糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病最為常見和嚴重的并發癥之一，是成年人視力喪失的主要原因。越來越多的證據表明，炎癥在DR的發病機制中發揮關鍵作用，抗炎治療或許能有效延緩DR的發生和發展。單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）作為炎癥反應過程中一種重要的趨化因子，通過趨化和激活因子、破壞血視網膜屏障、引起視網膜血管病變、激活小膠質細胞等促進DR的發生發展，并與疾病的嚴重程度相關。隨著對MCP-1研究的進一步深入，可能將趨化因子及其受體作為靶細胞，在疾病的早期階段，通過減少或抑制糖尿病患者MCP-1的產生，從而控制或減緩DR進展，這將為我們預防和治療DR提供新思路和新方法。
引用本文： 荊大蘭, 蘇捷, 王薇. 單核細胞趨化蛋白-1在糖尿病視網膜病變中的作用研究進展. 中華眼底病雜志, 2021, 37(1): 77-81. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20191204-00401 復制
糖尿病視網膜病變（DR）以視網膜彌漫性血管異常、神經元變性和神經膠質活化為主要特征。目前對于DR發病過程中血管的變化及神經病理學的機制尚不明確[1]。越來越多的證據表明，炎癥在DR的發病機制中發揮關鍵作用，DR可能是一種慢性炎癥疾病[2-4]。這說明抗炎治療或許能有效延緩DR的發生和發展[5-7]。趨化因子是指一類通過吸引和激活白細胞而促進炎癥的細胞因子，在炎癥反應中具有重要作用。單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）是第一個被發現并且被廣泛研究的人趨化因子。目前對于MCP-1在DR發病過程中的研究表明，DR患者血清及眼內MCP-1水平升高，且與DR的嚴重程度密切相關，提示MCP-1在DR發生發展過程中起到重要作用。現就MCP-1在DR發病中的作用研究現狀及進展作一綜述，以期為進一步理解和研究DR的發病機制提供理論基礎。
1 MCP-1的結構及生物學作用
趨化因子是一類在炎性反應中控制細胞定向遷移的細胞因子。目前，趨化因子根據結構中共享的半胱氨酸基序的變化分為CXC亞家族、CC亞家族、C亞家族、CX3C亞家族四大類[8]。MCP-1屬于一組復雜的小分子量分泌蛋白超家族，其表達水平異常與炎癥密切相關。Matsushima等[9]于1989年首次從人骨髓單核細胞系的條件培養基中分離出MCP-1。其為76個氨基酸殘基構成的單鏈蛋白，具有4個半胱氨酸殘基的保守位置（其中前兩個彼此相鄰）形成分子內二硫化物橋梁來穩定肽折疊的特征[10]。
MCP-1是一種單核細胞趨化和激活因子，在單核細胞上有MCP-1的高度親和力特異性受體[11]。MCP-1也可趨化嗜堿性粒細胞，并誘導巨噬細胞和單核細胞的遷移和浸潤，在炎癥的激活中發揮重要作用，其中包括超氧化物陰離子的誘導、細胞因子的產生和黏附分子的表達[12-14]。其細胞表面受體是趨化因子受體2，兩者結合可以發揮多種生物學功能，如聚集單核細胞、嗜堿性粒細胞和T細胞等至炎癥部位促進炎癥的發生和發展[15]。MCP-1還可通過激活細胞內信號轉導通路，誘導多種細胞分泌多種黏附分子及白細胞介素（IL）-1、IL-2、腫瘤壞死因子（TNF）-α等細胞因子。上述黏附分子可以調節細胞黏附，介導細胞遷移、吞噬和黏附，激活嗜堿性粒細胞和肥大細胞，使其脫顆粒、釋放組胺，在炎性病變過程中發揮重要作用。有研究表明，MCP-1還可以調節單核巨噬細胞的吞噬功能并促進其凋亡[16-17]；參與血管再生過程，有利于腫瘤的生長；直接或通過募集腫瘤相關巨噬細胞等其他細胞，誘導新生血管形成，釋放生長因子和血管生成因子等[18-19]。此外，MCP-1還可以通過增加膠原蛋白的表達和調節基質金屬蛋白酶（MMP）的表達而調節成纖維細胞的表型和激活，參與組織纖維化過程[20]。
2 眼部MCP-1來源
2.1 血管內皮細胞
人類的血管內皮細胞參與急性炎癥反應和免疫反應，并在慢性血管異常反應中也發揮作用[21]。血管內皮細胞受到刺激后活化，其結構及功能發生顯著改變，可生成大量炎性因子等活性物質，如MCP-1、T細胞激活分泌調節因子、IL-8和重組人生長調節致癌基因α。這些物質可以吸引淋巴細胞、單核細胞和嗜中性粒細胞穿過血視網膜屏障（BRB），參與炎癥反應。DR中視網膜長期處于高糖狀態下，血液中葡萄糖的醛基和蛋白質的氨基經過非酶糖基化反應形成大量晚期糖基化終末產物（AGEs），其與特異性受體相結合，促進內皮細胞分泌MCP-1等炎癥因子[21-23]。Takaishi等[21]發現，高血糖通過p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、活性氧敏感信號轉導通路加速了血管內皮細胞中MCP-1 mRNA的表達和MCP-1的分泌。炎癥可引起白細胞黏附和BRB的破壞，血管內皮細胞受損后，通過核因子κB（NK-κB）和MAPK途徑激活，過度表達轉錄因子4，促進單核-巨噬細胞黏附于內皮細胞，增加MCP-1的分泌，進一步趨化單核-巨噬細胞，活化小膠質細胞，導致局部炎癥浸潤，引起視網膜進一步損害[24]。動物實驗研究發現，糖尿病大鼠模型誘導成功后2周，其視網膜組織中MCP-1表達開始增多，并隨病程延長而增多，免疫組織化學染色結果發現MCP-1在視網膜血管內皮細胞中表達[25]。
2.2 Müller細胞
Müller細胞是一種特殊類型的神經膠質細胞，也是視網膜內最主要的神經膠質細胞。Müller細胞及其突起橫跨整個視網膜組織，廣泛分布于視網膜各級神經元的胞體和纖維之間，為視網膜神經元提供營養物質，去除代謝廢物，并負責維持視網膜細胞外環境（離子、水、神經遞質和pH）的穩態和BRB功能。視網膜毛細血管由星型膠質細胞和Müller細胞伸出的膠質細胞突起緊密包裹，幾乎所有的病理刺激均會導致Müller細胞的激活[26]。在糖尿病動物模型中，由于BRB的破壞，Müller細胞在早期階段就被活化[27]。研究表明，在用糖化白蛋白或高葡萄糖刺激后，Müller細胞中表達活性形式的NF-κBp50，糖尿病患者的前房和玻璃體腔Müller細胞誘導分泌大量的MCP-1，促進炎癥的發生和發展[28]。
2.3 單核-巨噬細胞
單核-巨噬細胞是機體重要的免疫細胞，具有抗感染、抗腫瘤和免疫調節等重要作用。1994年，Carr等[29]首次發現MCP-1是淋巴細胞和單核細胞的趨化因子，且主要的淋巴細胞趨化因子是由分裂原激活的單核細胞所分泌。單核-巨噬細胞是MCP-1的主要來源之一，并調節單核細胞、記憶T細胞、自然殺傷細胞及中性粒細胞的遷移及浸潤，募集至炎癥病灶，參與炎癥的發生[30]。
2.4 視網膜色素上皮（RPE）細胞
人RPE細胞位于Bruch膜的下方，構成了外層BRB，它的主要功能之一就是在眼部疾病時表達各種各樣的細胞因子和生長因子[31]。當遭受IL-1β、TNF-α和糖化人血清白蛋白等各種細胞因子刺激時，人RPE細胞會釋放IL-8和MCP-1等許多細胞因子[32]。人RPE細胞釋放的MCP-1與相應的受體相結合，通過P38、Raf/MAPK及細胞外調節蛋白激酶1/2信號通路激活相應的受體細胞，釋放多種炎癥因子及生長因子，各種因子之間相互作用，促進視網膜病變的發生發展[33]。
2.5 視網膜神經元細胞
視網膜具有清晰的神經元細胞分層，主要有5種具有完整形態特征的神經元。除了光感受器細胞、雙極細胞和神經節細胞這條直通線以外，還有水平細胞和無長突細胞構成的橫向連接。視網膜神經元細胞的主要功能是接受信息、分析信息，然后將這些信息通過視神經傳入高級中樞，進行進一步處理。研究表明，炎癥改變可能導致視網膜神經元變性并分泌趨化因子如MCP-1，吸引單核-巨噬細胞到炎癥部位，消除微生物侵入物和壞死的組織碎片，幫助宿主修復組織損傷并促進組織愈合[34-35]。Dong等[36]采用人為誘導小鼠DR模型，發現MCP-1主要來源于視網膜神經元，且在視網膜小膠質細胞激活中起到重要作用。
3 MCP-1在糖尿病患者中的含量變化
3.1 血清水平
Jiang等[37]通過測定198例不伴有視網膜病變的糖尿病（DWR）患者、175例非增生型DR（NPDR）患者和143例增生型DR（PDR）患者血清中MCP-1含量并對其基因組DNA進行分型，發現NPDR和PDR患者血清中MCP-1水平顯著高于DWR患者，單核苷酸多態性GG基因型和G等位基因頻率在DR患者中顯著高于DWR患者。該結果提示血清中MCP-1水平與DR的嚴重程度密切相關，MCP-1在DR的發生發展過程中起重要作用。
3.2 眼內水平
Dong等[38]發現，糖尿病患者房水中MCP-1水平顯著升高，且與DR程度、視網膜黃斑厚度、視網膜黃斑容積和黃斑水腫的嚴重程度密切相關。Funatsu等[39]發現，糖尿病患者玻璃體液中MCP-1水平顯著升高，且與病情的嚴重程度顯著相關。這提示MCP-1可能通過影響視網膜血管通透性，促進BRB破壞、黃斑水腫發展及DR的發生和發展。
4 MCP-1在DR中的作用機制
4.1 破壞BRB
動物實驗中的糖尿病動物模型和臨床試驗中糖尿病患者的BRB破壞，即視網膜血管通透性是DR的典型特征[40-42]。BRB通過內皮蛋白的緊密連接及細胞的黏附構成，可調節溶質和其他分子由血液進入神經視網膜的通路[40, 43]。糖尿病導致內皮細胞緊密連接蛋白水平降低，從而增加了視網膜血管的通透性[41]。Tonade等[44]發現，糖尿病小鼠的視網膜光感受器細胞釋放MCP-1、IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-12等炎癥因子，直接或通過改變視網膜內皮細胞間緊密連接程度而間接促進視網膜內皮細胞通透性的增加，但視網膜光感受器釋放的炎癥因子并未直接殺死體外的內皮細胞。Rangasamy等[45]發現，糖尿病患者的視網膜內皮細胞有助于增加MCP-1的產生，MCP-1募集并活化單核-巨噬細胞和白細胞到達視網膜中，白細胞通過從血管內滲出破壞BRB并在視網膜內建立炎癥反應。活化的單核-巨噬細胞分泌細胞因子及生長因子，如VEGF、Ang-2、TNF-α和IL，導致血管通透性的增加，促進BRB的破壞[46-47]。單核-巨噬細胞的激活也可導致MMP2、MMP9等細胞外蛋白酶的產生，最終破壞BRB的完整性[48]。
4.2 引起視網膜血管病變
MCP-1通過趨化和激活單核-巨噬細胞遷移至視網膜病變區域參與內皮細胞的損傷和基質外細胞沉積[49]。趨化的單核-巨噬細胞聚集在視網膜血管內，引起毛細血管阻塞，導致血管滲漏及無灌注[50]。此外，激活的單核-巨噬細胞合成并分泌轉化生長因子-α、TNF-β和其他細胞因子，提高視網膜血管通透性，刺激血管外基質過量產生和血管內皮細胞的增生，導致眼內新生血管形成[51]。MCP-1還具有前凝血酶原的功能，并通過自分泌的方式，由巨噬細胞分泌MCP-1。MCP-1可以誘導自身合成組織因子，經外源性凝血途徑參與血液凝固與血栓的形成，導致血管閉塞及進一步的血管損傷[52]。
4.3 激活小膠質細胞
小膠質細胞是常駐的免疫活性和吞噬細胞之一，占中樞神經系統細胞的10%～20%。小膠質細胞的激活是DR的主要組織病理改變之一[53]。活化的小膠質細胞不僅充當清除劑，而且充當神經元損傷的快速傳感器，負責組織修復和神經再生[54]。活化的小膠質細胞釋放免疫調節分子，調節炎癥細胞向受損區域流入，引起血管分解并釋放殺死視網膜神經元的細胞毒素，如細胞因子、趨化因子、活性氧和活性氮物質等。Dong等[55]提出，暴露于AGEs培養的視網膜神經元細胞中分泌產生MCP-1，通過p38、細胞外信號調節激酶和NF-κB途徑激活小膠質細胞分泌TNF-α。而TNF-α可能誘導細胞凋亡，促進成纖維細胞增生、NF-κB活化和細胞黏附分子的激活，從而促進DR的發生和發展[56-57]。
5 展望
MCP-1屬于CC類趨化因子家族成員之一，作為一種重要的炎癥趨化因子，其可能通過多種作用途徑參與并促進了DR的發生和發展。糖尿病患者體內MCP-1表達水平與疾病的嚴重程度密切相關。目前的研究對于MCP-1在DR發病中的作用機制仍不明確，尚需進一步動物實驗及臨床試驗來探究。隨著對MCP-1研究的進一步深入，可能將趨化因子及其受體作為靶細胞，在疾病的早期階段，通過減少或抑制糖尿病患者MCP-1的產生，從而控制或減緩DR進展，這將為我們預防和治療DR提供新思路和新方法。
糖尿病視網膜病變（DR）以視網膜彌漫性血管異常、神經元變性和神經膠質活化為主要特征。目前對于DR發病過程中血管的變化及神經病理學的機制尚不明確[1]。越來越多的證據表明，炎癥在DR的發病機制中發揮關鍵作用，DR可能是一種慢性炎癥疾病[2-4]。這說明抗炎治療或許能有效延緩DR的發生和發展[5-7]。趨化因子是指一類通過吸引和激活白細胞而促進炎癥的細胞因子，在炎癥反應中具有重要作用。單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）是第一個被發現并且被廣泛研究的人趨化因子。目前對于MCP-1在DR發病過程中的研究表明，DR患者血清及眼內MCP-1水平升高，且與DR的嚴重程度密切相關，提示MCP-1在DR發生發展過程中起到重要作用。現就MCP-1在DR發病中的作用研究現狀及進展作一綜述，以期為進一步理解和研究DR的發病機制提供理論基礎。
1 MCP-1的結構及生物學作用
趨化因子是一類在炎性反應中控制細胞定向遷移的細胞因子。目前，趨化因子根據結構中共享的半胱氨酸基序的變化分為CXC亞家族、CC亞家族、C亞家族、CX3C亞家族四大類[8]。MCP-1屬于一組復雜的小分子量分泌蛋白超家族，其表達水平異常與炎癥密切相關。Matsushima等[9]于1989年首次從人骨髓單核細胞系的條件培養基中分離出MCP-1。其為76個氨基酸殘基構成的單鏈蛋白，具有4個半胱氨酸殘基的保守位置（其中前兩個彼此相鄰）形成分子內二硫化物橋梁來穩定肽折疊的特征[10]。
MCP-1是一種單核細胞趨化和激活因子，在單核細胞上有MCP-1的高度親和力特異性受體[11]。MCP-1也可趨化嗜堿性粒細胞，并誘導巨噬細胞和單核細胞的遷移和浸潤，在炎癥的激活中發揮重要作用，其中包括超氧化物陰離子的誘導、細胞因子的產生和黏附分子的表達[12-14]。其細胞表面受體是趨化因子受體2，兩者結合可以發揮多種生物學功能，如聚集單核細胞、嗜堿性粒細胞和T細胞等至炎癥部位促進炎癥的發生和發展[15]。MCP-1還可通過激活細胞內信號轉導通路，誘導多種細胞分泌多種黏附分子及白細胞介素（IL）-1、IL-2、腫瘤壞死因子（TNF）-α等細胞因子。上述黏附分子可以調節細胞黏附，介導細胞遷移、吞噬和黏附，激活嗜堿性粒細胞和肥大細胞，使其脫顆粒、釋放組胺，在炎性病變過程中發揮重要作用。有研究表明，MCP-1還可以調節單核巨噬細胞的吞噬功能并促進其凋亡[16-17]；參與血管再生過程，有利于腫瘤的生長；直接或通過募集腫瘤相關巨噬細胞等其他細胞，誘導新生血管形成，釋放生長因子和血管生成因子等[18-19]。此外，MCP-1還可以通過增加膠原蛋白的表達和調節基質金屬蛋白酶（MMP）的表達而調節成纖維細胞的表型和激活，參與組織纖維化過程[20]。
2 眼部MCP-1來源
2.1 血管內皮細胞
人類的血管內皮細胞參與急性炎癥反應和免疫反應，并在慢性血管異常反應中也發揮作用[21]。血管內皮細胞受到刺激后活化，其結構及功能發生顯著改變，可生成大量炎性因子等活性物質，如MCP-1、T細胞激活分泌調節因子、IL-8和重組人生長調節致癌基因α。這些物質可以吸引淋巴細胞、單核細胞和嗜中性粒細胞穿過血視網膜屏障（BRB），參與炎癥反應。DR中視網膜長期處于高糖狀態下，血液中葡萄糖的醛基和蛋白質的氨基經過非酶糖基化反應形成大量晚期糖基化終末產物（AGEs），其與特異性受體相結合，促進內皮細胞分泌MCP-1等炎癥因子[21-23]。Takaishi等[21]發現，高血糖通過p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、活性氧敏感信號轉導通路加速了血管內皮細胞中MCP-1 mRNA的表達和MCP-1的分泌。炎癥可引起白細胞黏附和BRB的破壞，血管內皮細胞受損后，通過核因子κB（NK-κB）和MAPK途徑激活，過度表達轉錄因子4，促進單核-巨噬細胞黏附于內皮細胞，增加MCP-1的分泌，進一步趨化單核-巨噬細胞，活化小膠質細胞，導致局部炎癥浸潤，引起視網膜進一步損害[24]。動物實驗研究發現，糖尿病大鼠模型誘導成功后2周，其視網膜組織中MCP-1表達開始增多，并隨病程延長而增多，免疫組織化學染色結果發現MCP-1在視網膜血管內皮細胞中表達[25]。
2.2 Müller細胞
Müller細胞是一種特殊類型的神經膠質細胞，也是視網膜內最主要的神經膠質細胞。Müller細胞及其突起橫跨整個視網膜組織，廣泛分布于視網膜各級神經元的胞體和纖維之間，為視網膜神經元提供營養物質，去除代謝廢物，并負責維持視網膜細胞外環境（離子、水、神經遞質和pH）的穩態和BRB功能。視網膜毛細血管由星型膠質細胞和Müller細胞伸出的膠質細胞突起緊密包裹，幾乎所有的病理刺激均會導致Müller細胞的激活[26]。在糖尿病動物模型中，由于BRB的破壞，Müller細胞在早期階段就被活化[27]。研究表明，在用糖化白蛋白或高葡萄糖刺激后，Müller細胞中表達活性形式的NF-κBp50，糖尿病患者的前房和玻璃體腔Müller細胞誘導分泌大量的MCP-1，促進炎癥的發生和發展[28]。
2.3 單核-巨噬細胞
單核-巨噬細胞是機體重要的免疫細胞，具有抗感染、抗腫瘤和免疫調節等重要作用。1994年，Carr等[29]首次發現MCP-1是淋巴細胞和單核細胞的趨化因子，且主要的淋巴細胞趨化因子是由分裂原激活的單核細胞所分泌。單核-巨噬細胞是MCP-1的主要來源之一，并調節單核細胞、記憶T細胞、自然殺傷細胞及中性粒細胞的遷移及浸潤，募集至炎癥病灶，參與炎癥的發生[30]。
2.4 視網膜色素上皮（RPE）細胞
人RPE細胞位于Bruch膜的下方，構成了外層BRB，它的主要功能之一就是在眼部疾病時表達各種各樣的細胞因子和生長因子[31]。當遭受IL-1β、TNF-α和糖化人血清白蛋白等各種細胞因子刺激時，人RPE細胞會釋放IL-8和MCP-1等許多細胞因子[32]。人RPE細胞釋放的MCP-1與相應的受體相結合，通過P38、Raf/MAPK及細胞外調節蛋白激酶1/2信號通路激活相應的受體細胞，釋放多種炎癥因子及生長因子，各種因子之間相互作用，促進視網膜病變的發生發展[33]。
2.5 視網膜神經元細胞
視網膜具有清晰的神經元細胞分層，主要有5種具有完整形態特征的神經元。除了光感受器細胞、雙極細胞和神經節細胞這條直通線以外，還有水平細胞和無長突細胞構成的橫向連接。視網膜神經元細胞的主要功能是接受信息、分析信息，然后將這些信息通過視神經傳入高級中樞，進行進一步處理。研究表明，炎癥改變可能導致視網膜神經元變性并分泌趨化因子如MCP-1，吸引單核-巨噬細胞到炎癥部位，消除微生物侵入物和壞死的組織碎片，幫助宿主修復組織損傷并促進組織愈合[34-35]。Dong等[36]采用人為誘導小鼠DR模型，發現MCP-1主要來源于視網膜神經元，且在視網膜小膠質細胞激活中起到重要作用。
3 MCP-1在糖尿病患者中的含量變化
3.1 血清水平
Jiang等[37]通過測定198例不伴有視網膜病變的糖尿病（DWR）患者、175例非增生型DR（NPDR）患者和143例增生型DR（PDR）患者血清中MCP-1含量并對其基因組DNA進行分型，發現NPDR和PDR患者血清中MCP-1水平顯著高于DWR患者，單核苷酸多態性GG基因型和G等位基因頻率在DR患者中顯著高于DWR患者。該結果提示血清中MCP-1水平與DR的嚴重程度密切相關，MCP-1在DR的發生發展過程中起重要作用。
3.2 眼內水平
Dong等[38]發現，糖尿病患者房水中MCP-1水平顯著升高，且與DR程度、視網膜黃斑厚度、視網膜黃斑容積和黃斑水腫的嚴重程度密切相關。Funatsu等[39]發現，糖尿病患者玻璃體液中MCP-1水平顯著升高，且與病情的嚴重程度顯著相關。這提示MCP-1可能通過影響視網膜血管通透性，促進BRB破壞、黃斑水腫發展及DR的發生和發展。
4 MCP-1在DR中的作用機制
4.1 破壞BRB
動物實驗中的糖尿病動物模型和臨床試驗中糖尿病患者的BRB破壞，即視網膜血管通透性是DR的典型特征[40-42]。BRB通過內皮蛋白的緊密連接及細胞的黏附構成，可調節溶質和其他分子由血液進入神經視網膜的通路[40, 43]。糖尿病導致內皮細胞緊密連接蛋白水平降低，從而增加了視網膜血管的通透性[41]。Tonade等[44]發現，糖尿病小鼠的視網膜光感受器細胞釋放MCP-1、IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-12等炎癥因子，直接或通過改變視網膜內皮細胞間緊密連接程度而間接促進視網膜內皮細胞通透性的增加，但視網膜光感受器釋放的炎癥因子并未直接殺死體外的內皮細胞。Rangasamy等[45]發現，糖尿病患者的視網膜內皮細胞有助于增加MCP-1的產生，MCP-1募集并活化單核-巨噬細胞和白細胞到達視網膜中，白細胞通過從血管內滲出破壞BRB并在視網膜內建立炎癥反應。活化的單核-巨噬細胞分泌細胞因子及生長因子，如VEGF、Ang-2、TNF-α和IL，導致血管通透性的增加，促進BRB的破壞[46-47]。單核-巨噬細胞的激活也可導致MMP2、MMP9等細胞外蛋白酶的產生，最終破壞BRB的完整性[48]。
4.2 引起視網膜血管病變
MCP-1通過趨化和激活單核-巨噬細胞遷移至視網膜病變區域參與內皮細胞的損傷和基質外細胞沉積[49]。趨化的單核-巨噬細胞聚集在視網膜血管內，引起毛細血管阻塞，導致血管滲漏及無灌注[50]。此外，激活的單核-巨噬細胞合成并分泌轉化生長因子-α、TNF-β和其他細胞因子，提高視網膜血管通透性，刺激血管外基質過量產生和血管內皮細胞的增生，導致眼內新生血管形成[51]。MCP-1還具有前凝血酶原的功能，并通過自分泌的方式，由巨噬細胞分泌MCP-1。MCP-1可以誘導自身合成組織因子，經外源性凝血途徑參與血液凝固與血栓的形成，導致血管閉塞及進一步的血管損傷[52]。
4.3 激活小膠質細胞
小膠質細胞是常駐的免疫活性和吞噬細胞之一，占中樞神經系統細胞的10%～20%。小膠質細胞的激活是DR的主要組織病理改變之一[53]。活化的小膠質細胞不僅充當清除劑，而且充當神經元損傷的快速傳感器，負責組織修復和神經再生[54]。活化的小膠質細胞釋放免疫調節分子，調節炎癥細胞向受損區域流入，引起血管分解并釋放殺死視網膜神經元的細胞毒素，如細胞因子、趨化因子、活性氧和活性氮物質等。Dong等[55]提出，暴露于AGEs培養的視網膜神經元細胞中分泌產生MCP-1，通過p38、細胞外信號調節激酶和NF-κB途徑激活小膠質細胞分泌TNF-α。而TNF-α可能誘導細胞凋亡，促進成纖維細胞增生、NF-κB活化和細胞黏附分子的激活，從而促進DR的發生和發展[56-57]。
5 展望
MCP-1屬于CC類趨化因子家族成員之一，作為一種重要的炎癥趨化因子，其可能通過多種作用途徑參與并促進了DR的發生和發展。糖尿病患者體內MCP-1表達水平與疾病的嚴重程度密切相關。目前的研究對于MCP-1在DR發病中的作用機制仍不明確，尚需進一步動物實驗及臨床試驗來探究。隨著對MCP-1研究的進一步深入，可能將趨化因子及其受體作為靶細胞，在疾病的早期階段，通過減少或抑制糖尿病患者MCP-1的產生，從而控制或減緩DR進展，這將為我們預防和治療DR提供新思路和新方法。