生發展中有重要地位[28]。黃斑水腫常是視網膜炎癥的主要體征之一。發生任何視網膜脈絡膜組織損傷后，小膠質細胞/巨噬細胞、脈絡膜肥大細胞等免疫常駐細胞會局部激活，星形膠質細胞、視網膜Müller細胞、RPE細胞也會參與到對損傷的應答中。如果血視網膜屏障（BRB）功能一直保持完整，視網膜的局部炎癥反應通常不足以被臨床觀察到，但免疫細胞分泌VEGF、組胺等各類滲透性的細胞因子，會促進BRB的破壞，而BRB破壞后循環細胞的浸潤會與視網膜常駐的免疫細胞協同促進炎癥反應[29]。總之，炎癥反應常在黃斑水腫形成之前已經開始活動，并在黃斑水腫的維持中發揮重要作用，OCT所示強反射點在很多研究中被推測與視網膜炎癥反應體系特別是小膠質細胞有密切關聯，對OCT強反射點生物學行為的觀察和研究將有助于深入認識黃斑水腫的發病機制。
1.3 血液成分的滲漏
Ogino等[6]在視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）患者中發現，“火焰”狀出血受累區視網膜血管具有高滲透性，離散的細小強反射點代表受累區的血液成分滲出，而滲出成分和液體會逐漸被周圍非受累區血管所吸收，位于非受累區的外叢狀層附近的融合強反射點代表了水和溶質吸收后殘留物，推測非受累區毛細血管相對于受累區高通透性的血管具有更強的吸收轉運水及小分子物質的能力，而血液成分滲出中的大分子物質無法被轉運吸收，在非受累區的視網膜組織中聚集，其濃度增加后逐漸形成融合的強反射點甚至硬性滲出，同時在視網膜下液的形成中，液體和小分子滲出物可能隨由玻璃體向脈絡膜方向的轉運機制而匯入視網膜下空間形成視網膜下液，大分子物質卻因外界膜屏障功能的阻隔而沉積[30-31]，從而形成了外界膜上的強反射點。Klaassen等[12]報道，相較于DME，未發現BRVO患者存在視網膜中心凹下的硬性滲出或者視網膜下融合的強反射點，提示糖尿病與靜脈阻塞所致黃斑水腫的病理生理機制存在差異[32-33]。
上述研究探討了BRVO黃斑水腫OCT強反射點的分布特點，發現其與視網膜各屏障的功能、硬性滲出的形成具有直接的關聯，這在一定程度上表明強反射點可能是硬性滲出的前體，同時進一步推測了BRVO發生后血液成分滲出物在視網膜組織中的運行、處理軌跡，OCT強反射點的分布、形態等特征有潛力作為BRVO發生后血液滲出成分的臨床生物標志物，需要更深入詳細的研究以發揮OCT強反射點的臨床價值，BRVO與DR等各種不同病因給強反射點及黃斑水腫的發生發展過程奠定的不同的病理生理基礎，也是進一步研究應該關注的問題。
1.4 變性的光感受器
Uji等[5]在DME患眼中發現中心凹區的外界膜及橢圓體帶受損范圍越大，在其附近出現的強反射點越明顯，部分外界膜和橢圓體帶下沉消失者，強反射點的出現也更加頻繁，推測這些強反射點既可能為穿過受損的外界膜屏障而沉積在外層視網膜的大分子物質，導致了光感受器的損害，也可能為受損的光感受器自身神經退行性變的體現。如果其代表光感受器的神經退行性變，則強反射點的直接來源可能是變性的光感受器細胞自身或者是吞噬光感受器的巨噬細胞。這些表象背后起紐帶作用的關鍵因素值得深究。總之，外層視網膜結構完整性是保持患者良好視力預后的重要環節。上述研究向我們展示了外層視網膜結構完整性與強反射點形成之間的緊密聯系，以及兩個現象之間可能存在的多種關系，需要進一步的前瞻性研究、涉及多種病理生理機制的研究來探索強反射點與外層視網膜結構的關系及強反射點的本質。
2 強反射點與黃斑水腫預后的關聯
在總結OCT強反射點的分布與治療反應等生物學行為，探究其來源問題以外，不少研究者同樣關注著強反射點的另一方面臨床意義，即強反射點與黃斑水腫疾病預后的關聯。目前，抗VEGF藥物是大多數眼底血管滲出性疾病如DR或BRVO所致黃斑水腫的一線選擇，但是并非所有患者都對初始治療有良好反應；當療效不確切時，患者可能被建議接受長效皮質類固醇藥物或者更換另一種類抗VEGF藥物進行治療[34]。故探索最為有效的個性化治療策略，能降低患者進展為不可逆的視力損傷的風險，并可降低個人及社會的醫療成本，是多方獲益的。
Kang等[35]在BRVO患者中發現，治療前外層視網膜出現強反射點與視力預后較差為獨立相關，強反射點可能為硬性滲出的前體如脂質滲出物，沉積到外層視網膜導致光感受器結構和功能的紊亂。Chatziralli等[36]在一項回顧性研究中比較DME患眼及BRVO黃斑水腫患眼，分析顯示強反射點數量大于中位數的病例，其隨訪最佳矯正視力較差，距黃斑中心凹1 mm內出現強反射點則視力預后更差，患者接受雷珠單抗與地塞米松治療后，強反射點數量的下降沒有統計學差異。Kang等[37]在一項DME患眼接受抗VEGF藥物治療的回顧性研究中發現，彌漫視網膜增厚患者及囊樣黃斑水腫患者的末次隨訪視力與基線時外層視網膜強反射點數量呈負相關，漿液性視網膜脫離患者的末次隨訪視力與基線時內層和外層視網膜強反射點數量均為負相關，治療前外層視網膜的強反射點可能是造成光感受器損傷的原因。而Schreur等[22]在一項DME患眼接受抗VEGF藥物治療的隨訪研究中發現，治療反應充分組（中心視網膜厚度下降≥10%且視力改善≥0.1個最小分辨角對數視力單位）其基線水平的強反射點數量更多，且治療反應充分組的強反射點多出現在內核層，即研究者認為尤其位于內核層的強反射點數量較多是治療反應充分的有利因素。Hwang等[38]發現，尤其在DME患者中，強反射點較多的病例對地塞米松應答良好，而對抗VEGF藥物治療應答較差，研究者推測強反射點可能代表了視網膜炎癥反應，故使用地塞米松等直接針對炎癥的藥物療效可能更好。Liu等[39]報道，治療前內層視網膜、外層視網膜、視網膜下的強反射點數量均與最終最佳矯正視力呈負相關。
綜上，有學者認為，視網膜強反射點，尤其是位于外層視網膜（外界膜-RPE）的強反射點較多時，黃斑水腫患眼的視力預后更差[35-37, 39]。而另有學者認為，位于內核層的強反射點較多時，黃斑水腫患眼的視力改善和水腫消退程度更好[22]。又有學者認為，強反射點數量較多時提示黃斑水腫患眼經糖皮質激素治療后視網膜水腫消退效果更好，而對抗VEGF藥物應答較差[38]。這說明多個研究均在強反射點與黃斑水腫預后之間發現了可能的關聯，但這些關聯不穩定，潛在的機制尚不明確。盡管對于強反射點預示更好或者更差的預后均有文獻支持，但上述報道在研究設計上各有區別，即黃斑水腫的病因是DR還是BRVO，治療方案是抗VEGF藥物還是皮質類固醇類藥物或聯合應用，觀察的強反射點是反射信號強度大于RPE還是小于RPE，注重的預后指標是視力改善還是視網膜水腫消退，不同的研究設計可能導致不同的研究結果。這些現象首先提示應該辯證看待已有研究的結論，同時也說明黃斑水腫的不同病因、強反射點的不同來源等因素均對黃斑水腫的預后預測工作產生影響，是值得開展進一步探討和研究的重要內容。
3 小結與展望
OCT所見視網膜強反射點在黃斑水腫整個病程中均可能存在，強反射點本質或來源涉及BRB破壞、視網膜炎癥反應、神經細胞變性等，這些機制同樣也是黃斑水腫發生發展中的關鍵病理生理機制。強反射點分布或數量特征還可作為預測黃斑水腫疾病預后的重要生物學標記物。不同病理生理機制所形成的黃斑水腫其強反射點生物學行為也有差異，進一步探究包括強反射點在內的各種黃斑水腫形態特征，有助于更好地理解黃斑水腫發病機制，掌握疾病特點，優化黃斑水腫臨床診療過程。
黃斑水腫是指黃斑區液體容量的異常增高，是很多代謝性、血管性或炎癥性視網膜疾病病程中致使患者視力損害的主要原因。光相干斷層掃描（OCT）以非接觸且快速的方式提供高分辨率的視網膜微結構圖像，極大地提高了眼底疾病的診斷和隨訪能力，目前已被廣泛應用于黃斑水腫患者的臨床檢測[1]。已有大量研究發現，無論何種病因所致的黃斑水腫，均可在OCT像上觀察到視網膜內或視網膜下強反射信號的小點狀沉積物，其大多呈離散分布或部分有聚合趨勢，稱為強反射點[2-6]。分析強反射點的本質或來源有助于臨床理解黃斑水腫的發病機制，為預測疾病預后提供新的方向。現就黃斑水腫在OCT像上的強反射點來源的相關研究現狀及進展作一綜述。
1 強反射點來源
1.1 硬性滲出的前體
硬性滲出為多發于后極部視網膜內的邊界清楚的黃白色沉著物。長期以來硬性滲出沉積于視網膜被視為視網膜疾病視力預后差的生物學標記之一[7]。Deák等[8]應用OCT與微視野計檢查發現，硬性滲出在視網膜所分布區域與微視野計所示視網膜敏感度下降區域共定位于視網膜同一區域。Bolz等[3]首次在一項基于12例糖尿病黃斑水腫（DME）患者的OCT研究中描述了一種直徑約30 μm，不能被直接檢眼鏡、眼底照相或熒光素眼底血管造影檢查到的界限清楚的強反射點狀物，部分強反射點在外核層邊緣及外叢狀層有融合趨勢，而部分已經融合的強反射物質可同時被眼底照相檢查明顯地判斷為硬性滲出，這些聚集的強反射點與硬性滲出具有相同的反射強度，故推測這些強反射點代表脂蛋白外滲的亞臨床特征，可能是硬性滲出的前體。Ota等[9]發現，中心凹下出現硬性滲出的患眼大部分在治療前均可觀察到很多強反射點，推測這些強反射點代表了硬性滲出的前體，在外界膜的屏障功能破壞后，這些強反射點代表的脂質和蛋白物質攜帶著液體進入了視網膜下間隙。Niu等[10]運用自主設計的圖像算法分析患眼彩色眼底像及頻域OCT像，證實在不同階段的糖尿病視網膜病變（DR）中，強反射點與硬性滲出在分布區域與數量上均有顯著的統計學關聯，且它們的反射信號強度相似，提示強反射點可能為硬性滲出的前體。劉廣峰等[11]發現，強反射點主要分布在水腫周圍、硬性滲出內側、囊腔壁以及在外界膜附近沉積，可能提示早期血視網膜內屏障（iBRB）損害，認為強反射點可隨不同區域的滲透壓力改變而遷移，而部分患者水腫囊腔中存在游離的直徑較大強反射點，不排除其也可能為吞噬脂質后的巨噬細胞，這與Bolz等[3]觀點相似。上述研究均說明OCT所見視網膜內強反射點與硬性滲出有較密切的關聯，兩者均可能為血管內脂質、蛋白質等相關成分的滲出，強反射點預示著iBRB的破壞。
iBRB在控制液體進入視網膜的環節中擔任最為重要的角色，其屏障功能由視網膜血管內皮細胞間的緊密連接來保證，受星形膠質細胞及視網膜Müller細胞參與的神經-膠質-血管復合體機制的動態調節[12-13]。iBRB的破壞在眾多慢性視網膜疾病所致血管源性水腫及神經組織損傷中發揮重要作用，活化的血管內皮細胞主動轉運血漿蛋白導致視網膜間質滲透壓升高，其可能是黃斑水腫形成的主要因素[12]。總之，OCT強反射點可能提示iBRB的破壞及代表硬性滲出的形成趨勢，涉及黃斑水腫發生的主要機制，需要更多的相關研究來探索強反射點與硬性滲出之間的關聯。
1.2 活化的小膠質細胞
小膠質細胞作為中樞神經系統的巨噬細胞，是視網膜固有免疫系統的重要成員[14]，在生理狀態的視網膜中主要分布于視網膜內層，包括神經節細胞復合體和外叢狀層，監測并調節著視網膜內環境的穩態變化[15]，并通過廣泛的細胞間相互作用，參與視網膜生長發育、血管形成等重要過程[16]。在任何視網膜的損傷或應激狀態如缺血缺氧或炎癥因子釋放，小膠質細胞被活化招募，由其處于內層視網膜的生理位置逐漸遷移到外層視網膜[17]，其功能及表型發生變化，其中分化出的M1型促炎細胞釋放大量的細胞因子、炎癥因子、神經遞質等，其中如白細胞介素（IL）-1、IL-6β、血管內皮生長因子（VEGF）、腫瘤壞死因子-α，均可增強毛細血管通透性[18]。小膠質細胞所代表的炎癥反應活動參與了DR、黃斑水腫等多種視網膜疾病的發生發展過程[19-20]。
Coscas等[4]通過一項前瞻性研究發現，老年性黃斑變性患者OCT強反射點通常主要出現在外層視網膜和囊腔周圍，未出現明顯的融合，這些強反射點在患者接受首次抗VEGF藥物治療后數天內就快速減少，治療應答良好；而在疾病復發時通常也是可以發現的首個病癥，可以代表炎癥反應早期臨床標記物，結合強反射點的上述生物學行為和小膠質細胞的特點，推測這些強反射點可能是活化的小膠質細胞。Vujosevic等[21]發現，DR患者強反射點在糖尿病及相關視網膜病變早期主要位于內層視網膜，如內界膜到神經節細胞層，隨著病情的進展逐漸向外層遷移，這一生物學行為與小膠質細胞在DR中的行為相似，因此推測強反射點是糖尿病患者視網膜內小膠質細胞的代表。Schreur等[22]認為，位于內核層的強反射點對應活化的小膠質細胞，位于外叢狀層及外核層的強反射點因其對治療的應答不明顯，且反射信號比位于內核層的反射點稍強，可能代表另一類物質如硬性滲出的前體或移行的視網膜色素上皮（RPE）細胞。Li等[23]通過組織學方法和OCT圖像結合比較發現，老年性黃斑變性患眼某個強反射點可能對應一團遷移到外叢狀層的RPE細胞，而另一個強反射點可能對應一團位于內核層的充滿脂質的小膠質細胞。Berasategui等[24]報道，葡萄膜炎性黃斑水腫（UME）患者經糖皮質激素治療后外核層至RPE層的強反射點數量減少較明顯，內層視網膜的強反射點治療反應遲緩，考慮到UME發病機制中明確的炎癥主導來源以及UME極少見硬性滲出，根據這些較為頑固的強反射點的主要位于內核層的分布特點，推測其來源于小膠質細胞或白細胞。Lee等[25]發現，DME患者房水可溶性CD14（sCD14）含量相比健康對照者顯著上升，且sCD14水平與黃斑水腫嚴重程度有正相關傾向，CD14是一種與固有免疫相關的細胞因子，可由小膠質細胞、單核巨噬細胞分泌[26] 。 在病理狀態下，小膠質細胞是腦脊液中sCD14的主要來源[27]，推測DME患眼內層視網膜強反射點為小膠質細胞聚合物。
炎癥反應在黃斑水腫的發生發展中有重要地位[28]。黃斑水腫常是視網膜炎癥的主要體征之一。發生任何視網膜脈絡膜組織損傷后，小膠質細胞/巨噬細胞、脈絡膜肥大細胞等免疫常駐細胞會局部激活，星形膠質細胞、視網膜Müller細胞、RPE細胞也會參與到對損傷的應答中。如果血視網膜屏障（BRB）功能一直保持完整，視網膜的局部炎癥反應通常不足以被臨床觀察到，但免疫細胞分泌VEGF、組胺等各類滲透性的細胞因子，會促進BRB的破壞，而BRB破壞后循環細胞的浸潤會與視網膜常駐的免疫細胞協同促進炎癥反應[29]。總之，炎癥反應常在黃斑水腫形成之前已經開始活動，并在黃斑水腫的維持中發揮重要作用，OCT所示強反射點在很多研究中被推測與視網膜炎癥反應體系特別是小膠質細胞有密切關聯，對OCT強反射點生物學行為的觀察和研究將有助于深入認識黃斑水腫的發病機制。
1.3 血液成分的滲漏
Ogino等[6]在視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）患者中發現，“火焰”狀出血受累區視網膜血管具有高滲透性，離散的細小強反射點代表受累區的血液成分滲出，而滲出成分和液體會逐漸被周圍非受累區血管所吸收，位于非受累區的外叢狀層附近的融合強反射點代表了水和溶質吸收后殘留物，推測非受累區毛細血管相對于受累區高通透性的血管具有更強的吸收轉運水及小分子物質的能力，而血液成分滲出中的大分子物質無法被轉運吸收，在非受累區的視網膜組織中聚集，其濃度增加后逐漸形成融合的強反射點甚至硬性滲出，同時在視網膜下液的形成中，液體和小分子滲出物可能隨由玻璃體向脈絡膜方向的轉運機制而匯入視網膜下空間形成視網膜下液，大分子物質卻因外界膜屏障功能的阻隔而沉積[30-31]，從而形成了外界膜上的強反射點。Klaassen等[12]報道，相較于DME，未發現BRVO患者存在視網膜中心凹下的硬性滲出或者視網膜下融合的強反射點，提示糖尿病與靜脈阻塞所致黃斑水腫的病理生理機制存在差異[32-33]。
上述研究探討了BRVO黃斑水腫OCT強反射點的分布特點，發現其與視網膜各屏障的功能、硬性滲出的形成具有直接的關聯，這在一定程度上表明強反射點可能是硬性滲出的前體，同時進一步推測了BRVO發生后血液成分滲出物在視網膜組織中的運行、處理軌跡，OCT強反射點的分布、形態等特征有潛力作為BRVO發生后血液滲出成分的臨床生物標志物，需要更深入詳細的研究以發揮OCT強反射點的臨床價值，BRVO與DR等各種不同病因給強反射點及黃斑水腫的發生發展過程奠定的不同的病理生理基礎，也是進一步研究應該關注的問題。
1.4 變性的光感受器
Uji等[5]在DME患眼中發現中心凹區的外界膜及橢圓體帶受損范圍越大，在其附近出現的強反射點越明顯，部分外界膜和橢圓體帶下沉消失者，強反射點的出現也更加頻繁，推測這些強反射點既可能為穿過受損的外界膜屏障而沉積在外層視網膜的大分子物質，導致了光感受器的損害，也可能為受損的光感受器自身神經退行性變的體現。如果其代表光感受器的神經退行性變，則強反射點的直接來源可能是變性的光感受器細胞自身或者是吞噬光感受器的巨噬細胞。這些表象背后起紐帶作用的關鍵因素值得深究。總之，外層視網膜結構完整性是保持患者良好視力預后的重要環節。上述研究向我們展示了外層視網膜結構完整性與強反射點形成之間的緊密聯系，以及兩個現象之間可能存在的多種關系，需要進一步的前瞻性研究、涉及多種病理生理機制的研究來探索強反射點與外層視網膜結構的關系及強反射點的本質。
2 強反射點與黃斑水腫預后的關聯
在總結OCT強反射點的分布與治療反應等生物學行為，探究其來源問題以外，不少研究者同樣關注著強反射點的另一方面臨床意義，即強反射點與黃斑水腫疾病預后的關聯。目前，抗VEGF藥物是大多數眼底血管滲出性疾病如DR或BRVO所致黃斑水腫的一線選擇，但是并非所有患者都對初始治療有良好反應；當療效不確切時，患者可能被建議接受長效皮質類固醇藥物或者更換另一種類抗VEGF藥物進行治療[34]。故探索最為有效的個性化治療策略，能降低患者進展為不可逆的視力損傷的風險，并可降低個人及社會的醫療成本，是多方獲益的。
Kang等[35]在BRVO患者中發現，治療前外層視網膜出現強反射點與視力預后較差為獨立相關，強反射點可能為硬性滲出的前體如脂質滲出物，沉積到外層視網膜導致光感受器結構和功能的紊亂。Chatziralli等[36]在一項回顧性研究中比較DME患眼及BRVO黃斑水腫患眼，分析顯示強反射點數量大于中位數的病例，其隨訪最佳矯正視力較差，距黃斑中心凹1 mm內出現強反射點則視力預后更差，患者接受雷珠單抗與地塞米松治療后，強反射點數量的下降沒有統計學差異。Kang等[37]在一項DME患眼接受抗VEGF藥物治療的回顧性研究中發現，彌漫視網膜增厚患者及囊樣黃斑水腫患者的末次隨訪視力與基線時外層視網膜強反射點數量呈負相關，漿液性視網膜脫離患者的末次隨訪視力與基線時內層和外層視網膜強反射點數量均為負相關，治療前外層視網膜的強反射點可能是造成光感受器損傷的原因。而Schreur等[22]在一項DME患眼接受抗VEGF藥物治療的隨訪研究中發現，治療反應充分組（中心視網膜厚度下降≥10%且視力改善≥0.1個最小分辨角對數視力單位）其基線水平的強反射點數量更多，且治療反應充分組的強反射點多出現在內核層，即研究者認為尤其位于內核層的強反射點數量較多是治療反應充分的有利因素。Hwang等[38]發現，尤其在DME患者中，強反射點較多的病例對地塞米松應答良好，而對抗VEGF藥物治療應答較差，研究者推測強反射點可能代表了視網膜炎癥反應，故使用地塞米松等直接針對炎癥的藥物療效可能更好。Liu等[39]報道，治療前內層視網膜、外層視網膜、視網膜下的強反射點數量均與最終最佳矯正視力呈負相關。
綜上，有學者認為，視網膜強反射點，尤其是位于外層視網膜（外界膜-RPE）的強反射點較多時，黃斑水腫患眼的視力預后更差[35-37, 39]。而另有學者認為，位于內核層的強反射點較多時，黃斑水腫患眼的視力改善和水腫消退程度更好[22]。又有學者認為，強反射點數量較多時提示黃斑水腫患眼經糖皮質激素治療后視網膜水腫消退效果更好，而對抗VEGF藥物應答較差[38]。這說明多個研究均在強反射點與黃斑水腫預后之間發現了可能的關聯，但這些關聯不穩定，潛在的機制尚不明確。盡管對于強反射點預示更好或者更差的預后均有文獻支持，但上述報道在研究設計上各有區別，即黃斑水腫的病因是DR還是BRVO，治療方案是抗VEGF藥物還是皮質類固醇類藥物或聯合應用，觀察的強反射點是反射信號強度大于RPE還是小于RPE，注重的預后指標是視力改善還是視網膜水腫消退，不同的研究設計可能導致不同的研究結果。這些現象首先提示應該辯證看待已有研究的結論，同時也說明黃斑水腫的不同病因、強反射點的不同來源等因素均對黃斑水腫的預后預測工作產生影響，是值得開展進一步探討和研究的重要內容。
3 小結與展望
OCT所見視網膜強反射點在黃斑水腫整個病程中均可能存在，強反射點本質或來源涉及BRB破壞、視網膜炎癥反應、神經細胞變性等，這些機制同樣也是黃斑水腫發生發展中的關鍵病理生理機制。強反射點分布或數量特征還可作為預測黃斑水腫疾病預后的重要生物學標記物。不同病理生理機制所形成的黃斑水腫其強反射點生物學行為也有差異，進一步探究包括強反射點在內的各種黃斑水腫形態特征，有助于更好地理解黃斑水腫發病機制，掌握疾病特點，優化黃斑水腫臨床診療過程。